EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER. PARTE IV

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1 EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER. PARTE IV 1. DEFINICIÓN 2. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA 3. PATRÓN INTERNACIONAL DE INCIDENCIA 4. FUENTES DE DATOS 5. INCIDENCIA DEL CÁNCER 6. MORTALIDAD 7. SUPERVIVENCIA 8. ETIOLOGÍA DEL CÁNCER 8.1. TABACO 8.2. ALCOHOL 8.3. ALIMENTACIÓN 8.4. MEDIO AMBIENTE 8.5. RADIACIONES ELECTROMAGNÉTICAS 8.6. OCUPACIÓN 8.7. AGENTES BIOLÓGICOS 8.8. SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA 8.9. TERAPIA HORMONAL 8.10.OTROS FACTORES 9. PREVENCIÓN Y CONTROL DEL CÁNCER 9.1. PREVENCIÓN PRIMARIA PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO Y ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN OTRAS ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN PRIMARIA MEDIDAS LEGISLATIVAS 9.2. PREVENCIÓN SECUNDARIA. DIAGNÓSTICO PRECOZ 9.3. CONCLUSIÓN 1

2 1. DEFINICIÓN En general, el cáncer se define como un crecimiento excesivo y descoordinado de las células de un tejido, que se hace autónomo respecto a los estímulos reguladores normales. El cáncer se considera una enfermedad hística, en la cual las células se han hecho, hasta cierto punto, independientes de los mecanismos del huésped que controlan el crecimiento en condiciones normales. Las características normales de una célula y sus modelos de crecimiento están determinados genéticamente y por el ambiente previo y presente. Las células neoplásicas han sufrido un cambio hasta el punto de convertirse en asociales. Su entorno, incluidas las células vecinas, les afecta con menor intensidad. Así, una de las principales cuestiones que hay que tener en cuenta al considerar la naturaleza básica de una neoplasia es si existe una pérdida parcial o completa de los mecanismos de control de crecimiento impuestos externamente. Una segunda característica es la anaplasia, que equivale a la desaparición de las propiedades normales de diferenciación de las células en diversos grados. 2. EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA Las variaciones geográficas de la morbilidad por cáncer han intrigado siempre a los oncólogos. El primer censo general de cáncer se realizó en Londres en A partir de entonces se han intentado recoger datos de mayor calidad atendiendo también a los problemas de comparabilidad. Hoy se acepta que las diferencias geográficas de presentación del cáncer, en diferentes poblaciones, reflejan de manera predominante los efectos de las diferencias medioambientales y no diferencias raciales. Las causas de estas diferencias geográficas se clasifican en tres grupos. El primero comprende hábitos personales, como el tabaquismo, el consumo de alcohol y la exposición al sol, que son causas bien establecidas de varios tipos de cáncer. El segundo grupo comprende las diferencias geográficas de cánceres del tracto gastrointestinal y de los órganos endocrinodependientes (mama, ovario, cuerpo del útero y próstata). En este caso las causas están mucho menos establecidas y se relacionan con la naturaleza de los factores de riesgo del tumor, como edad del primer embarazo, diferencias de hábitos alimentarios y asociación de factores medioambientales, en su sentido más amplio. El tercer grupo corresponde a un número verdaderamente pequeño de cánceres debidos a exposición ocupacional, fármacos, radiación o factores genéticos y hereditarios. El conocimiento de las tendencias y los patrones de incidencia de cáncer en el mundo es la base sobre la que poder evaluar las prioridades de actuación en la prevención del cáncer. La incidencia del cáncer es el parámetro más relevante en el contexto de la prevención, uno de cuyos objetivos es precisamente su disminución. 