RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO. Titular del Registro Sanitario, país: Novartis Pharma Schweiz AG, Suiza.

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: Ilaris 150 mg/ml. (Canakinumab) Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado para solución inyectable. Fortaleza: 150 mg/ml. Presentación: Estuche por 1 bulbo. Titular del Registro Sanitario, país: Novartis Pharma Schweiz AG, Suiza. Fabricante, país: 1. NOVARTIS PHARMA SAS, Huningue, Francia. Ingrediente Farmacéutico Activo, formulación. 2. Novartis Pharma Stein AG, Suiza. Llenado, liofilziación, envase. Número de Registro Sanitario: B L04. Fecha de Inscripción: 19 de Junio de Composición: Canakinumab* 150 mg Sacarosa 92,38 mg L-Histidina Clorhidrato de L-Histidina monohidratado Polisorbato 80. * La cantidad total del producto farmacéutico en un vial incluye un exceso del 20 % que permite extraer la cantidad declarada del principio activo del vial. Plazo de validez: 36 meses. Utilizar inmediatamente después de reconstituido. Condiciones de almacenamiento: Temperaturas entre 2-8 ºC. No congelar. Conservar en su envase original para protegerlo de la luz. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones antes de uso estarán bajo responsabilidad exclusiva del usuario y no deben superar 24 horas a temperaturas entre 2-8 C. Indicaciones terapéuticas: Ilaris está indicado en el tratamiento de los adultos y los niños de 4 años de edad o mayores de esa edad que padecen síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), tales como: el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS) o urticaria familiar inducida por el frío (FCU)

2 el síndrome de Muckle-Wells (MWS) la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) o síndrome neurocutáneo-articular crónico de la infancia (CINCA). Contraindicaciones: Hipersensibilidad confirmada al principio activo o a cualquiera de los excipientes Precauciones: Infecciones graves. Ilaris puede asociarse a una mayor incidencia de infecciones graves. Los médicos deben tener precaución al administrar Ilaris a pacientes con infecciones o antecedentes de infecciones recurrentes o trastornos subyacentes que puedan predisponerlos a sufrir infecciones. No se debe iniciar ni continuar el tratamiento con Ilaris en pacientes con infecciones activas que necesiten intervención médica. Se han registrado infecciones, predominantemente de las vías respiratorias altas y a veces graves, con más frecuencia en los pacientes tratados con Ilaris que en los tratados con placebo. Todas las infecciones han respondido al tratamiento habitual. En los pacientes con infecciones graves y sistémicas que recibieron canakinumab se mantuvo una respuesta inflamatoria fisiológica, a juzgar por la elevación concomitante de proteína C-reactiva (PCR) y la fiebre. Como no se puede descartar que exista una respuesta inflamatoria atenuada frente a las infecciones, se recomienda una mayor vigilancia. No se han comunicado infecciones inusuales ni oportunistas con Ilaris. No se recomienda la administración de Ilaris junto con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) porque ello puede aumentar el riesgo de infecciones graves (véase el apartado INTERACCIONES). En casi el 12% de los pacientes con CAPS a los que se hizo la prueba cutánea de tuberculina (con un derivado proteínico purificado o DPP) en los ensayos clínicos, las pruebas posteriores arrojaron resultados positivos durante el tratamiento con Ilaris, sin que hubieran manifestaciones clínicas de una infección tuberculosa latente o activa. Antes de instaurar el tratamiento, es necesario evaluar la presencia de una infección tuberculosa activa o latente en todos los pacientes. Dicha evaluación debe incluir una anamnesis detallada y pruebas de detección apropiadas, especialmente en los pacientes adultos. Los pacientes deben ser objeto de una observación atenta para detectar posibles signos y síntomas de tuberculosis, tanto durante como después del tratamiento con Ilaris. En caso de conversión de una prueba de tuberculina negativa en positiva, es necesario considerar medios alternativos para detectar la infección tuberculosa, especialmente en los pacientes más propensos. Inmunodepresión. Se desconoce el riesgo de aparición de neoplasias malignas con el tratamiento con antagonistas de la interleucina (IL)-1. No se puede descartar dicho riesgo en pacientes tratados con Ilaris. Vacunas. No deben administrarse vacunas elaboradas con microbios vivos junto con Ilaris.

