ESTRUCTURA GENÉTICA DE LA POBLACIÓN ANTIOQUEÑA
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- Julio Maidana Villalba
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1 ESTRUCTURA GENÉTICA DE LA POBLACIÓN ANTIOQUEÑA Gabriel Bedoya Berrío Biol. MSc. GENETICA MOLECULAR GENMOL - U. de A. G E N M O L G E N M O L Universidad de Antioquia
2 Búsqueda de determinantes Genéticos en enfermedades Humanas Mendeliano AD/AR/X Bioquímica conocida Genes. Candidatos Tamizaje de mutaciones Establecer Patrón de Herencia Bioquímica desconocida COMPLEJO Identificación de región cromosómica An. de Li.Pa. Identificar polimorfismos que confieren suceptibilidad Est. De Asociasión Genes Candidatos Probar mutación Diagnóstico Prevención Tratamiento
3 ENFERMEDADES COMPLEJAS Multifactorial (Medioambiente/Gene.) Fenotipo Heterogéneo («spectro») Heterogeneidad Gnética(de locus y alélica) Fenocopia Genes con efecto menor Variantes genéticas comunes (>1%) de suceptibilidad Penetrancia incompleta Expresibidad irregular Anticipación
4 Enfermedades complejas Gen a Gen b Gen c Gen a Gen d Gen e Gen q Gen g Rasgo 1 Rasgo 2 Rasgo 3 Ambiente Síntomas/Síndromes A B C Weinberger D, Adolf Meyer Award,, APA 2000
5 TAB Locus Lod Score Año Referencia Xq Reich et al Mendlewicz et al Baron Del Zompo et al Baron et al. 11p Egeland et al. Xq Mendlewicz et al Lucotte et al Jeffries et al. Xq Pekkarinen et al. 5q Coon et al. 16 p Eiberg H, Ewald H, Mors O. 21q Straub et al. 12q Craddock et al. 18p Berrettini et al. 18q Stine et al. 16p Ewald H et al. 16p Ewald et al. 18q22-q23 > Freimer et al. 4p Blackwood et al. 4p Blackwood et al. 6p24, 13q13,15q11 2.5, 1.4, Ginns et al. 21q Vallada et al. 21q Aita VM et al. 22q Kelsoe JR et al. 8q Cichon S, et al. 7q Turecki G, et al. 15q Turecki G, et al. 13q Liu C, et al. 7q Turecki G, et al. 22q Kelsoe JR et al.
6 Esquizofrenia CAPON PPP3CC RELN DISC1 CHRNA7 MAG Owen et al. 2004
7 LOCI ASOCIADOS A PARKINSON rejko.krueger@uni.tuebingen.de
8 Análisis de ligamiento y de asociación Ligamiento Desequilibrio de Ligamiento (L.D.) No se conocen explícitamente Los patrones de relación En la realaciona fenotipo - genotipo Se tiene en cuenta los eventos de recombinación observados en las familias Se enfoca en las familias Resolució: pocas Mb En la relación genotipo- fenotipo no se observan eventos de recombinación (mutación etc) en la historia de población Se enfoca en los individuos Resolución:pocas kb
9 ANÁLISIS DE LIGAMIENTO PARAMÉTRICO R.F. = 2/5 =θ
10 Prueba de Ligamiento H 0 : θ=1/2 ; H 1 : θ <1/2 Z= LOD score = log 10 {(L θ =RF)/(L θ=1/2)} Z > 3: Se acepta Ligamiento Z < -2: Se rechaza Ligamiento 2 < Z < 3 : Incierta (Colectar mas datos)
11 Estudios de casos y controles Un método sensillo de asociación Diagnosticados con La enfermedad Muestra de individuos Sanos de la misma población Casos ALTA Frecuencia de Variantes Génicas de suceptibilidad Controles BAJA Tipificar los dos grupos para uno o varios marcadores polimórficos Si se encuentran diferencias significatibas de las frecuencias de una variante entre los grupos, se puede inferir asociasión de dicha variante con la suceptibilidad a la enfermedad
12 Método de asociación basado en Familias Un grupo de tríos que pertenecen a la misma población, con hijos afectados (TDT) P Q P P A B B B 50% se transmite P 50% se transmite Q 60% se transmite A 40% se transmite B Hijos afectados Padres afectados o sanos No hay exeso de transmisión Exceso de transmisión A está asociado a la afección La desviación en la transmisión esperada, de padres heterocigoticos a hijos afectados,es evidencia de asociación y DL entre el marcador tipificado y el gen involucrado en la enfermedad