3. PATRÓN INTERNACIONAL DE INCIDENCIA Se estima que el número total de casos incidentes de cáncer en 1990 es de 8,1 millones (excluye piel no melanoma), divididos casi exactamente por la mitad entre países desarrollados y en desarrollo. Este número se ha incrementado desde 1985 a 1990 en casos, lo que supone un aumento del 5,8 % (11,4 % en hombres y 0,2 % en mujeres). El incremento en estos cinco años se debe sobre todo al aumento y envejecimiento de la población. El cáncer de pulmón en 1990 fue el más frecuente en el mundo (Fig. 58-1), con una incidencia de 1,04 millones de casos nuevos de cáncer al año, de los que el 58 % se produjo en los países desarrollados. Estos resultados suponen un aumento del 16 % desde 1985 a expensas fundamentalmente de las mujeres (+14 % en hombres y +21 % en mujeres). En todos los países, es el cáncer más frecuente en hombres y ocupa el primer lugar en Europa, América (norte, centro y sur), Australia/Nueva Zelanda, Asia (oeste, centro y sur) y Micronesia/Polinesia. Las tasas estandarizadas varían entre 2,2/ (oeste de África) y 75,9/ (este de Europa). En las mujeres, la incidencia es mucho menor: las mayores tasas se encuentran en Norteamérica (32,9/ ), donde es el tercer cáncer más frecuente en mujeres, mientras que en el resto del mundo ocupa el quinto lugar de frecuencia. 2

3 El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, con casi casos nuevos cada año en el mundo, especialmente en las áreas desarrolladas (excepto Japón, donde constituye la tercera causa después del cáncer de estómago y colon/recto). Ocupa la primera posición en la incidencia de cáncer en el norte de África, Sudamérica, casi toda Asia y Micronesia/Polinesia. El número de casos ha aumentado el 11 % desde Norteamérica presenta la mayor tasa de incidencia estandarizada (86,3/ ) y la menor China (1 1,8/ ). En Europa, los últimos datos de incidencia y mortalidad disponibles en los quince Estados miembros de la Unión Europea figuran en la tabla FUENTES DE DATOS El cáncer se clasifica sobre la base de la localización topográfica (Clasificación Internacional de Enfermedades) y morfológica (Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología). Un registro es un sistema de información sanitaria que recoge todos los sucesos de la variable en observación, en este caso el cáncer. Un registro de cáncer de base poblacional recoge datos de incidencia de cáncer por localizaciones anatómicas y provee información de todos los casos de cáncer que se producen en esa población para cada año. Los datos de incidencia se publican periódicamente por la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) y el objetivo de sus monografías es recoger toda la información fiable de incidencia de cáncer en distintas zonas 3

4 geográficas y publicarla con las tasas calculadas de una misma forma para su comparación. Los datos se caracterizan por su exhaustividad y validez, ya que se basan en criterios de calidad bien definidos. En Europa aportan datos 75 registros de población, de los que nueve son españoles: Albacete, Asturias, Granada, Mallorca, Murcia, Navarra, País Vasco, Tarragona y Zaragoza. En América Latina aportan datos 11 registros: Argentina (1), Brasil (3), Colombia (1), Costa Rica (1), Ecuador (1), Perú (2), Puerto Rico (1) y Uruguay (1). La publicación de datos descriptivos de incidencia permite valorar diferencias geográficas, generar hipótesis ecológicas, estudiar los cambios de incidencia en poblaciones emigrantes y valorar las tendencias de la población. La mortalidad por cáncer puede recogerse de las estadísticas oficiales de mortalidad de cada país, basadas en la selección y codificación de una única causa: la causa básica de defunción de los certificados de defunción. En España se selecciona y codifica la causa básica o inicial de los boletines estadísticos de defunción que publican el Instituto Nacional de Estadística (INE) y las comunidades autónomas en los movimientos naturales de población para cada año. Se publican datos por causa para el global de España desde 1953 y para las diferentes comunidades autónomas desde