3 Advertencias especiales y precauciones de uso: Reacciones de hipersensibilidad. En los ensayos clínicos con Ilaris no se han descrito casos indicativos de reacciones de hipersensibilidad. La mayoría de los acontecimientos fueron de naturaleza leve. No se han notificado reacciones anafilactoides ni anafilácticas. Sin embargo, no se puede descartar el riesgo de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves, que no son infrecuentes tras la inyección de proteínas. Efectos indeseables: Resumen del perfil toxicológico. Aproximadamente 830 sujetos han recibido Ilaris en ensayos efectuados con y sin enmascaramiento en pacientes con CAPS, en pacientes con otras enfermedades y en voluntarios sanos. Durante el programa clínico se han notificado 15 reacciones adversas graves presuntamente relacionadas con el fármaco. En todos los estudios, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes con CAPS han sido las infecciones de las vías respiratorias altas y la rinofaringitis. No se ha observado ningún efecto sobre la clase o la frecuencia de reacciones adversas con el tratamiento prolongado. Un total de 104 pacientes adultos y pediátricos con CAPS (FCAS/FCU, MWS y NOMID/CINCA) han recibido Ilaris en los ensayos clínicos. La inocuidad del canakinumab en comparación con el placebo se ha investigado en un ensayo clínico fundamental de fase III que comprendió un período sin enmascaramiento de 8 semanas (parte I), seguido por un período de 24 semanas de retirada aleatorizada, con doble enmascaramiento y comparativa con placebo (parte II), y un período sin enmascaramiento de 16 semanas de tratamiento con canakinumab (parte III). Todos los pacientes fueron tratados con 150 mg de Ilaris por vía subcutánea, o con 2 mg/kg si tenían un peso corporal entre 15 kg y 40 kg (véase el apartado ESTUDIOS CLÍNICOS). Tabla 1 Resumen tabulado de las reacciones adversas notificadas en el ensayo clínico fundamental en pacientes con CAPS Ensayo clínico de fase III Parte I Parte II Parte III Canakinumab n=35 Canakinumab n=15 Placebo n=16 Canakinumab n=31 Posología y modo de administración: La dosis de Ilaris recomendada en los CAPS es de 150 mg en los pacientes con peso corporal superior a 40 kg, y de 2 mg/kg en los pacientes con peso corporal de entre 15 kg y 40 kg. Se administra cada 8 semanas como dosis única por vía subcutánea. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria (resolución del exantema o de cualquier otro síntoma inflamatorio generalizado) al cabo de 7 días de tratamiento, se puede considerar la administración de una segunda dosis de Ilaris de 150 mg o 2 mg/kg. Si a continuación se logra una respuesta terapéutica completa, debe mantenerse la pauta de administración intensificada de 300 mg y 4 mg/kg cada 8 semanas. No se tiene experiencia con dosis superiores a 600 mg cada 8 semanas. La experiencia clínica con intervalos de administración menores de 4 semanas es escasa.

