Kineret 100 mg, solución inyectable en jeringa precargada. Cada jeringa precargada contiene 100 mg de anakinra en 0,67 ml (150 mg/ml).

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1 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kineret 100 mg, solución inyectable en jeringa precargada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada jeringa precargada contiene 100 mg de anakinra en 0,67 ml (150 mg/ml). Anakinra es un antagonista del receptor humano para la interleucina 1 (r-methuil-1ra), producido por tecnología ADN recombinante y expresado en E coli. Lista de excipientes en FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Kineret está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en combinación con metotrexato, en aquellos pacientes que no hayan respondido bien a la administración de metotrexato solo. 4.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada de Kineret es de 100 mg administrados una vez al día en inyección subcutánea. La dosis debe administrarse cada día a la misma hora aproximadamente. Para mayor comodidad del paciente, Kineret se suministra listo para inyectar en una jeringa precargada. Las instrucciones de uso y manejo se dan en la sección 6.6. Se recomienda alternar el lugar de la inyección para evitar molestias en el mismo. El tratamiento con Kineret deberá ser iniciado y controlado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide. Pacientes de la tercera edad ( 65 años) No es necesario ajustar la dosis. La posología y administración es la misma que en los adultos de 18 a 64 años. Niños y adolescentes (< 18 años) No se dispone de datos suficientes para recomendar el uso de Kineret en niños o adolescentes menores de 18 años. Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis.

2 Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CL cr 50 a 80 ml/minuto). A falta de datos adecuados, Kineret debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CR cr 30 a 50 ml/minuto). No se utilizará Kineret en pacientes con insuficiencia renal grave (CL cr <30 ml/minuto) (ver la sección 4.3). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de sus excipientes o a proteínas derivadas de E coli. No se administrará Kineret a pacientes con insuficiencia renal grave (Cl cr <30 ml/minuto) (ver la sección 4.2), 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Reacciones alérgicas En los ensayos clínicos raramente se produjeron reacciones alérgicas asociadas a Kineret. La mayoría de las reacciones fueron sarpullidos maculopapulares o urticariales. En caso de que se produjera una reacción alérgica grave, se deberá interrumpir la administración de Kineret e iniciar el tratamiento apropiado. Infecciones graves La administración de Kineret se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones graves (1,8%) comparado con el placebo (0,7%). En un reducido grupo de pacientes con asma, la incidencia de infecciones graves también fue mayor en los pacientes tratados con Kineret (4,5%) comparada con la de los pacientes tratados con placebo (0%). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Kineret en pacientes con infecciones crónicas. Los médicos deberán actuar con precaución cuando administren Kineret a pacientes con una historia de infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes que puedan predisponerlos a infecciones. Neutropenia La administración de Kineret estuvo asociada a neutropenia (RAN < 1,5 x 10 9 /l) en el 2,4% de los pacientes, comparado con un 0,4% en los pacientes del grupo placebo. Ninguno de ellos presentó infecciones graves asociadas con la neutropenia El tratamiento con Kineret no deberá comenzarse en pacientes con neutropenia (RAN<1,5 x 10 9 /l). Se recomienda medir el recuento de neutrófilos antes de comenzar el tratamiento con Kineret y mientras dure su administración, mensualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y trimestralmente después. En los pacientes que desarrollen una neutropenia (RAN<1,5 x 10 9 /l) se vigilará estrechamente el RAN y se interrumpirá la administración de Kineret. Inmunosupresión No se ha estudiado el efecto del tratamiento con Kineret en pacientes con neoplasias preexistentes. Por tanto, no se recomienda el uso de Kineret en estos pacientes.

