ES A1 A61P 25/22 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA. 11 Número de publicación: Número de solicitud:

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Número de solicitud: Int. Cl. 7 : A61K 31/138 A61P 2/22 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 Fecha de presentación: Solicitante/s: Vela Pharmaceuticals Inc. 181 Cherry Valley Road Princeton NJ 08, US Prioridad: US / US / Fecha de publicación de la solicitud: Inventor/es: Lederman, Seth y Iglehart, Iredell, W., III 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: Agente: Díez de Rivera y Elzaburu Ignacio 4 Título: Ciclobenzaprina para tratar trastornos de ansiedad generalizada y composiciones de la misma. 7 Resumen: Ciclobenzaprina para tratar trastornos de ansiedad generalizada y composiciones de la misma. La presente invención se refiere a métodos y composiciones que comprenden una dosis muy baja de ciclobenzaprina o metabolito de la misma para prevenir y tratar el trastorno de ansiedad generalizada. La presente invención se refiere, además, a métodos y composiciones para tratar y prevenir síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada, usando una dosis muy baja de ciclobenzaprina. ES A1 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES A1 2 DESCRIPCIÓN Ciclobenzaprina para tratar trastornos de ansiedad generalizada y composiciones de la misma. Campo técnico de la invención La invención se refiere a métodos y composiciones para tratar trastornos de ansiedad generalizada (Generalized Anxiety Disorder = GAD) y síntomas asociados que comprenden administrar una dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. La invención también se refiere a composiciones que comprenden una dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. Antecedentes de la invención La ciclobenzaprina o 3-(H-dibenzo[a,d] ciclohepten--iliden)-n,n-dimetil-1-propanamina, está representada por la fórmula química La ciclobenzaprina fue sintetizada por primera vez en 1961, [Villani, F.J., et al., Dialkylaminoalkyl derivatives of,11-dihydro-,11-dibenzo[a,d]cicloheptene and related compunds, [ Dialquilaminoalquil-derivados del,11-dihidro-,11- dibenzo[a,d] ciclohepteno y compuestos relacionados ], J. Med. Pharm. Chem. : (1962)]. La ciclobenzaprina fue aprobada por la U.S. Food and Drug Administration en 1977 para el tratamiento de espasmo: musculares agudos de origen local [Katz, W., et al., Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical. Experience, ( Ciclobenzaprina en el tratamiento del Espasmo Muscular Agudo: Resumen de una Década de Experiencias Clínicas ), Clinical Therapeutics : (1988)]. La ciclobenzaprina es vendida como una sal de clorhidrato en la forma de una tableta no ranurada de mg bajo el nombre comercial Flexeril (Merck & Co.) o como genérico para ser usado como un relajante musculosquelético. La farmacocinética del metabolismo de la ciclobenzaprina ha sido bien estudiada (por ejemplo, Katz, et al., pág. 219, supra). No se encontraron indicaciones de toxicidad orgánica en pacientes tratados con ciclobenzaprina en dosis recomendadas Sin embargo, se informaron efectos tóxicos para 3 individuos que ingirieron entre 2 a 900 mg de ciclobenzaprina (Katz, et al., Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience, ( Ciclobenzaprina en el Tratamiento del Espasmo Muscular Agudo: Resumen de una Década de Experiencias Clínicas ), Clinical Therapeutics : (1988)]. Los efectos colaterales principales del tratamiento con ciclobenzaprina son somnolencia, sequedad en la boca o en la lengua, vértigo y mal sabor [Katz, W.A., et al., supra]. Otros efectos colaterales menos comunes incluyen naúseas, cansancio, constipación, visión borrosa, nerviosidad, confusión, dolor abdominal e inquietud. Trastorno de ansiedad generalizada Los trastornos de ansiedad forman parte de un grupo heterogéneo de trastornos psiquiátricos que están caracterizados por ser su síntoma predominante la ansiedad. El Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) cuarta edición (llamado en lo sucesivo DSM-IV menciona doce tipos diferentes de trastornos de ansiedad [American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición, Washington, D.C., American Psychiatric Association, 1994]. Estos tipos diferentes son los siguientes : trastorno pánico sin agorafobia, trastorno pánico con agorafobia, agorafobia sin una historia de trastorno pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de stress post traumático, trastorno de stress agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo. El trastorno de ansiedad generalizada (GAD) es el trastorno de ansiedad más común entre Americanos, si bien la incidencia exacta y los porcentajes de prevalencia son desconocidos. Las personas con GAD se sienten ansiosas y tensas durante todo el día, y su miedo no está limitado a situaciones específicas. La intensidad, duración o