5 5. INCIDENCIA DEL CÁNCER En el mundo, la incidencia del cáncer en hombres y mujeres presenta un claro gradiente según el grado de industrialización y la latitud; las zonas más desarrolladas y situadas hacia el norte presentan las tasas más elevadas. En las mujeres destaca la baja incidencia en el sur de Europa. En 1990, la incidencia mundial de los casos de cáncer, excluyendo el de piel, era de 4,3 millones en hombres y 3,8 millones en mujeres, aproximadamente. Tomando como base de comparación internacional estas cifras, la tasa estándar directa por sería de 203 en hombres y de 154 en mujeres. Si se compara España con su entorno geográfico (tabla 58-2), la tasa general de incidencia por cáncer en hombres y mujeres presenta una situación bastante buena, con un riesgo medio bajo de incidencia de cáncer, con tasas estandarizadas globales menores que el resto de países europeos y, por supuesto, que los Estados Unidos. La incidencia global por cáncer en España se sitúa un 15 % por debajo de la media europea. En España un hombre tiene el 25 % de probabilidades de padecer un tumor antes de los 75 años, mientras que una mujer tiene el 17 % de posibilidades. Los países de América Latina presentan tasas de incidencia globales estandarizadas inferiores al conjunto de Europa y a otros países más desarrollados, en hombres y mujeres. Si se hace una valoración por causas, comparando España con los países de similares características, en mujeres, la incidencia más importante por localizaciones es mama, colon y recto, cuerpo del útero, estómago, cérvix, ovario, linfoma no Hodgkin y leucemia. En España, el cáncer en mujeres, para todas las localizaciones, sigue un patrón similar a los países del sur de Europa pero con tasas menores. La baja incidencia por cáncer de pulmón (tabla 58-3) refleja lo esperado, ya que las generaciones de mujeres españolas que están en edad de incidencia de cáncer han sido cohortes generacionales de mujeres no fumadoras. Los países de Sudamérica y Centroamérica presentan tasas muy altas de cáncer de cérvix. 5

6 En hombres, el patrón de causas en España es similar al de los países del sur de Europa: en primer lugar se sitúa el pulmón, seguido del colon y el recto. En estos países del sur de Europa, junto con España, sorpren 1 e la alta incidencia del cáncer de vejiga a expensas del cáncer de próstata, cuando se compara con el resto de países desarrollados. En los países de Centroamérica y el Caribe un cáncer endocrino dependiente, el cáncer de próstata, ocupa el primer lugar. Al analizar la incidencia del cáncer por grupos de edad. se observa un aumento progresivo de la enfermedad con la edad. Este fenómeno se presenta más adelantado en los hombres que en las mujeres, generalmente una década antes. En España, por edades en hombres, a los 55 años se duplica la tasa (pasa de 359 a 812/ ) y de nuevo vuele a duplicarse a los 65 años (1.672/ ). Se observa que en la incidencia por edades y localizaciones, para el hombre, hay una clara pendiente ascendente y paralela por grupos de edad y para todas las localizaciones. En mujeres, la tasa se duplica a los 64 años (464/ ) y nuevamente en las mayores de 65 años (793/ ). El cáncer de mama, que presenta la mayor tasa de los 60 a los 70 anos de edad, inicia un incremento antes que los otros cánceres. Tras la menopausia disminuye la velocidad de incremento de la tasa en función de la edad. La incidencia de cáncer de mama femenino ha venido aumentando en todo el mundo desde Las tasas más altas de este cáncer se presentan en los países industrializados de Norteamérica, norte de Europa, Brasil y Argentina. Los países del este y el sur de Europa presentan tasas intermedias. 6

