FICHA TÉCNICA. Activelle 1 mg/0,5 mg comprimidos recubiertos con película

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Activelle 1 mg/0,5 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene: Estradiol 1 mg (como estradiol hemihidrato) y acetato de noretisterona 0,5 mg. Excipiente: lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos redondos y biconvexos con película, de color blanco con un diámetro de 6 mm. En los comprimidos aparece grabado por una cara NOVO 288 y por la otra el toro APIS. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres postmenopáusicas por lo menos 1 año desde la última menstruación. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis. La experiencia en el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada. 4.2 Posología y forma de administración Activelle es un producto para su utilización como terapia hormonal sustitutiva combinada continua en mujeres con el útero intacto. Se tomará un comprimido por vía oral una vez al día sin interrupción, con preferencia a la misma hora cada día. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también la sección 4.4.) Si la respuesta después de 3 meses de tratamiento es insuficiente para el alivio de los síntomas, puede estar indicado un cambio a THS combinada con dosis superiores. 1

2 En mujeres con amenorrea y que no están siguiendo otras terapias THS, o mujeres que se han cambiado de otro producto THS combinado continuo, el tratamiento con Activelle puede comenzar cualquier día que convenga. Si la paciente se ha cambiado de otros regímenes THS secuenciales, el tratamiento nuevo deberá comenzar justo después de que la hemorragia haya terminado. Si la paciente ha olvidado tomar un comprimido, éste debe tomarse lo antes posibles dentro de las siguientes 12 horas. Si han pasado más de 12 horas el comprimido debe ser descartado. El olvido de una dosis puede incrementar la posibilidad de hemorragias y pequeñas pérdidas de sangre. 4.3 Contraindicaciones - Antecedentes, sospecha o cáncer de mama conocido; - Conocimiento, antecedentes o sospecha de tumores malignos estrógeno dependientes (p.ej. cáncer de endometrio); - Hemorragia vaginal no diagnosticada; - Hiperplasia de endometrio no tratada - Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) - Alteración trombofílica conocida (p.ej. deficiencia de proteina C, proteina S, o antitrombina (ver sección 4.4) - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej. angina, infarto de miocardio) - Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas. - Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes - Porfiria 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos. Las pruebas sobre los riesgos asociados en el tratamiento de la menopausia prematura con THS son limitadas. Sin embargo, debido al bajo riesgo en mujeres jóvenes, el balance de los riesgos y beneficios para estas mujeres puede ser más favorable que en mujeres mayores. Examen médico / seguimiento Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), se debe realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pelvis y mamas) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Se debe instar a las mujeres que informen de cualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera (ver Cáncer de mama más adelante). Las exploraciones utilizando las técnicas de imagen 2

3 adecuadas, incluyendo mamografía deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. Condiciones que necesitan supervisión Si alguna de las siguientes situaciones clínicas está presente, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser estrechamente controlada. Se debe tener en cuenta que estas situaciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Activelle, en particular: - Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis, - Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) - Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (ej: cáncer de mama en familiares de primer grado) - Hipertensión - Alteraciones hepáticas (ej: adenoma hepático) - Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular - Colelitiasis - Migraña o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistémico (LES) - Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis Razones para una retirada inmediata del tratamiento El tratamiento debe ser suspendido en caso de que se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones clínicas: - Ictericia o deterioro de la función hepática - Aumento significativo de la presión sanguínea - Aparición de dolor de cabeza de tipo migraña - Embarazo Hiperplasia y carcinoma de endometrio En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos de tiempo prolongados. El aumento observado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos varía de 2 a 12 veces en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver apartado 4.8). Después de detener el tratamiento, puede que el riesgo siga elevado durante algunos años. En algunos estudios, el riesgo permaneció elevado más de 10 años después de finalizar el tratamiento con estrógenos. La adición de progestágenos de forma cíclica durante un mínimo de 12 días por mes/ciclo de 28 días o la terapia continua combinada con estrógenos-progestágenos en mujeres no histerectomizadas evita el riesgo excesivo asociado a la THS con estrógenos solos. 3