frecuencia de la ansiedad y la preocupación se encuentra muy fuera de proporción con la posibilidad actual o el impacto del evento temido. La persona encuentra difícil impedir que pensamientos preocupantes interfieran con su atención a las tareas que realiza y tiene dificultad para interrumpir la preocupación. Adultos con GAD se preocupan muchas veces de circunstancias rutinarias de la vida cotidiana (por ejemplo, posibles responsabilidades de su trabajo, finanzas, la salud de miembros de la familia, mala suerte de sus hijos, o asuntos menores tales como tareas domésticas, reparaciones del coche o de llegar tarde a citas). El GAD ocurre en ambos, niños y adultos, y fue llamado previamente trastorno de exceso de ansiedad en la niñez (Overanxious Disorders of Childhood). Los niños con este trastorno tienden a preocuparse excesivamente sobre su competencia o la calidad de su trabajo y llegan a ser demasiado conformistas, perfeccionistas e inseguros de sí mismos [Labellarte, MJ, et al, The Treatment of Anxiety Disorders in Children and Adolescents, ( El tratamiento de trastornos de ansiedad en niños adolescentes ) Biol. Psychiatry, 46 (11): (1999)]. Generalmente, los profesionales del arte (por ejemplo, médicos clínicos) establecerán muchas veces diagnósticos con referencia al GAD como angustia generalizada primaria o secundaria. Esta clasificación indica solamente si los síntomas más prominentes del paciente provienen del GAD, lo que es cierto con un diagnóstico de GAD primario, o si provienen de otra enfermedad o trastorno con síntomas concomitantes de GAD, como es el caso con GAD secundario [Rogers, MP et al. Comparing Primary and Secondary Generalized Anxiety Disorder in a long-term Naturalistic Study of Anxiety Disorders, ( Comparación entre trastornos de ansiedad generalizada primario y secundario en un estudio experimental a largo plazo de trastornos de ansiedad ), Depress Anxiety, (1):1-7, (1999)]. Un diagnóstico de GAD puede distinguirse de un diagnóstico de ansiedad no patológica, otros trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad debido a una condición médica general, trastorno de ansiedad inducido por una sustancia, y trastornos

3 3 ES A1 4 Axis I) en base a la historia del paciente, los resultados de laboratorio y/o el examen médico. Los pacientes que sufren GAD cumplen los criterios expuestos en DSM-IV. Así, los pacientes que sufren de GAD, en oposición a pacientes con ansiedad no patológica, tienen preocupaciones que son más difíciles de controlar, penetrantes, pronunciadas, angustiantes, de mayor duración y que típicamente interfieren significativamente con el desempeño. Las preocupaciones se producen frecuentemente sin desencadenante y en adultos es mucho menos probable que sean, acompañadas por síntomas físicos. Generalmente, si la ansiedad o preocupación se origina etiológicamente sólo de una condición médica general (por ejemplo, feocromocitoma, hipotiroidismo) o toma de fármacos, o si la ansiedad está limitada a una característica de un trastorno Axis I, no se establece un diagnóstico de GAD. Por ejemplo, con respecto a trastornos de Axis I, los pacientes que sufren una preocupación excesiva que está limitada a tener ataques de pánico (trastorno pánico), avergonzarse en público (fobia social), contagiarse-(trastorno obsesivo-compulsivo), aumento de peso (anorexia nerviosa), tener una enfermedad seria (hipocondriasis), estar lejos de su hogar o de parientes cercanos (trastorno de ansiedad de separación) serán diagnosticados con el trastorno Axis I apropiado. Varios fármacos, incluyendo barbitúricos y benzodiazepinas, son prescritos muchas veces como ansiolíticos primarios, mientras que antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y bloqueantes beta han sido prescritos por sus propiedades ansiolíticas secundarias. Estos tratamientos probaron no ser satisfactorios os para tratamientos del trastorno de ansiedad generalizada debido a una eficacia menor de la suficiente, efectos colaterales de inquietud, o sus calidades de adicción. Resumen de la invención La presente invención provee métodos para tratar un humano que sufre de GAD usando una dosis muy baja de ciclobenzaprina, un metabolito de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. La presente invención también provee una composición que comprende una dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma, preparada como una unidad simple o pre-preparada como una unidad separable en porciones, comprendiendo cada porción una dosis muy baja de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. La composición es una forma de dosificación de ciclobenzaprina que es útil para tratar GAD y que es mejor y más efectiva para tratar pacientes que necesitan tratamiento con ciclobenzaprina que las formas de dosificación previas de ciclobenzaprina. La composición también permite a los profesionales