3 Vacunas En un ensayo clínico controlado con placebo (n = 126), no se detectaron diferencias en la producción de anticuerpos antitetánicos entre los grupos de tratamiento con Kineret o con placebo cuando se administró la vacuna toxoide tetánico/diftérico concomitantemente con Kineret. No se dispone de datos sobre los efectos de la vacunación con otros antígenos inactivados en pacientes tratados con Kineret. No se dispone tampoco de datos sobre los efectos de la vacunación con microorganismos vivos, ni sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas de microorganismos vivos en los pacientes tratados con Kineret. Por tanto, no se deben administrar vacunas con microorganismos vivos concomitantemente con Kineret. Tercera edad ( 65 años) En los ensayos clínicos se han estudiado un total de 635 pacientes 65 años, incluyendo 131 pacientes 75 años. No se apreciaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en las personas de la tercera edad en general, se actuará con cautela al tratar a este grupo de edad. Tratamiento conjunto con Kineret y antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) La administración conjunta de Kineret y etanercept se ha relacionado con un incremento del riesgo de sufrir infección grave y neutropenia comparado con etanercept solo. Este tratamiento combinado no ha demostrado que incremente el beneficio clínico. La administración conjunta de Kineret y etanercept u otros antagonistas del TNF no está recomendada (ver sección 4.5). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las interacciones de Kineret con otros medicamentos no se han investigado en estudios formales. En los ensayos clínicos, no se han observado interacciones entre Kineret y otros medicamentos (incluyendo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y fármacos modificadores de la enfermedad). Tratamiento conjunto con Kineret y antagonistas del TNF En un ensayo clínico con pacientes que estaban recibiendo metotrexato como tratamiento de base, se observó que el grupo de pacientes tratados con Kineret y etanercept presentaron una mayor incidencia de infecciones graves (7%) y neutropenia que el grupo tratado con etanercept solo y mayor que la observada en ensayos previos en los que Kineret se administró solo. El tratamiento combinado de Kineret y etanercept no ha demostrado que incremente el beneficio clínico. No se recomienda el uso concomitante de Kineret y etanercept o cualquier otro antagonista del TNF (ver sección 4.4). Para información sobre vacunaciones, ver la sección Embarazo y lactancia No se dispone de datos adecuados sobre el uso de Kineret en mujeres embarazadas.

4 Los ensayos en animales no muestran efectos nocivos, directos o indirectos, sobre el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-natal (ver la sección 5.3). No se recomienda la utilización de Kineret en mujeres embarazadas. Durante el tratamiento con Kineret, las mujeres con capacidad procreadora deberán utilizar medidas anticonceptivas eficaces. Se desconoce si anakinra se excreta en la leche humana. No se recomienda la administración de Kineret a mujeres en periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos de Kineret sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas En todos los estudios controlados con placebo, el acontecimiento adverso comunicados con mayor frecuencia durante el tratamiento con Kineret fue la reacción en el lugar de la inyección (RLI), que fue leve o moderada en la mayoría de los pacientes. Esta reacción fue la causa más frecuente de abandono del estudio entre los pacientes tratados con Kineret. La incidencia de acontecimientos adversos graves en los sujetos tratados con la dosis recomendada de Kineret (100 mg/día) es comparable a la del placebo (7,1% frente a un 6,5% en el grupo placebo). La incidencia de infección grave fue mayor en los pacientes tratados con Kineret, comparados con los pacientes tratados con placebo (1,8% frente a 0,7%). El descenso de neutrófilos se produjo con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con Kineret comparados con placebo. Frecuencia Sistema Corporal Reacción Adversa Muy frecuente (> Trastornos de la piel y tejido Reacción en el lugar de la 10%) subcutáneo inyección Frecuentes (1% a 10%) Reacciones en el lugar de la inyección Trastornos del sistema nervioso Trastornos de la sangre y sistema linfático Infecciones e infestaciones Dolor de cabeza Neutropenia Infecciones graves requiriendo hospitalización Los acontecimientos adversos más frecuentemente c comunicados como asociados con la administración de Kineret fueron las RLI. La mayoría de ellas (95%) se describieron como leves o moderadas y se caracterizaron típicamente por 1 o más de los siguientes signos o síntomas: eritema, equimosis, inflamación y dolor. A la dosis de 100 mg/día, el 71% de los pacientes desarrolló una RLI, comparado con el 28% entre los pacientes tratados con placebo y normalmente se comunicaba en las primeras 4 semanas de tratamiento. La mediana de la duración de la sintomatología típica anteriormente mencionada fue de 14 a 28 días. El desarrollo de RLI en pacientes que previamente no la habían experimentado fue infrecuente después del primer mes de tratamiento. Infecciones graves