7 6. MORTALIDAD Pisani et al. han estimado que, en 1990, de los 5,2 millones de muertes por cáncer (excluyendo piel no melanoma) que se produjeron en el mundo, el 55 % (2,8 millones) se produjo en los países en desarrollo. En el mundo, la razón de mortalidad hombre/mujer es de 1,33, mayor que la razón de incidencia, que es de 1,13, lo que expresa el pronóstico más favorable del cáncer incidente en la mujer. La primera causa de muerte por cáncer en el mundo es el cáncer de pulmón ( muertes), seguido del cáncer de estómago ( defunciones) y por fin el cáncer de colon y recto, e hígado. Se estima que el 20 % de todas las defunciones por cáncer en el mundo (1 millón) son atribuibles al tabaquismo. En mujeres, alrededor de defunciones se deben al cáncer de mama, que es la primera causa de defunción en mujeres por cáncer en el mundo, seguida de cáncer de estómago y de pulmón. La región con la mayor mortalidad para ambos sexos es el norte de Europa, seguida de Norteamérica, aunque la incidencia es mayor en esta última. En el hombre, alrededor de defunciones se deben al cáncer de pulmón, que es la primera causa de defunción en hombres por cáncer en el mundo, seguida de cáncer de hígado, colon y recto. El riesgo mayor de defunción por cáncer de pulmón en el mundo lo presentan los hombres del este de Europa y, en segundo lugar, de Norteamérica. En España, como en el resto de países de su entorno socioeconómico, los tumores malignos representan la segunda causa de muerte después de las enfermedades cardiovasculares, 7

8 con una tasa bruta de mortalidad (datos INE 1995) de 228,24 fallecidos/ habitantes, lo que representa el 25,84 % de las muertes producidas en el año (30,09 % de la mortalidad en varones y 20,99 % de la mortalidad en mujeres). Por tipo de tumor, en nuestro país cabe destacar una mayor mortalidad por cáncer de pulmón, con una tasa bruta de 42,01 fallecidos/ habitantes, seguido por el cáncer de colon (19,3), estómago (16,7) y mama (15,3). Dentro de cada sexo, en los hombres se observa una mayor mortalidad de cáncer de pulmón (85,7), seguido a mucha distancia del cáncer de próstata (27,5), colon (21,1), estómago (20,4) y vejiga (15,2). En las mujeres, el mayor número de muertes se produce por cáncer de mama (30,1), seguido del cáncer de colon (17,5) y estómago (13,2). Alrededor de muertes anuales por cáncer en España se atribuyen al tabaquismo. A efectos de comparación se presentan las últimas estimaciones de mortalidad en Europa (tabla 58-1). En España, en general para todos los cánceres, se ha experimentado un incremento de la mortalidad desde 1985 a Este incremento se debe al aumento de las tasas de mortalidad por cáncer en varones y sobre todo al aumento de la mortalidad por cáncer de pulmón. En cambio, la mortalidad global por cáncer en mujeres, en estos últimos 10 años, se ha mantenido estable a pesar del incremento observado en la mortalidad por cáncer de mama, que ha aumentado constante y sostenidamente un 45 % desde 1975 a 1994, a pesar de los avances científicos en la supervivencia de este tipo de tumor. Por grupos de edad, la mortalidad en España en 1990 es mayor en hombres que en mujeres, y empieza a ser importante desde los 55 años y sobre todo en los mayores de 65 años, debido fundamentalmente al pulmón (razón incidencia/mortalidad: 1,08). En mujeres, la mortalidad se presenta sobre todo en las mayores de 65 años por cáncer de mama y colon/recto (razón incidencia/mortalidad: 2,33 en mama y 1,82 en colon/recto). La única mortalidad por cáncer que se produce entre las mujeres jóvenes en España tiene como causa el cáncer de mama. 7. SUPERVIVENCIA En un estudio publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre supervivencia por cáncer de Europa (EUROCARE), que recoge datos de pacientes diagnosticados de cáncer entre 1985 y 1987 y seguidos hasta 1994, se pone de manifiesto que, en comparación con el período , la supervivencia a 5 años se ha incrementado en Europa el 10 % para cáncer de colon/recto, el 8 % para melanoma, el 7 % para mama, el 12 % para testículo, el 8 % para linfoma de Hodgkin y el 10 % para otros linfomas. Sin embargo, el cáncer continúa siendo una enfermedad muy letal para los cánceres de pulmón, páncreas y esófago, en los que la supervivencia a los 5 años es menor del 10 %. Hoy en día podemos decir, considerando los datos mencionados, que al menos una tercera parte de los cánceres incidentes en Europa se curan. Por lo general, la supervivencia es mayor en los países del norte (Finlandia, Islandia, Suecia), es intermedia en Austria, Francia, Alemania, Italia, Holanda, España y Suiza, y es baja en Dinamarca y Reino Unido (tabla 58-4). 