13 Locus A Locus B 49% 60% 70% haplotipos 21% 21% 10% 10% 0% 0% 9% 20% 30% Equilibrio de ligamiento Desequlibrio de Lig. Parcial Desequilibrio de Lig total Deequilibrio de Ligamiento entre un par de Loci polimórficos
14 ESTRUCTURA GENÉTICA Características en la variabilidad genética de una población finita que la diferencian de otras pertenecientes a un nivel jerárquico mayor La estructuración poblacional es debida a efectos de: deriva, aislamiento geográfico, endogamia o selección Parámetros de estructuración: Ne, H, Fis, F, Fit, Fst, Gst, NDP,θ,π, DGs, mx, IBD, etc
15 Genoma Humano
16 Genoma Mitocondrial humano IV II III I Mujer Hombre
17 POLIMORFISMOS DEL mtdna mtdna Linaje Marcador Región A +663 Hae III 12S rrna B In/del de 9pb COII/tRNAlys C Alu I ND5 D Alu I ND2 L HpaI ND1 H Alu I COI
18
19 Migraciones del mtdna Humano
20 Haplotipos de Cromosoma Y sy81 A G E Sub-Sahara YAP+ sy81 A D Mediterráneo, Japón 92R7 C C Europa, Asia, África YAP- 92R7 C T M242 C SRY-2627 C T SRY-2627 C Ab Aa Catalanes y Vascos Europa Occ. DYS199 C T Bb Amerindios M242 C T DYS199 C Ba Amerindios
21
22 Poblaciones ancestrales
23 Poblaciones amerindias
24 Linajes mitocondriales
25 N.J. Con nueve STRs
26 Diversidad
27 Núcleos fundadores de Antioquia Zaragoza Remedios Río Negro Santa Fé Marinilla Cáceres Medellín Disputada con Popayán Adaptado de Parsons J. (1997).
28 Composición Racial de Antioquia Mestizos Blancos Negros Indígenas Tomado de: Parsons J. (1997). Sandoval C, et al. (1993).
29 Crecimiento Demográfico de Antioquia.
30
31 Hombres Fundadores
32 Mujeres Fundadoras
33 Aporte Racial en la Fundación n de Antioquia MATERNO: > 90% Indígena. PATERNO: > 94% Europeo así: Vascos Catalanes Sefarditas 15% Árabes Africanos 5% Indígenas 1% Carvajal-Carmona et al. (2000).
34 LD entre 435 SNPs de 17 regiones Génicas Fraction of measurements in LD at P<0.05 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Antioquia NaDene Spanish Ticuna 0, Physical Distance (kb)
35 LD en Antioquia y Sardinia vs. UK Ratio < >5 Distance in Mb Ant/UK Ant/Sar
36
37 Mitocondrias Amerindias
38 Cromosomas Y
39 EVALUACIÓN HISTÓRICA Y GENÉTICA DEL POBLAMIENTO DE MARINILLA Y SU ZONA DE INFLUENCIA Iván Darío Soto Calderón Biol. Estudiante Maestría Gabriel Bedoya Berrío Biol. MSc. TUTOR Comité Tutorial: Luz Marina Restrepo. Javier Muñoz. Ómar Triana. GENMOL - U. de A.
40 En Amarillo: 1. Cáceres 8 2. Zaragoza 3. Segovia 4. Santafé Santa Rosa de Osos 3 6. San Roque 7. San Vicente 7 8. Rionegro 9. Andes 10. Abejorral 11. Sonsón
41 Árbol de NJ construido con las frecuencias de los apellidos de las poblaciones de Antioquia (Haciendo Bootstraping). 100% de Consistencia en todas las ramas.
42 Distribución n de Frecuencias de los haplotipos Mitocondriales de Colombia Haplotipo MZI Antioquia Santafé Emberá Ingano Ticuna Wayuu Zenú A B C D E Div. Hapl
43 Árbol NJ de Poblaciones Mestizas e indígenas de Colombia a partir de las frecuencias haplotípicas picas de mtdna.
44 F st por pares de Poblaciones: De frecuencias alélicas licas de haplotipos A, C y D con 6 microsatélites del cromosoma Y. Población Árabes Vascos Bérberes Catalán MZI Sahariano Tachelhits Antioquia Vascos Bérberes * Catalanes * MZI * * Saharianos * Tachelhits * * Antioquia Canarios * * * P >
45 Árbol NJ de poblaciones Colombianas y del Viejo Mundoa partir de las frecuencias alélicas para 6 STRs del Cromosoma Y y pertenecientes a los haplogrupos A, C y D.