4 Poblaciones especiales. Disfunción renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal, aunque la experiencia clínica en estos casos es escasa. Disfunción hepática. No se ha estudiado el uso de Ilaris en pacientes con disfunción hepática. Pacientes pediátricos. Debido a la falta de datos clínicos, no se recomienda el uso de Ilaris en niños menores de 4 años de edad o con peso corporal inferior a 15 kg. Pacientes geriátricos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos, aunque la experiencia clínica en estos casos es escasa. Modo de administración: Inyección subcutánea. Tras recibir las instrucciones pertinentes sobre la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Ilaris si el médico lo considera conveniente y reciben el seguimiento médico necesario (véase el apartado Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto). Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción: No se han efectuado estudios formales para investigar las interacciones entre Ilaris y otros medicamentos. Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-1 beta, pueden suprimir la expresión de las enzimas hepáticas del CYP450. Así pues, la expresión del CYP450 puede volver a la normalidad cuando se instaura un tratamiento con un inhibidor potente de una citocina, como es el canakinumab. Ello reviste importancia clínica en el caso de los sustratos del CYP450 que tienen un estrecho margen terapéutico y cuya dosis se ajusta individualmente. Al iniciar un tratamiento con canakinumab en los pacientes que están recibiendo este tipo de medicamento, es necesario realizar una vigilancia terapéutica del efecto o de la concentración del principio activo y, si procede, ajustar la dosis del medicamento individualmente. La administración de otro bloqueante de la IL-1 junto con inhibidores del TNF se ha asociado a una mayor incidencia de infecciones graves. No se recomienda la administración simultánea de Ilaris con inhibidores del TNF porque ello puede incrementar el riesgo de infecciones graves. No hay datos acerca de los efectos de las vacunas elaboradas con microbios vivos ni de la transmisión secundaria de infecciones por dichas vacunas en pacientes tratados con Ilaris. Por consiguiente, no se deben administrar vacunas elaboradas con microbios vivos junto con Ilaris. Se recomienda que, en la medida de lo posible, los pacientes pediátricos y adultos completen todas las vacunaciones de conformidad con las directrices actuales antes de iniciar el tratamiento con Ilaris.

5 Uso en embarazo y lactancia: Embarazo. Los datos sobre el uso del canakinumab en las gestantes son escasos. Los estudios realizados en animales no indican que Ilaris ejerza efectos nocivos directos o indirectos en la reproducción (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Se desconocen los riesgos para el feto y la madre. Como los estudios sobre la reproducción en animales no siempre permiten predecir la respuesta en el ser humano, el canakinumab debe administrarse a la gestante solamente en caso estrictamente necesario. Parto. Los estudios realizados en ratones con un anticuerpo murino anti-il-1β murina no han revelado efectos en el parto (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Lactancia. No se sabe si el canakinumab se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en animales indican que un anticuerpo murino anti-il-1β murina no perjudica al desarrollo de las crías murinas lactantes y que dicho anticuerpo pasa a las crías (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). No se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con Ilaris. Fecundidad. No se han realizado estudios formales de los posibles efectos de Ilaris sobre la fecundidad humana. El canakinumab no afectó la fecundidad del tití (Callithrix jacchus) macho. Un anticuerpo murino anti-il-1β murina no menoscabó la fecundidad de los ratones machos o hembras (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias: El tratamiento con Ilaris no afecta la conducción de vehículos. Sobredosis: No se han notificado casos de sobredosis. Propiedades farmacodinámicas: La producción excesiva de IL-1β en las enfermedades inflamatorias causa una inflamación local o sistémica, un aumento de la producción de los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR) o el amiloide A sérico (AAS), y fiebre. Los pacientes con CAPS quienes presentan una hiperproducción irrestricta de IL-1β, manifestada en forma de fiebre, fatiga, exantemas, artritis, leucocitosis intensa, trombocitosis y elevación de las proteínas de la fase aguda, responden rápidamente al canakinumab. Tras el tratamiento con canakinumab, las concentraciones de PCR y AAS, la leucocitosis y la trombocitosis se normalizan de forma rápida. Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación): En los adultos con CAPS, la concentración sérica máxima (C max ) de canakinumab se registró aproximadamente 7 días después de la administración subcutánea de una dosis