4 Se puede producir hemorragia por disrupción y hemorragia intermenstrual durante el primer mes del tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o la hemorragia intermenstrual no desaparecen tras los primeros meses del tratamiento, aparecen algún tiempo después de haber iniciado la terapia o se mantienen tras la interrupción del tratamiento, se investigará la razón mediante pruebas que deben incluir una biopsia de endometrio para excluir una neoplasia maligna endometrial. Cáncer de mama La evidencia global indica un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que sigue THS combinada de estrógenos-progestágenos y posiblemente también THS sólo con estrógenos, dependiente de la duración de la THS. El ensayo clínico randomizado controlado por placebo, Women s Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que siguen THS combinada de estrógenos-progestágenos (ver apartado 4.8). El exceso de riesgo se hace patente tras unos 3 años de uso, pero vuelve al valor basal tras algunos años (5 como máximo) después de la interrupción del tratamiento. La THS, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama. Cáncer de ovario El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El uso prolongado (como mínimo 5-10 años) de productos de THS sólo con estrógenos se ha asociado a un riesgo ligeramente mayor de cáncer de ovario (ver apartado 4.8). Algunos estudios, incluido el WHI, indican que el uso prolongado de THS combinada puede inducir un riesgo similar o ligeramente inferior (ver apartado 4.8). Tromboembolismo venoso La THS se asocia con un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver apartado 4.8). Las pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEV y la THS puede añadirse a este riesgo. Por la tanto, la THS está contraindicada para estas pacientes (ver apartado 4.3). Los factores de riesgo del TEV generalmente reconocidos incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m2), embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV. Como en todos los pacientes postoperados, se considerarán las medidas profilácticas para prevenir el TEV tras las intervenciones quirúrgicas. Si después de una intervención quirúrgica electiva se prevé una inmovilización prolongada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debería reinstaurarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa. 4

5 A las mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a edad temprana, puede ofrecerse un cribado tras un cuidadoso asesoramiento psicológico respecto a sus limitaciones (sólo una parte de los defectos trombofílicos se identifican en un cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es "grave" (p. ej. deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la THS está contraindicada. Las mujeres que ya sigan tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos del uso de la THS. El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Enfermedad arterial coronaria (EAC) A partir de los ensayos controlados randomizados no existe ninguna evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin cardiopatía isquémica que hayan recibido una THS combinada de estrógenos-progestágenos o sólo estrógenos. El riesgo relativo de cardiopatía isquémica durante el uso de THS combinada con estrógenos-progestágenos está ligeramente aumentado. Puesto que el riesgo absoluto basal de la cardiopatía isquémica depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de cardiopatía isquémica por el uso de estrógenos-progestágenos es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta a edades más avanzadas. Accidente cerebrovascular isquémico La terapia con estrógenos solos y la combinada con estrógenos-progestágenos se asocian a un riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, puesto que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumenta con la edad (ver apartado 4.8). Otras condiciones Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración. Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteínas), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que 5

6 refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas. El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen algunas evidencias de un riesgo mayor de demencia probable en mujeres que empiezan a utilizar THS combinada o sólo con estrógenos de forma continua después de los 65 años. Activelle contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), y antiinfecciosos (p.e.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz)..ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se usan de forma concomitante con hormonas esteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. Los fármacos inhibidores de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan los fármacos, p. ej., el ketoconazol, pueden aumentar los niveles circulantes de los principios activos de Activelle. La administración concomitante de ciclosporina puede aumentar los niveles de ciclosporina, creatinina y transaminasas en sangre debido a la reducción del metabolismo de ciclosporina en el hígado. 6