8. ETIOLOGÍA 8.1. TABACO Fumar, especialmente cigarrillos, se asocia fuertemente con el riesgo de contraer enfermedades en varias localizaciones anatómicas. Existe evidencia biológica de que los productos del tabaco y de su humo influyen en varios estadios del proceso cancerígeno. Fumar cigarrillos se ha asociado con cáncer (tabla 58-5) de todo el tracto respiratorio. En el tracto gastrointestinal la relación entre cigarrillos fumados y cáncer va siendo menor a medida que nos alejamos desde el esófago al recto. En el tracto urinario el tabaco está claramente asociado con el cáncer de uréter, vejiga y riñón. En 1990 se atribuyeron 1,3 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo (25 % de todos los cánceres en el hombre y 5 % de todos los cánceres en la mujer) al tabaco. Según datos publicados por Doll y Peto, la mortalidad por cáncer relacionada con el tabaco en la cohorte de médicos ingleses contactados por primera vez en 1951 muestra, después de un seguimiento de 40 años, un exceso de mortalidad por cáncer de boca, faringe, laringe, pulmón, esófago, páncreas y vejiga. En 1986, la IARC relacionaba ya el cáncer de cérvix con el tabaco, concretamente con un aumento del 8

9 riesgo del carcinoma escamoso. Estudios posteriores en los que se controlaban posibles confundidores, como la conducta sexual, lo confirman y lo relacionan con la duración del hábito. Aunque, tras ajustar los datos según la presencia de papilomavirus, la relación no parece tan clara. No parece existir relación entre el adenocarcinoma de cérvix o el cáncer de vagina y el tabaquismo y sí parece existir una asociación positiva con el cáncer de vulva. No está clara la relación con el cáncer de ovario. El tabaco tampoco tiene ningún efecto sustancial en el cáncer de mama de hombre y mujer, ni sobre los tumores de próstata y testículo. Por último, existe una relación paradójica entre el cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas y el hábito tabáquico, ya que es el único cáncer en el que las fumadoras habituales parecen tener un menor riesgo. El efecto de dejar de fumar es difícil de valorar debido a sesgos de selección (algunos ex fumadores han dejado de fumar por algún motivo relacionado con su salud) y a la dificultad de establecer categorías que permitan analizar, de una manera comparable, el tiempo que fueron fumadores; pero, en general, el riesgo relativo es notablemente menor que para los fumadores habituales, ya a los 5 años de dejar de fumar. Otras formas de tabaquismo, como mascar o aspirar por la nariz, aparecen fuertemente asociadas con el cáncer de boca y faringe, con riesgos de 3 a más de 20 y con una clara relación dosis/respuesta tras ajustar por alcohol y dieta. Sin embargo, no parece existir ninguna relación entre mascar o aspirar tabaco y el cáncer en localizaciones fuera de la orofaringe. Riesgo de cáncer de pulmón por exposición pasiva al humo del tabaco El humo del tabaco en el ambiente contiene los mismos compuestos cancerígenos que los que se encuentran en el humo del tabaco inhalado por el fumador. Muestras biológicas obtenidas (como la orina o el pelo) de no fumadores expuestos a humo de tabaco ambiental presentan elevados niveles de los compuestos o metabolitos del humo del tabaco. Sólo estos resultados son suficientes para identificar el humo del tabaco como un carcinógeno ambiental. Varios estudios epidemiológicos muestran que la exposición ambiental al humo del tabaco se asocia débil pero consistentemente con un incremento del riesgo de cáncer de pulmón. También se ha asociado con la leucemia mielógena. Por otro lado, el tabaquismo pasivo no se asocia con el cáncer infantil. 9