determinar y prescribir los regímenes de dosificación apropiados de ciclobenzaprina con una precisión y exactitud previamente no posible. Una composición de acuerdo con está invención puede comprender además uno o más agentes terapéuticos tales como barbitúricos, benzodiazepinas, antihistamínicos TCAs, SSRIs antidepresivos atípicos, antipsicóticos y/o bloqueantes beta. Descripción detallada de la invención La ciclobenzaprina es un compuesto que tiene la fórmula química En lo que sigue, los términos ciclobenzaprina o metabolito de la misma o ciclobenzaprina o un metabolito de la misma incluyen ciclobenzaprina o un metabolito de la misma, profármacos de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o solvato de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma. Una dosis muy baja de ciclobenzaprina o metabolito de la misma, de acuerdo con esta invención, es una cantidad de ciclobenzaprina o metabolito de la misma menor de mg. Metabolitos de ciclobenzaprina útiles de acuerdo con los métodos de esta invención son metabolitos que tienen sustancialmente la misma actividad o una actividad mejor que la ciclobenzaprina para aliviar GAD o uno o mas de los síntomas de la enfermedad del paciente. Los metabolitos de ciclobenzaprina que pueden ser útiles de acuerdo con esta invención incluyen CBP,11-trans-dihidriol, N-desmetil-2-hidroxiciclobenzaprina, 3-hidroxiciclobenzaprina, N-desmetilciclo-benzaprina, ciclobenzaprina N-óxido o un isómero quiral de estos metabolitos. Sales de ciclobenzaprina farmacéuticamente útiles de acuerdo con los métodos de esta invención son sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. En una realización preferida, la sal es una sal de clorhidrato. Un profármaco de ciclobenzaprina es un derivado de ciclobenzaprina que es metabolizado in vivo para formar el agente activo. Profármacos útiles de acuerdo con esta invención son aquellos que tienen sustancialmente la misma actividad o una actividad mejor que la ciclobenzaprina para tratar o prevenir GAD o uno o más síntomas de este trastorno. Los métodos para preparar profármacos son ampliamente conocidos en el arte (por ejemplo, Balant, L.P., Prodrugs for the Improvement of Drug Absorption Via Different Routes of Administration, ( Profármacos para el Mejoramiento de la Absorción de Fármacos Vía Rutas Diferentes de Administración ) Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1: (1990); y Bundgaard, H., Novel Chemical Approaches in Prodrug Design, ( Nuevos Enfoques Químicos para el Diseño de Profármacos ) Drugs of the Future 16: (1991); incorporados en ésta por referencia). Una composición de acuerdo con la presente invención comprende menos de mg de ciclobenzaprina, un metabolito de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de ciclobenzaprina o el metabolito, en la forma de una unidad simple, o como una unidad que es pre-preparada en porciones separables, comprendiendo cada porción una dosis muy baja de ciclobenzaprina o el metabolito. En una realización, la composición o cada porción de la composición separable comprende una cantidad menor o igual a 2, mg de ciclobenzaprina o el metabolito. En otra realización, la composición o cada porción de la composición separable comprende una cantidad menor o 3

4 ES A1 6 igual a 1 mg de ciclobenzaprina o el metabolito. Por ejemplo, una composición separable es un comprimido ranurado. Una composición de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del. grupo formado por barbitúricos, benzodiazepinas, antihistaminicos, antidepresivos triciclicos (TCAs), inhibidores selectivos de reabsorción de serotoninas (SSRIs), antidepresivos atípicos, antipsicóticos y bloqueantes beta. Un humano a ser tratado por un trastorno de ansiedad generalizada (GAD) de acuerdo con esta invención cumplirá con los criterios de, diagnóstico y las características descritos en el DSM-IV (1994, supra, incorporado en ésta por referencia). La característica esencial de GAD es ansiedad o preocupación excesiva (espectativa aprensiva), que se produce más días que no durante un período de al menos 6 meses, con relación a una pluralidad de eventos o actividades. Los criterios d4 diagnóstico para GAD comprenden los siguientes: A. Ansiedad excesiva y preocupación, que se producen durante más días que no durante al menos 6 meses, con respecto a una pluralidad de eventos o actividades (tales como el rendimiento en tareas escolares); B. El paciente encuentra difícil controlar la preocupación; C. La ansiedad y preocupación están asociadas con tres (o más) de los seis síntomas siguientes (con al menos algunos síntomas presentes durante más días que no durante los últimos 6 meses) seleccionados del grupo formado por: (1) inquietud o la sensación de estar excitado o irritable; (2) fatiga fácil; (3) dificultad de concentración o estar con la mente en blanco; (4) irritabilidad; () tensión