46 Haplogrupos Mitocondriales en Colombia Haplogrupos Mitocondriales Población N A B C D H L Otros Pasto 52 0,26 0,51 0,21 0,02 0,00 0,00 0 Ancuya 41 0,58 0,11 0,29 0 0,00 0,00 0,02 Tambo 21 0,52 0,23 0,19 0,04 0,00 0,00 0,02 Ipiales 38 0,29 0,33 0,37 0 0,00 0,00 0,01 Nariño 212 0,39 0,40 0,25 0,02 0,00 0,00 0,00 Cauca 29 0,31 0,21 0,35 0,00 0,00 0,07 0,07 Valle 102 0,20 0,40 0,15 0,04 0,00 0,07 0,15 Huila 24 0,25 0,38 0,13 0,08 0,00 0,00 0,17 Viejo Caldas 58 0,39 0,45 0,14 0,02 0,00 0,04 0,04 Peque 161 0,17 0,68 0,09 0,00 0,00 0,06 0,02 Casanare 24 0,55 0,15 0,25 0,00 0,00 0,00 0,05 Caribe 26 0,37 0,23 0,00 0,00 0,00 0,00 0,40 Arhuaco 97 0,94 0,00 0,07 0,00 0,00 0,00 0,00 Kogi 68 0,68 0,00 0,32 0,00 0,00 0,00 0,00 Arzario 21 0,57 0,00 0,43 0,00 0,00 0,00 0,00
47 Haplogrupos del Cromosoma Y en Colombia Población/haplogrupo Aa/Ab B C D E Pasto 0,625 0,25 0,1 0,025 0 Ancuya 0,56 0,02 0,24 0,16 0 Tambo 0,55 0,16 0, Ipiales 0,17 0,64 0, Nariño (n = 157) 0,35 0,33 0,22 0,09 0,01 Peque (n = 160) 0,45 0,431 0,053 0,026 0,04 Viejo Caldas (n = 15) 0,6 0,27 0, Huila (n = 5) 0,8 0, Casanare (n = 7) 0,29 0,14 0, Cauca (n = 13) 0,46 0,31 0 0,15 0,08 Valle (n = 45 ) 0,4 0,09 0,27 0 0,24 Caribe (n = 12) 0,17 0,33 0,33 0 0,17 Arzario (n = 3) Kogi (n = 15) Arhuaco (n = 11) 0,09 0,
48 MEZCLA MARCADORES CON ALELOS ESPECÍFICOS DE POBLACIÓN (PSAs)
49 Mezcla racial en Colombia con marcadores clásicos Región (N) % Caucásico Indígena Negro Caribe (2932) Antioquia (2384) Santanderes (1553) Chocó (205) Viejo Caldas (2039) Boyacá (3213) Tolima y Huila (2598) Valle (2532) Cauca (479) Nariño (2271) Orin. y Amaz. (692) Cundinamarca (5841) Total = ± ± ± Sandoval C, et al. (1993).
50 Frecuencias de los PSAs en las poblaciones parentales Frecuencias alélicas Locus Cromosoma (banda) Polimorfismo Alelo Africanos del Este Europeos Nativos Americanos FY-Null 1q23.2 T / C T (Alelo 2) 0,001 0,998 0,992 AT3 1q25.1 Ins / Del Ins (Alelo 1) 0,858 0,282 0,08 PV92 16q23.3 Alu +/- Ins (Alelo 1) 0,225 0,152 0,776 DRD2 11q23.2 T/C T (Alelo 2) 0,118 0,67 0,089 RB q14.2 G / A A (Alelo 2) 0,926 0,315 0,187 Sb p12 Ins / Del Ins (Alelo 1) 0,425 0,91 0,817 ApoA1 11q23.3 Ins / Del Ins (Alelo 1) 0,42 0,925 0,975
51 Porcentaje de Mezcla Ancestral en Antioquia Amerindia Europea Africana Casos 0,2490 +/- 0,09 0,5777 +/- 0,1 0,1733 +/- 0,04 Controles 0,1732 +/- 0,1 0,7412 +/- 0,11 0,0856 +/- 0,05 Muestra Total 0,2194 +/- 0,09 0,6311 +/- 0,1 0,1494 +/- 0,04
52 PROPORCIÓN DE MEZCLA EN VARIAS POBLACIONES DE COLOMBIA USANDO MARCADORES PSAs 0,90 0,80 0,70 Europea Africana Amerindia Proporción 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 Marinilla Peque Cauca Valle Viejo Caldas Huila Casanare Magdalena Nariño Población
53 Mezcla en poblaciones de la Sierra Nevada de Santa Marta Table 1. Admixture Estimates and Standard Errors Arhuaco Kogi Arzario Africano M s.e Europea M s.e Amerindia M s.e
54 Evidencias del Aislamiento de Antioquia Parkinson: Mutación G A en el exón 6 del gen parkin. Pineda-Trujillo et al. (2001). Alzheimer: Mutación E280A (A C) en el gen de presenilina-1. Clark, Hutton et al. (1995). Oriente Antioqueño: Paladar Hendido: casos por 100 nacidos ( ). Ayora M. et al. 1992; Ortiz-Monasterio F Albinismo: Mutación introducida en El Santuario por fundadores con el apellido Gómez. Tirado MC. et al Fibrosis quística: Trastorno Afectivo Bipolar I (TAB-I): Alta incidencia de casos en el Oriente Antioqueño durante 1998 y Grupo de Psiqu. Genética. U. de A. Apellidos característicos de Antioquia y especialmente en el oriente.