7 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Activelle no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Activelle, éste debe de interrumpirse inmediatamente. Clínicamente, los datos indican efectos adversos de la noretisterona en el feto en un número limitado de embarazos expuestos. Se ha observado, a dosis más altas de las que se utilizan habitualmente en el CO y en el THS, masculinización de fetos del sexo femenino. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratogénicos o fetotóxicos. Lactancia Activelle no está indicado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Activelle no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas 4.8 Reacciones Adversas Experiencia clínica: Los efectos secundarios reportados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados con Activelle fueron hemorragias vaginales y dolor o molestias en las mamas, con una incidencia aproximada de un 10% a un 20% de las pacientes. Las hemorragias vaginales suelen ocurrir durante los primeros meses del tratamiento. El dolor de mamas desaparece habitualmente tras unos meses de tratamiento. En la tabla siguiente se indican todos los efectos secundarios más frecuentes observados en los ensayos clínicos aleatorizados en las pacientes tratadas con Activelle o productos similares para la THS comparado con el grupo placebo, y que podrían estar relacionados con el tratamiento.. Clases de órganos y sistemas Muy frecuentes 1/10 Frecuentes 1/100: <1/10 Poco frecuentes 1/1000:<1/100 Raros 1/10.000: <1/1000 Infecciones e infestaciones Trastornos del sistema inmunológico Candidiasis genital o vaginitis, ver también Trastornos del aparato reproductor y de la mama Hipersensibilidad Ver también Trastornos de la 7

8 Trastornos del metabolismo y la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos gastrointestina -les Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conectivo Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementari as Dolor de mama o sensibilidad mamaria Hemorragia vaginal Retención de líquidos, ver también Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Depresión o agravamiento de la depresión Dolor de cabeza, migraña o agravamiento de la migraña Náuseas Dolor de espalda Edema mamario o aumento de las mamas piel y del tejido subcutáneo Nerviosismo Tromboflebitis superficial, Dolor abdominal, Distensión abdominal o malestar abdominal. Flatulencia o hinchazón Alopecia, hirsutismo o acné, prurito o urticaria Calambres en las piernas Fibroides uterinos o agravamiento de fibroides uterinos o fibroides uterinos recurrentes Edema periférico Ineficacia de fármacos Aumento del peso Tromboembolismo venoso profundo Embolismo pulmonar 8

9 Experiencia post-comercialización Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reacciones comunicadas de forma espontánea y que posiblemente, con una valoración general, están relacionadas con el tratamiento con Activelle. La tasa de notificación de estas reacciones adversas espontáneas al medicamento es muy rara (<1/10.000, no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)). La experiencia post-comercialización está sujeta a una baja notificación, especialmente en lo referente a las reacciones adversas triviales o bien conocidas al medicamento. Las frecuencias presentadas se deberían interpretar bajo dicha perspectiva: Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de endometrio Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad generalizadas (p.ej. reacción/choque anafiláctico) Trastornos psiquiátricos: insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido. Trastornos del sistema nervioso: mareos, accidentes cerebrovasculares Trastornos oculares: alteraciones de la visión Trastornos cardíacos: infarto de miocardio Trastornos vasculares: agravamiento de la hipertensión Trastornos gastrointestinales: dispepsia, vómitos Trastornos hepatobiliares: enfermedad de la vesicular biliar, colelitiasis, agravamiento de la colelitiasis, recurrencia de la colelitiasis Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: seborrea, exantema, edema angioneurótico Trastorno del sistema reproductor y de las mamas: hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal Investigaciones: pérdida de peso, aumento de la presión arterial Las siguientes reacciones adversas se han notificado con relación a otros tratamientos con estrógenos-progestágenos: Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: alopecia, cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular. Demencia probable por encima de los 65 años (ver apartado 4.4). Riesgo de cáncer de mama Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeres que siguen un tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años. Cualquier riesgo mayor en usuarias del tratamiento sólo con estrógenos es sustancialmente menor que el de las usuarias de las combinaciones con estrógenos-progestágenos. El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver apartado 4.4). 9