muscular; (6) alteración del sueño (dificultad de dormirse o quedar dormido, o sueño no satisfactorio sin reposo). D. El foco de la ansiedad no está limitado a las características de trastornos Axis I (según lo descrito en el DSM-IV. E. La ansiedad, la preocupación o los síntomas físicos causan una angustia clínicamente significativa o un deterioro en el área social, ocupacional, u otras áreas importantes de desempeño; y F. El trastorno no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia o una condición médica general y no se produce exclusivamente durante un trastorno del estado emocional, un trastorno psicótico, o un trastorno de desarrollo penetrante. El humano que sufre de GAD de acuerdo con esta invención (es decir; el paciente, incluye un niño. El GAD puede estar acompañado o ser agravado por otra enfermedad o trastorno (GAD secundario). En una realización de esta invención, el GAD a ser tratado en el humano es agravado por la incapacidad de hacer ejercicios mientras está despierto debido a una lesión u otras circunstancias extenuantes, tales como falta de tiempo o lugares apropiados para hacer ejercicio. Los síntomas de GAD incluyen ansiedad (sensaciones de aprensión, presentimientos o temor) o preocupación difíciles de controlar, trastornos emocionales generales como así también síntomas físicos no específicos tales como respiraciones breves, stress, trastorno gastrointestinal, palpitaciones, fatiga, dolores musculares, tensión, sudor, mareo, golpes de calor o de frío, entumecimiento y picazón, sensaciones de irrealidad, o insomnio. En una realización preferida, el paciente experimentará una reducción de la ansiedad y/o de síntomas físicos no específicos seleccionados del grupo formado por respiraciones breves, stress, trastornos gastrointestinales, palpitaciones, fatiga, tensión muscular, dolores musculares e insomnio. Los barbitúricos de acuerdo con esta invención incluyen fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, secobarbital y talbutal. Las benzodiazepinas de acuerdo con esta invención incluyen clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, quazepam, temazepam, triazolam, estazolam, y troazolam. Los antihistamínicos de acuerdo con esta invención incluyen difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina maleato, clemastina fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina maleato, bromfeniramina maleato, dexclorfeniraminá maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina, clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol y acrivastina. Los TCAs de acuerdo con esta invención pueden ser seleccionados del grupo formado por imipramina, trimipramina, nortriptilina, amitriptilina (Elavil ), doxepin, protriptilina, clomipramina, amoxapina, o desipramina. En una realización preferida, el TCA. es nefazodona (Serzone ). Los SSRIs de acuerdo con esta invención pueden ser seleccionados del grupo formado por fluoxetina (Prozac ), fluvoxamina maleato (Luvokm ), paroxetina (Paxil, Seroxar, o Aropax ), sertralina (Zoloft ), acelexa y citalopram (Celexa ). En una realización preferida, el SSRI es sertralina (Zoloft ). Antidepresivos atípicos son antidepresivos que no son TCAs o SSRIs, por ejemplo, agonistas e inhibidores de reabsorción de serotonina (SARIs) tales como nefazodona (Serzone ) o trazodona (Desyrel ); inhibidores de reabsorción de norepinefrina-dopamina (NDRIs) tales como bupropiona (Wellbutrin ); e inhibidores de reabsorción de norepinefrina (NRIs) tales como reboxetina (Edronax o Vestra ), e inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefrina (SNRIs) tales como venlafaxina (Effexor ), amoxapina y maprotilina; y antidepresivos atípicos tetracíclicos tales como mirtazapina (Remeron ). Antipsicóticos de acuerdo con esta invención

5 7 ES A son flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina, molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina, triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina, clorprotixene, mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina, olanzapina, y tioridazina. Bloqueantes beta de acuerdo con esta invención son sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol, penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol. Dichos agentes terapéuticos de acuerdo con los métodos de esta invención pueden ser administrados antes, durante o después de la administración de ciclobenzaprina o metabolito de la misma. De acuerdo con los métodos de esta invención, una dosis muy baja ciclobenzaprina o un metabolito de la misma puede ser administrada secuencialmente o simultáneamente con otros tratamientos estándar para enfermedades y trastornos somáticos o psicológicos. El tratamiento debe ser llevado a cabo durante el período necesario para aliviar uno o más de los síntomas de la enfermedad a ser tratada, ya sea en una sola sesión, ininterrumpida, o en sesione: separadas. Por ejemplo, si se trata un síntoma de GAD, los tratamiento serán llevados a cabo preferentemente de modo que el paciente logre un alivio o la disminución de tales síntomas. Alternativamente, e] tratamiento puede ser llevado a cabo hasta que el paciente siente un alivio general de todos los síntomas del GAD. Generalmente, una terapia con ciclobenzaprina puede ser llevada a cabo indefinidamente para aliviar los síntomas de interés, y la frecuencia de la dosificación puede ser modificada según lo necesario. En una realización, el paciente que sufre del GAD es tratado con menos de mg de ciclobenzaprina o un metabolito de la misma por día. Puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada para proveer al paciente con una dosificación efectiva de ciclobenzaprina o metabolito de la misma. Por ejemplo, pueden emplearse en forma apropiada las rutas oral, rectal, parenteral, transdermal, subcutánea, sublingual, intranasal, intramuscular, intratecal y semejantes. El término parenteral, según lo usado en ésta, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intrasternales, intratecales, intralesionales e intracraneales. Las formas de dosificación incluyen tabletas, tabletas ranuradas, tabletas recubiertas, tabletas en forma de cápsula, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura), pastillas, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches, y semejantes, incluyendo formulaciones de liberación retardada bien conocidas en el arte. En una realización preferida, la forma de dosificación es una tableta ranurada. Las composiciones y las composiciones separables útiles de acuerdo con esta invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, transdermal, sublingual, y parenteral (incluyendo administración parenteral subcutánea, intramuscular, intratecal e intravenosa), si bien la ruta más adecuada dependerá en cualquier caso dado de la naturaleza y/o la severidad de la condición a ser tratada. Una ruta de administración preferida de acuerdo con los métodos de la presente invención es la ruta oral. La composición puede ser presentada convenientemente en la forma de unidad de dosificación y puede ser preparada por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte farmacéutico. Las composiciones o composiciones separables de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero no estando limitado a, cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los excipientes usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Si las suspensiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo es combinado con agentes de emulsión y suspensión. En caso deseado pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones de acuerdo con esta invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en el arte, usando agentes de dispersión o humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como solvente o medio de suspensión se usan convencionalmente aceites fijos, estériles. Con este propósito, puede emplearse un aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como así también son útiles aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener como diluyente o dispersante un alcohol de cadena larga tal como Ph. Helv o un alcohol similar. Las composiciones o composiciones separables de esta invención también pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones o composiciones separables pueden ser preparadas mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritativo adecuado que se encuentra en forma sólida a temperatura ambiente, pero en forma líquida a la temperatura rectal y que, por lo tanto, fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles. La composición de esta invención puede ser administrada por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones son preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución fisiológica, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en el arte. Una formulación oral típica para comprimidos recubiertos sería la siguiente:

6 9 ES A1 Fórmula Cantidad por tableta (mg) Ciclobenzaprina 1,0 Lactosa 74,0 Almidón de maíz 3,0 Agua (por mil tabletas),0 ml* Estearato de magnesio 1,0 Almidón de maíz 2,0 * El agua se evapora durante la fabricación. El ingrediente activo (ciclobenzaprina) es mezclado con la lactosa hasta la formación de una mezcla uniforme. Una cantidad menor de almidón de maíz es mezclada con una cantidad adecuada de agua para formar una pasta de almidón de maíz. Luego se mezcla esta pasta con dicha mezcla uniforme hasta la formación de una masa húmeda uniforme. El almidón de maíz restante es agregado a la masa húmeda resultante y es mezclado hasta la obtención de gránulos uniformes. Luego, los gránulos son tamizados a través de una máquina tamizadora-moledora adecuada, usando un tamiz de acero inoxidable de ¼ de pulgada. Luego, los gránulos molidos son secados en una estufa