6 única de 150 mg. La semivida terminal fue de 26 días. Un análisis farmacocinético poblacional ha permitido estimar que la biodisponibilidad absoluta del canakinumab administrado por vía subcutánea es del 70%. La depuración (CL) y el volumen de distribución (V ss ) del canakinumab varían en función del peso corporal, y se ha estimado que son aproximadamente iguales a 0,174 l/día y 6,01 l, respectivamente, en un enfermo de CAPS típico de 70 kg de peso. El cociente de acumulación esperado fue de 1,3 veces tras 6 meses de administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 8 semanas. Los parámetros que permiten valorar la exposición (como el AUC y la C max ) aumentaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 0,30 a 10,0 mg/kg, administrados como infusión intravenosa, o de 150 a 300 mg, administrados como inyección subcutánea. No hubo indicios de una depuración acelerada ni de cambios dependientes del tiempo en las propiedades farmacocinéticas del canakinumab con la administración repetida. No se observaron diferencias farmacocinéticas vinculadas al sexo o la edad luego de corregir los datos en función del peso corporal. Población pediátrica. En los pacientes pediátricos, las concentraciones máximas de canakinumab se registraron 2 a 7 días después de la administración subcutánea de una dosis única de 150 mg o 2 mg/kg de canakinumab. La semivida terminal osciló entre 22,9 y 25,7 días, de forma similar a lo observado en los adultos. ESTUDIOS CLÍNICOS. La eficacia y la seguridad del canakinumab ha sido demostrada en pacientes aquejados de grados variables de enfermedad y fenotipos diversos de CAPS (FCAS/FCU, MWS y NOMID/CINCA). En el estudio de fase I/II, el tratamiento con canakinumab surtió efecto de inmediato, produciendo la desaparición o una mejoría clínica significativa de los síntomas en el curso de un día después de la administración. Los parámetros analíticos, tales como las cifras elevadas de PCR y AAS o de neutrófilos y trombocitos, se normalizaron rápidamente unos días después de la inyección de canakinumab. El estudio fundamental fue un estudio multicéntrico de 48 semanas de duración que se dividió en tres partes: un período de 8 semanas de tratamiento sin enmascaramiento (parte I), un periodo de 24 semanas de retirada del tratamiento, aleatorizada, con doble enmascaramiento y comparativa con placebo (parte II), y un período de 16 semanas de tratamiento sin enmascaramiento (parte III). El estudio tuvo por cometido la evaluación de la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del canakinumab en los pacientes con CAPS. Parte I: en el 97% de los pacientes se observó, en un plazo de 7 días tras el inicio del tratamiento, una respuesta completa al canakinumab, tanto clínica como de los biomarcadores (definida según un criterio compuesto de: una valoración global por parte del médico de la enfermedad autoinflamatoria y cutánea igual o inferior a mínima, y concentraciones de PCR o AAS inferiores a 10 mg/l). Se observaron mejoras significativas en la valoración clínica de la actividad autoinflamatoria de la enfermedad realizada por el médico valoración global de la actividad autoinflamatoria de la enfermedad, valoración de la actividad cutánea (erupción urticarial), de las artralgias, mialgias, cefaleas/migrañas, conjuntivitis y fatiga/malestar, valoración de otros síntomas conexos y en la evaluación de los síntomas realizada por el paciente. Parte II: en el período de retirada del estudio fundamental, el criterio de valoración principal fue la recidiva o el rebrote de la enfermedad, que no ocurrió en ninguno (0%)

7 de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con canakinumab, pero sí en el 81% de los asignados al grupo del placebo Parte III: los pacientes tratados con placebo de la parte II que participaron en la fase de extensión, sin enmascaramiento, de tratamiento con canakinumab, presentaron nuevamente una mejoría significativa, tanto clínica como serológica, de la actividad de la enfermedad, comparable a la de los pacientes que recibieron el tratamiento continuo con canakinumab. En los primeros cuatro pacientes que recibieron canakinumab de forma ininterrumpida, la eficacia se mantuvo durante más de tres años. No se han detectado anticuerpos anticanakinumábicos en los pacientes con CAPS tratados con este fármaco. La experiencia adquirida en pacientes que han recibido dosis progresivamente