55 Antioquia: aislado genético con efecto fundador de Alzheimer hereditario.
56 RELACIÓN DE LAS FAMILIAS (Neurociencias Antioquia) C1-C9 BELMIRA - SOPETRÁN C2- C5 -C21 ANGOSTURA I - ANGOSTURA II - ANGOSTURA IV C3-C4-C6-C8-C11 YARUMAL - SAN JOSE DE LA MONTAÑA - ITUANGO - SANTA ROSA - SABANALARGA C7-C12 C10 C13 C14 C15 C16 C17 C18 C19 C20 C22 CEDEÑO - YARUMAL II ANGOSTURA III LIBORINA CAMPAMENTO CAMPAMENTO II SOPETRÁN II CHORROS BLANCOS (YARUMAL) SABANALARGA II MONTOYA PEREIRA CAMPAMENTO III
57 MUNICIPIO DE PEQUE San Juan de Urabá N msnm Carepa Chigorodó Mutatá MONTERÍA PEQUE Ituango Tarazá Valdivia Cáceres Caucasia Nechí Zaragoza El Bagre BOLÍVAR T 22,2 C 239 km de Medellín 397 km2 CHOCÓ Murindó Vigía del Fuerte PARKINSON Huntington Cadasil Alzeihmer Briceño Toledo Anorí Segovia Peque Dabeiba Yarumal Campamento Uramita San Andrés Remedios Sabanalarga Angostura Amalfi Frontino Cañas Gordas San José de la Montaña Guadalupe Vegachi Carolina Buriticá Giraldo Liborina Gómez Plata Yali Olaya Santa Rosa Yolombó Abriaquí Belmira de Osos Entrerrios Maceo Cisneros AntioquiaSopetrán San Pedro Don Matías San Roque Caicedo San Jerónimo Barbosa SantoDomingo Concepción Urrao Ebéjico Girardota Alejandría Caracolí Anzá Copacabana San Rafael MEDELLÍN Guarne San Vicente Heliconia Guatape Marinilla El Peñol San Carlos Betulia Armenia Puerto Sabaneta Granada Nare Angelópolis La Estrella El Santuario Concordia Caldas Carmen Cocorná Titiribí El Retiro San Luis Amagá La Ceja de Vivoral Salgar Venecia Montebello La Union San Francisco Bolívar Tarso Fredonia Santa Barbara Puerto Pueblorrico Triunfo Hispania Abejorral Jericó Betania Támesis Sonsón Argelia Andes Jardín Valparaiso Caramanta Nariño Puerto Berrío Yondó CUNDINAMARCA cuenta con 51 veredas habitantes CALDAS Neurociencias 2002
58 GENEALOGÍA DE LA FAMILIA DE PEQUE T. MANOS 1984 EI 40 EI G/A G/A G/A 4155 G/A EI 40 G/A 4248 EI EP EI PK EI 41 A/A años A/A A/A G/G T? 4106 T.E. EI 21 EI 25 EI 35 EI 15 EI G/A EI 13 EI 21 G/A A/A A/A 4134 G/A RM? EI 18EI 25 EI 60 T.E. A/A G/A EI EI 45 T.E. A/A G/G T.E T.E. G/A 2171 TDH G/A G/A T. FARMACOL G/G G/G 1456 EP EI 20 G/A EI RM? EI 20 EI 13 EI 12 G/A 4162 G/A Cyrillic , 1997
59 MUTACIÓN C212Y (G738A) GENMOL, NEUROCIENCIAS 2001
60 GENMOL
61 SIU
62 Laboratorio
63 Curso
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