5 La incidencia de infecciones graves en los estudios realizados con la dosis recomendada (100 mg/día) fue del 1,8% entre los pacientes tratados con Kineret y del 0,7% entre los pacientes tratados con placebo. En estudios hasta 3 años, la tasa de infecciones graves se mantuvo estable en el tiempo. Las infecciones observadas consistieron, principalmente, en afecciones bacterianas, como celulitis, neumonía e infecciones óseas y articulares. La mayoría de los pacientes continuó recibiendo el fármaco en estudio después de que se resolviera la infección. No se produjeron muertes durante los estudios debido a episodios infecciosos graves. En estudios clínicos y en la experiencia tras la comercialización, raramente se han observado casos de infecciones de patógenos oportunistas incluyendo hongos, micobacterias, bacterias y virus. Las infecciones aparecieron en todos los sistemas corporales y en pacientes que recibieron Kineret solo o en combinación con agentes inmunosupresores. Neutropenia En los estudios controlados con placebo realizados con Kineret, el tratamiento se asoció con pequeñas reducciones en la media del recuento total de leucocitos y en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN). Se comunicó neutropenia (RAN < 1,5 x 10 9 /l) en el 2,4% de los pacientes tratados con Kineret comparados con el 0,4% de los tratados con placebo. Neoplasias malignas Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un mayor riesgo (una media de 2 a 3 veces superior) de desarrollar linfoma. En ensayos clínicos, los pacientes tratados con Kineret presentaron una mayor incidencia de linfoma respecto a la tasa esperada en la población general, dicha tasa es coherente con las tasas comunicadas generalmente en pacientes con artritis reumatoide. En ensayos clínicos, la tasa bruta de incidencia de neoplasias malignas fue la misma entre los pacientes tratados con Kineret y los pacientes tratados con placebo, y no fue diferente de la observada en la población general. Además, la incidencia total de neoplasias no se incrementó en 3 años de exposición de pacientes a Kineret. 4.9 Sobredosis En los ensayos clínicos con pacientes con artritis reumatoide no se observó toxicidad limitante de la dosis. En los ensayos en sepsis, pacientes recibieron Kineret a dosis hasta 2 mg/kg/hora durante un periodo de tratamiento de 72 horas. El perfil de acontecimientos adversos en estos ensayos no muestra ninguna diferencia significativa con lo observado en los ensayos en artritis reumatoide. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor. Código ATC: L04AA14 Anakinra neutraliza la actividad biológica de la interleucina-1α (IL-1α) e interleucina-1β (IL- 1β) al inhibir por mecanismos competitivos su unión al receptor de tipo I de la interleucina-1 (IL-1RI). La interleucina-1 (IL-1) es una citocina pro-inflamatoria clave, que interviene en muchas respuestas celulares entre ellas aquellas importantes en la inflamación sinovial.