de secado adecuada hasta la obtención del contenido de humedad deseado. Luego, los gránulos secados son pasados a través de una máquina tamizadora-moledora adecuada, usando un tamiz de acero inoxidable de malla ¼. Luego se mezcla con estearato de magnesio, y la mezcla resultante es comprimida en tabletas de tamaño, espesor, dureza y desintegración deseados. Las tabletas son recubiertas por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Por ejemplo, 2, mg de hidroxipropilmetilcelulosa pueden ser disueltos en 2 mg de agua desionizada. Luego se agrega a esta solución bajo agitación una suspensión acuosa ( mg) de 1,88 mg de talco, 0, mg de dióxido de titanio, 0,1 mg de óxido de hierro amarillo, y 0,02 mg de óxido de hierro rojo. La suspensión de recubrimiento es pulverizada sobre las tabletas y las tabletas recubiertas son secadas durante la noche a 4 C. La cuantificación de la mejora puede ser medida de acuerdo con. métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, para medir la existencia y los niveles de los síntomas pueden usarse instrumentos estándar tales como la escala de autoevaluación de ansiedad de Zung (Zung Anxiety Self Assessment Scale), la escala de ansiedad y depresión de Hamilton (Hamilton Anxiety and Depression Scale), la escala de ansiedad de Cori (Cori Anxiety Scale), la escala de irritabilidad-depresión-ansiedad (Irritability-Depression-Anxiety Scale) y el índice experimental de Crown-Crisp (Crown-Crip Experimental Index). Además, un médico o médico clínico puede usar entrevistas verbales tales como la lista de control de síntomas de Hopkins (Hopkins Symptoms Checklist), para efectuar tales evaluaciones. Un profesional puede evaluar los cambios de la condición en forma confiable, comparando los resultados del tratamiento durante un período de tiempo. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica del ingrediente activo (es decir, ciclobenzaprina o un metabolito de la misma) para la prevención o el tratamiento de un humano variará según el tipo de afección, la severidad de la afección del paciente y la ruta de administración. La dosis y la frecuencia de la dosis también variarán de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual. En una realización preferida, la dosificación no será igual a o no excederá mg por día. El médico tratante sabrá cómo aumentar, disminuir o interrumpir el tratamiento en base a la respuesta del paciente. Generalmente, sin embargo, el tratamiento o la prevención de una enfermedad tratada de acuerdo con los métodos de esta invención se hará coincidir con la exposición a los estímulos bioquímicos y ambientales que provocan probablemente la enfermedad y el trastorno psicológico y los síntomas. de los mismos tratables de acuerdo con esta invención. Los varios términos descritos precedentemente tales como cantidad terapéuticamente efectiva comprenden las cantidades de dosificación y la frecuencia de las dosis arriba descritas. En toda esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, la. palabra comprender o sus variaciones tales como comprende o comprendiendo será entendida como implicar la inclusión de una entidad o un grupo de entidades expresados pero no la exclusión de cualquier otra entidad o grupo de entidades. Las realizaciones previamente descritas de la presente invención tienen el propósito de servir exclusivamente como ejemplos, y los entendidos en el arte reconocerán, o serán capaces de averiguar usando experimentos solamente rutinarios, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en ésta. Se considera que todos los equivalentes tales se encuentran dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones siguientes. Por medio de la presente, los contenidos de los documentos citados en ésta, incluyendo la solicitud de los Estados Unidos N / , están incorporados en ésta por referencia. 6 6

7 11 ES A1 12 REIVINDICACIONES 1. Uso de menos de mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o una sal de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el trasto o de ansiedad generalizada (GAD) 2. Uso de menos de mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o una sal de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir síntomas asociados con el trastorno de ansiedad generalizada. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el síntoma es seleccionado del grupo formado por ansiedad, respiraciones breves, stress, trastornos gastrointestinales, palpitaciones, fatiga, dolores musculares, tensión, sudor, mareo, golpes de calor o frío, entumecimiento y picazón, sensaciones de irrealidad e insomnio. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el síntoma tratado es ansiedad.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la ciclobenzaprina o el metabolito de la misma es administrada en una cantidad de 2, mg o menos. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la ciclobenzaprina o el metabolito de la misma es administrada en una cantidad de 1,0 mg o menos 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el medicamento se ha de administrar en combinación con psicoterapia 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el medicamento se ha de administrar en combinación con un segundo fármaco. para el tratamiento de otra enfermedad o trastorno o los síntomas de los mismos. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual la ciclobenzaprina es administrada en la forma de una sal de clorhidrato.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el medicamento se ha de administrar secuencial o simultáneamente con un agente terapéutico. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación, en el cual el agente terapéutico es seleccionado del grupo formado por un barbitúrico, una benzodiazepina, un antihistandnico, un antidepresivo tricíclico (TCA), un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI), un antidepresivo atípico, un antipsicótico y un bloqueante beta. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el barbitúrico es seleccionado del grupo formado por fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, secobarbital, y talbutal. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual la benzodiazepina es seleccionada del grupo formado por clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, quazepam, temaze, y troazolam. 14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el antihistamínico es seleccionado del grupo formado por difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina maleato, clemastina fumarato, tripelenaminacitrato, tripelenamina clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina-maleato, bromfeniramina maleato, dexclorfeniramina maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol, y acrivastina. 1. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el antidepresivo tricíclico (TCA) es seleccionado del grupo formado por imipramina, trimipramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepin, protriptilina, clomipramina, y desipramina. 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI) es seleccionado del grupo formado por fluoxetina (Prozac ), fluvoxamina maleato (Luvox ), paroxetina (Paxil, Seroxar, o Aropax ), sertralina (Zoloft ), y citalopram (Celexa ). 17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el antidepresivo atipico es seleccionado del grupo formado por un agonista e inhibidor de reabsorción de serotonina (SARI), un inhibidor de reabsorción de norepinefrina-dopamina (NDRI), un inhibidor de reabsorción de norepinefrina (NRI) un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefrina (SNRI), y un antidepresivo atípico tetracíclico. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual el antipsicótico es seleccionado del grupo formado por flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina, molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina, triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina, clorprotixene, mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina, olanzapina, y tioridazina. 19. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual bloqueante beta es seleccionado del grupo formado por sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol, penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el medicamento se ha de administrar oral o parenteralmente. 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en cual el medicamento está en forma de una tableta o una cápsula. 22. El uso de menos de mg de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o una sal de la misma en combinación con un agente terapéutico para fabricar un medicamento para tratar o prevenir trastorno de ansiedad generalizada. 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el cual el agente terapéutico es seleccionado del grupo formado por un barbitúrico, una benzodiazepina, un antihistamínico, un antidepresivo tricíclico (TCP), un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI), un antidepresivo atípico, un antipsicótico y un bloqueante beta. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el barbitúrico es seleccionado del grupo formado por fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, secobarbital y talbutal. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual la benzodiazepina,es seleccionada del grupo formado por clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, clonazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam, quazepam, temaze y troazolam. 26. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el antihistamínico es seleccionado del grupo formado por difenhidramina clorhidrato, carbino- 7