más elevadas hasta un máximo de 300 mg (4 mg/kg en los pacientes de entre 15 kg y 40 kg de peso) indica que una dosis más alta podría resultar beneficiosa para el paciente cuando no se consiga lograr o mantener una respuesta completa con las dosis recomendadas (150 mg, o 2 mg/kg en los pacientes de entre 15 kg y 40 kg de peso). Los pacientes con síntomas de NOMID/CINCA recibieron dosis mayores con más asiduidad que los aquejados de FCAS o MWS. Población pediátrica En los ensayos clínicos sobre CAPS efectuados con el canakinumab participaron 23 pacientes pediátricos de 4 a 17 años de edad (7 adolescentes tratados con 150 mg y 8 niños de entre 15 kg y 40 kg de peso tratados con 2 mg/kg). En general, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del canakinumab en los pacientes pediátricos fueron comparables a las de los adultos. La mayoría de los pacientes pediátricos lograron una mejoría de los síntomas clínicos y de los marcadores objetivos de la inflamación (como el amiloide A sérico y la PCR). DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA. Los datos de los estudios preclínicos sobre reactividad cruzada, administración repetida, inmunotoxicidad, toxicidad reproductiva y toxicidad en animales jóvenes realizados con el canakinumab o con un anticuerpo murino anti-il-1β murina no han revelado peligros especiales para el ser humano. Como el canakinumab se une a la IL-1β humana y del tití (C. jacchus) con una afinidad similar, la seguridad del fármaco se ha estudiado en el tití. No se han observado efectos indeseados cuando el canakinumab se administró dos veces por semana durante períodos de hasta 26 semanas al tití, ni tampoco en un estudio sobre toxicidad embriofetal en titíes preñadas con exposiciones 125 veces superiores a las concentraciones clínicas que se aprecian en el ser humano. Además, en esos estudios, no se detectaron anticuerpos anticanakinumábicos, ni tampoco se observó una reactividad cruzada hística inespecífica cuando el canakinumab se aplicó sobre tejidos humanos normales. No se han realizado estudios formales de poder cancerígeno con el canakinumab. En un estudio de desarrollo embriofetal en titíes, el canakinumab no produjo toxicidad materna, embriotoxicidad ni efectos teratógenos cuando se administró durante la organogénesis. Tampoco perjudicó al crecimiento fetal o neonatal cuando se administró durante la fase final de la preñez, el parto y la lactancia (véase el apartado EMBARAZO Y LACTANCIA).

8 Un anticuerpo murino anti-il-1β murina no produjo efectos indeseados en una serie completa de estudios de reproducción y con animales juveniles efectuados en ratones. La elevada dosis utilizada en esos estudios superó a la dosis más eficaz en cuanto a la supresión y la actividad de la IL-1β. En un estudio inmunotoxicológico efectuado con un anticuerpo murino anti-il-1β murina en ratones se observó que la neutralización de la IL-1β no altera los parámetros inmunológicos ni causa un deterioro de la función inmunitaria en dicha especie. Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Para reconstituir un vial de Ilaris, inyecte lentamente 1,0 ml de agua para inyectables con una jeringuilla de 1 ml y una aguja de 18 G x 50 mm (2 ). Incline el vial a 45, muévalo suavemente en círculos, durante 1 minuto aproximadamente y déjelo reposar durante 5 minutos. Después, póngalo suavemente boca abajo y de nuevo boca arriba, así unas diez veces. Evite tocar el tapón de goma con los dedos. Deje reposar el vial unos 15 minutos a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelva transparente. No lo agite. No lo utilice si observa partículas en la solución. Golpee suavemente un lado del vial para eliminar cualquier líquido residual del tapón. La solución no debe contener partículas visibles y debe ser transparente u opalescente. La solución que no se utilice en los 60 minutos siguientes a la reconstitución debe guardarse en el refrigerador (entre 2 ºC y 8 ºC) y utilizarse en un plazo de 24 horas. Extraiga con cuidado el volumen necesario según la dosis que se va a administrar (entre 0,2 ml y 1,0 ml) e inyéctelo por vía subcutánea con una aguja de 27 G x 13 mm (0,5 ). Evite la inyección en zonas de tejido cicatricial, pues ello puede conducir a una exposición insuficiente a Ilaris. El polvo para solución inyectable de Ilaris (150 mg/ml) se suministra en viales de uso único. Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las exigencias locales. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones antes de uso estarán bajo responsabilidad exclusiva del usuario y no deben superar 24 horas a temperaturas entre 2-8 C. Fecha de aprobación / revisión del texto: 19 de Junio de 2013.