6 La IL-1 se encuentra en el plasma y el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, y se ha indicado una correlación entre las concentraciones de IL-1 en plasma y la actividad de la enfermedad. Anakinra inhibe las respuestas producidas por la IL-1 in vitro, incluyendo la inducción de óxido nítrico y prostaglandina E 2 y/o la producción de colagenasa por las células sinoviales, los fibroblastos y los condriocitos. Datos clínicos Se ha demostrado la seguridad y eficacia de anakinra en combinación con metotrexato en pacientes con distintos grados de severidad de la enfermedad. En humanos, la respuesta clínica de anakinra generalmente se observó a las 2 semanas de iniciar el tratamiento, manteniéndose con la administración continuada de anakinra. La máxima respuesta clínica generalmente se observó a las 12 semanas de iniciar el tratamiento. El tratamiento combinado con anakinra y metotrexato demuestra una reducción estadística y clínicamente significativa en la severidad de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en pacientes con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato solo (38% vs. 22% de respuestas, usando como criterio de medida el ACR 20 ). Se han observado mejorías significativas en el dolor, en el recuento de articulaciones dolorosas, en la funcionalidad física (puntuación HAQ),en los reactantes de fase aguda y en las valoraciones globales del paciente y del médico. Se han realizado exploraciones mediante rayos X en un estudio clínico con anakinra. No se ha demostrado un efecto perjudicial sobre el cartílago articular. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La biodisponibilidad absoluta de anakinra en sujetos sanos (n = 11) después de inyectar 70 mg en bolo s.c. es del 95%. El proceso de absorción es el factor limitante de la velocidad de desaparición de anakinra del plasma después de la inyección s.c. En sujetos con AR, las concentraciones plasmáticas máximas de anakinra se produjeron entre las 3 y 7 horas después de la administración s.c. del fármaco a dosis clínicamente relevantes (1 a 2 mg/kg; n = 18); la semivida terminal osciló entre 4 y 6 horas. En los pacientes con AR no se apreció una acumulación inesperada de anakinra después de la administración de dosis diarias s.c. durante un periodo de hasta 24 semanas. Se estudió la influencia de las covariables demográficas sobre la farmacocinética de anakinra utilizando un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 341 pacientes tratados con una inyección diaria s.c. de anakinra en dosis de 30, 75 y 150 mg en un periodo de hasta 24 semanas. El aclaramiento estimado de anakinra aumentó al aumentar el aclaramiento de creatinina y el peso corporal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el aclaramiento plasmático medio después de la administración en bolo s.c. fue aproximadamente un 14% mayor en los varones que en las mujeres y aproximadamente un 10% mayor en sujetos < 65 años que en los 65 años. Sin embargo, después de ajustar según el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, el sexo y la edad ya no fueron factores significativos de la media del aclaramiento plasmático. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Anakinra no produjo ningún efecto observable sobre la fertilidad, desarrollo inicial, desarrollo embrio-fetal o desarrollo peri o post-natal en la rata a dosis de hasta 100 veces la dosis en humanos. Tampoco se han observado efectos en el desarrollo embrio-fetal en el conejo a dosis 100 veces la humana.

7 En una serie estándar de pruebas diseñada para identificar riesgos sobre el ADN, anakinra no indujo la aparición de mutaciones genéticas en bacterias o células de mamífero. Anakinra tampoco aumentó la incidencia de anomalías cromosómicas o micronúcleos en las células de la médula ósea del ratón. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de anakinra. Los datos obtenidos en ratones que sobreexpresan el IL-1ra y en ratones mutantes carentes de IL-1ra no indicaron un mayor riesgo de desarrollo tumoral.. Un ensayo formal sobre las interacciones toxicológicas y toxicocinéticas en ratas no reveló ninguna prueba de que Kineret altere el perfil toxicológico o farmacocinético del metotrexato. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Citrato sódico Cloruro sódico Edetato disódico Polisorbato 80 Hidróxido sódico Agua para inyectables 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, Kineret no debe mezclarse con otros medicamentos. 6.3 Periodo de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2 C y 8 C (en nevera). No congelar. Conservar en el embalaje original para preservarlo de la luz. Para el uso ambulatorio, Kineret puede mantenerse a temperaturas de hasta 25ºC durante un único periodo de hasta 12 horas. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Los envases de Kineret contienen 1, 7 ó 28 jeringas precargadas. Puede que no todos los tamaños de envase estén disponibles comercialmente. Las jeringas precargadas son de vidrio tipo I transparente con una aguja de acero inoxidable. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Kineret es una solución estéril que no contiene conservantes. Para un solo uso, cualquier resto de producto que quede en la jeringa debe ser desechado. No agitar. Dejar que la jeringa alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.

8 Antes de la administración, comprobar que la solución no contenga partículas. Solamente se inyectarán las soluciones que sean transparentes, de incoloras a blanquecinas La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las normativas locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V. Minervum ZK Breda Países Bajos 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/203/ FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 8 Marzo FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 28 Julio 2005