8 13 ES A1 14 xamina maleato, clemastina fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina maleato, bromfeniramina maleato, dexclorfeniramina maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol, y acrivastina. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el antidepresivo tricíclico (TCA) es seleccionado del grupo formado por: imipramina, trimepramina, nortriptilina, amitriptilina, doxepin, protriptilina, clomipramina, o desipramina. 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI) es seleccionado del grupo formado por fluoxetina (Prozac ), fluvoxamina maleato (Luvox ), paroxetina (Paxil, Seroxar, o Aropax ), sertralina (Zoloft ) y citalopram (Celexa ). 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual los antidepresivos atípicos son seleccionados del grupo formado por un agonista e inhibidor de reabsorción de serotonina (SARI), un inhibidor de reabsorción de norepinefrina-dopamina (NDRI), un inhibidor de reabsorción de norepinefrina (NRI), y un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefrina (SNRI).. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el antipsicótico es seleccionado del grupo formado por flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina, molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina, triflupromazina, mesoridazina, clorpranazina, clorprotixene, mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina, olanzapina y tioridazina. 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el cual el bloqueante beta es seleccionado del grupo formado por sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol, penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol, y bisoprolol. 32. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 22, en el cual el humano es tratado con menos de mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la misma. 33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, en el cual el humano es tratado con menos de 2, mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la misma. 34. El uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el cual el humano es tratado con menos de 1 mg/día de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la mima. 3. Una composición que comprende menos de mg de ciclobenzaprina o un metabolito, profármaco o sal de la misma en combinación con un agente terapéutico como una unidad simple o como una unidad que es pre-preparada en porciones separables, comprendiendo cada porción menos de mg de ciclobenzaprina o metabolito de la misma, en donde el agente terapéutico es seleccionado del grupo formado por un barbitúrico, un antihistamínico, un antipsicótico y un bloqueante beta. 36. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el barbitúrico es seleccionado del grupo formado por fenobarbital, amobarbital, probarbital, butabarbital, mefobarbital, pentobarbital, secobarbital, y talbutal. 37. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el antihistamínico es seleccionado del grupo formado por difenhidramina clorhidrato, carbinoxamina maleato, clemastina fumarato, tripelenamina citrato, tripelenamina clorhidrato, pirilamina maleato, clorfeniramina maleato, bromfeniramina maleato, dexclorfeniramina maleato, tripolidina clorhidrato, metdilazina, metdilazina clorhidrato, prometazina clorhidrato, trimeprazina tartrato, azatadina maleato, ciproheptadina clorhidrato, difenilpiralina clorhidrato, hidroxizina clorhidrato, hidroxizina pamoato, fenindamina tartrato, terfenadina, astemizol, y acrivastina. 38. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el antipsicótico es seleccionado del grupo formado por flufenazina, haloperidol, tiotixene, trifluoperazina, perfenazina, molindona, loxapina, proclorperazina, acetofenazina, triflupromazina, mesoridazina, clorpromazina, clorprotixene, mesoridazina, clozapina, pimozide, risperidona, quetiapina, olanzapina, y tioridazina. 39. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual el bloqueante beta es seleccionado del grupo formado por sotalol, timolol, esmolol, cartelol, propranolol, betaxolol, penbutolol, metaprolol, acebutolol, atenolol y bisoprolol. 6 8

9 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 ES Nº de solicitud: Fecha de presentación de la solicitud: Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/138, A61P 2/22 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas Y S. SANTANDREA et al.. A Double-blind Crossover Study of Two 1-39 Cyclobenzaprine Regiments in Primary Fibromyalgia Syndrome", The Journal of International Medical Research, 1993, Vol. 21, Nº 2, páginas Resumen; página 79, columna 2. Y FR A (MERCK) , página 4, línea 29 - página 7, 1-39 línea 34; ejemplos A D.R. MILLER et al. "Therapy Reviews: Management of Fibromyalgia, 1-39 a Distinct Rheumatologic Syndrome", Clinical Pharmacy, 1987, Vol. 6, Nº 78, páginas Página 78, párrafos 1-3. A US A (N.N. SHARE) , reivindicación Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud para las reivindicaciones nº: Fecha de realización del informe Examinador Página E. Dávila Muro 1/1