10 A continuación se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor estudio epidemiológico (MWS). Million Women Study: riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento Rango de edad (años) Casos adicionales por 1000 mujeres que no han tomado nunca THS durante un periodo de 5 años* Tasa de riesgo e IC 95%** Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años de uso (IC 95%) THS sólo con estrógenos (0-3) Combinación estrógenos-progestágenos (5-7) * Tomado de las tasas de incidencia basales en países desarrollados ** Tasa de riesgo global La tasa de riesgo no es constante, sino que aumenta con el aumento de la duración del uso. Nota: Puesto que la incidencia basal del cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente. WHI US: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento Rango de edad (años) Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años Tasa de riesgo e IC 95% Estrógeno CEE sólo ( ) -4 (-6-0)* Combinación estrógeno-progestágeno CEE+MPA** ( ) 4 (0-9) Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años (IC 95%) * Estudio WHI en mujeres sin útero que no mostró un riesgo mayor de cáncer de mama. ** Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó un aumento de riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento. Tras 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias. Riesgo de cáncer de endometrio El riesgo de cáncer de endometrio es de unas 5 mujeres por cada 1000 mujeres con útero que no usan THS. 10

11 En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS sólo con estrógeno, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver apartado 4.4). Dependiendo de la duración y la dosis de estrógenos solos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres entre 50 y 65 años de edad. La adición de progestágeno al tratamiento con estrógeno un mínimo de 12 días por ciclo puede evitar este riesgo mayor. En el Million Women Study, el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)). Riesgo de cáncer de ovario El uso prolongado de THS sólo con estrógenos y combinada con estrógenos-progestágenos se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de ovario. En el Million Women Study, 5 años de THS provocaron 1 caso adicional por usuarias. Riesgo de tromboembolismo venoso La THS se asocia a un riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver apartado 4,4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI. WHI US: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso. Rango de edad (años) Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años Tasa de riesgo e IC 95% Estrógeno oral sólo* ( ) 1 (-3-10) Combinación estrógenos-progestágenos orales ( ) 5 (1-13) * Estudio en mujeres sin útero Casos adicionales por 1000 usuarias de THS Riesgo de cardiopatía isquémica El riesgo de cardiopatía isquémica es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada con estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver apartado 4.4). Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El uso del tratamiento sólo con estrógenos y el combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor de padecer accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no se ve aumentado durante el uso de la THS. 11

12 Este riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero el riesgo basal depende fundamentalmente de la edad. El riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con la edad (ver apartado 4.4). Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* durante 5 años de uso Rango de edad (años) Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años Tasa de riesgo e IC 95% ( ) 3 (1-5) Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años (IC 95%) * No se diferenció entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico 4.9 Sobredosis La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: progestágenos y estrógenos, combinación fija. Código ATC: G03F A01 Estradiol: El principio activo, 17-estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o a la ovariectomía. Noretisterona acetato: Progestágeno sintético con acciones similares a las de la progesterona, una hormona sexual femenina natural Los estrógenos promueven el crecimiento de endometrio, por lo cual aumentan el riesgo de hiperplasia y de carcinoma del endometrio. La adición de un progestágeno reduce considerablemente el riesgo de hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos en mujeres no histerectomizadas. En los ensayos clínicos con Activelle, la adición de acetato de noretisterona contribuye a intensificar el alivio de los síntomas vasomotores del 17-estradiol El alivio de los síntomas menopáusicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento. Activelle es una THS combinada continua administrada con la intención de evitar la hemorragia de retirada regularmente asociada con THS cíclica ó secuencial. Después de 9-12 meses de tratamiento, aproximadamente el 90% de las mujeres se volvieron 12

13 amenorréicas (sin sangrado ni manchado). Hemorragias y /o manchados aparecieron en un 27% de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 10% durante los meses de tratamiento. La deficiencia estrógenica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masa ósea y a un incremento del intercambio óseo ( turnover ). El efecto de los estrógenos en la densidad mineral ósea es dosis dependiente. Parece que la protección es efectiva mientras el tratamiento sea continuado. Tras la interrupción de la THS, la pérdida de masa ósea ocurre a un ritmo similar al de las mujeres no tratadas. La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada. Los efectos de Activelle sobre la densidad mineral ósea fueron estudiados en dos ensayos clínicos en mujeres postmenopáusicas durante 2 años, randomizados, doble ciego y controlados con placebo (n = 327 en un ensayo clínico, incluyendo 47 pacientes tratadas con Activelle y 48 pacientes tratadas con estradiol 2 mg y acetato de noretisterona 1 mg; y n = 135 en el otro ensayo clínico incluyendo 46 pacientes tratadas con Activelle). Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio entre 500 y 1000 mg diarios. Activelle previno, significativamente, la pérdida de masa ósea en la columna lumbar, cadera, radio distal y en todo el cuerpo en comparación con las mujeres tratadas con placebo y suplemento de calcio. En mujeres postmenopáusicas precoces (1 a 5 años desde la última menstruación), el cambio porcentual respecto a la densidad mineral ósea basal en la columna lumbar, cuello femoral y trocánter femoral en pacientes después de 2 años de tratamiento con Activelle fue de 4,8% 0,6, 1,6% 0,7 y 4,3% 0,7 (media SEM) respectivamente, mientras que con la combinación de dosis más altas de 2 mg de estradiol y 1 mg NETA, fue del 5,4% 0,7, 2,9% 0,8 y 5,0% 0,9, respectivamente. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o aumentaron la densidad mineral ósea durante el tratamiento con Activelle (1 mg E2 y 0,5 mg de NETA) o con la combinación de 2 mg de E2 y 1 mg de NETA fue del 87% y 91% respectivamente, después de 2 años de tratamiento. En un estudio llevado a cabo en mujeres postmenopáusicas con una media de edad de 58 años, el tratamiento con Activelle durante 2 años, aumentó la densidad mineral ósea en la espina lumbar en un 5,9% 0,9, en la cadera en un 4,2% 1,0, en radio distal en un 2,1% 0,6 y en todo el cuerpo en un 3,7% 0, Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral de 17-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma de aprox. 35 pg/ml (rango pg/ml), entre las 5 y las 8 horas. La vida media del 17-estradiol es de aproximadamente 12 a 14 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a albúmina (61%), mientras que sólo aproximadamente el 1-2% está sin unir. El metabolismo del 17-estradiol, ocurre principalmente en el hígado e intestino pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos ó inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos 13

14 se excretan por la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y principalmente por orina en forma biológicamente inactiva. Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se transforma a noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aprox. 3.9 ng/ml (rango ng/ml), entre horas. La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 8-11 horas. NET se une a SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5-dihydro-NET y de tetrahydro-net, los cuáles se excretan principalmente por orina como sulfatos ó glucurónidos conjugados. No se ha estudiado las propiedades farmacocinéticas en personas mayores. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Debido a las marcadas diferencias entre especies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen un limitado valor predictivo para la aplicación de los estrógenos en humanos. En animales de experimentación, estradiol o valerato de estradiol produjeron un efecto embrioletal a dosis relativamente bajas, observándose malformaciones del tracto urogenital y feminización de fetos masculinos. Noretisterona, como otros progestágenos, produjo virilización de fetos femeninos en ratas y monos. Después de altas dosis de noretisterona se observaron efectos embrioletales. Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos adicionales a los ya incluidos en otras secciones de la ficha técnica. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Núcleo: Lactosa monohidrato Almidón de maíz Copovidona Talco Estearato de magnesio Recubrimiento con película: Hipromelosa Triacetina Talco 6.2 Incompatibilidades 14

15 No procede 6.3 Período de validez 3 años 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Envases disco-calendario de 1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes: La base, de polipropileno coloreado opaco. La tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente. El disco central, de poliestireno coloreado opaco. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN ISDIN, S.A. Provençals Barcelona España 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio de 1999/6 Marzo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 10 Junio