10 8.2. ALCOHOL El primer estudio que relaciona cáncer y alcohol aparece en 1910 (L. Lamy, estudio estadístico clínico de 134 casos de cáncer de esófago y cardias) y desde entonces no han cesado de aparecer nuevas publicaciones para valorar la relación del cáncer y el alcohol. En 1988 la IARC concluye que «hay suficiente evidencia de que las bebidas alcohólicas son cancerígenas en humanos». Hay localizaciones en las que está claro el papel del alcohol en la carcinogénesis. El alcohol aumenta el riesgo de cáncer de boca y faringe con una asociación fuertemente positiva, demostrada en más de cuarenta estudios de cohortes y casos y controles. En estos estudios, el riesgo relativo aumenta a medida que aumenta la cantidad de alcohol ingerido, asociación que se mantiene tras controlar todos los posibles factores de confusión, especialmente el tabaquismo, que es también un claro factor de riesgo de este tipo de cáncer. Estudios realizados en Estados Unidos en los que se estratifica por tabaquismo, muestran un efecto de interacción (no está claro si aditivo o multiplicativo) de ambos factores. Es indiferente el tipo de alcohol: lo importante es la cantidad total de etanol ingerida. Un amplio estudio realizado en Italia, España, Suiza y Francia ha descubierto un riesgo aumentado para los consumidores habituales de alcohol para hipofaringe (RR = 2,0) y laringe (RR = 3,4), ajustado por tabaco, edad y lugar de residencia, y ha mostrado un claro efecto sinérgico multiplicativo entre alcohol y tabaco. El riesgo relativo de cáncer de esófago y alcohol ha sido evaluado en estudios de casos y controles, y de cohortes. En todos ellos se presenta un riesgo aumentado. Al igual que para el cáncer de laringe, el riesgo es independiente del tipo de alcohol ingerido. En Europa, la incidencia de cáncer de esófago es particularmente alta en el noroeste de Francia. Para el cáncer de estómago, aunque en teoría es biológicamente plausible su afectación por el efecto cancerígeno del etanol, los resultados hasta ahora no son concluyentes. Sí lo son para el cáncer de hígado, en el que existe una fuerte evidencia de que el consumo de alcohol provoca cáncer primario de hígado; se considera que el 50 % de aumento de riesgo en este cáncer se debe al consumo de alcohol. Esta relación es considerablemente mayor en poblaciones occidentales que en poblaciones asiáticas o africanas, con incidencias muy altas de cáncer primario de hígado, probablemente debidas a otros factores de riesgo. Por otro lado, se ha publicado la evidencia de un efecto de sinergia entre el consumo de alcohol y la seropositividad al antígeno de hepatitis B y también se ha sugerido que existe un sinergismo entre alcohol y tabaco para el cáncer primario de hígado. En el cáncer de mama se ha demostrado asociación en un gran número de estudios, pero la ausencia de un mecanismo de plausibilidad biológica y la constante incertidumbre sobre el resto de causas del cáncer de mama hacen que sea prematuro inferir una relación causa/efecto para el alcohol. Además, se ha sugerido que el hallazgo de la asociación depende de los criterios de inclusión utilizados en cada estudio ALIMENTACIÓN Aún se está lejos de poder asegurar con consistencia y coherencia el papel que desempeña la alimentación en la etiología del cáncer en el hombre. En las últimas décadas se ha realizado un buen número de estudios, pero sus resultados no son del todo concluyentes en muchos aspectos. Esta falta de concreción podría estar relacionada, en primer lugar, con la dificultad que entraña recoger la información de cada nutriente de manera independiente y, en segundo lugar, con los problemas que supone establecer una historia de los hábitos alimentarios del individuo, ya que depende de la valoración de cada persona y ello supone generalmente una gran variabilidad intrapersonal e interpersonal. Hasta ahora hay una serie de alimentos que, a la espera de estudios definitivos, parece que pueden proteger frente al cáncer (fibra vegetal, frutas y verduras frescas, vitaminas A, E, B 2 y C, selenio y cinc) y otros que, por el contrario, se asocian a un mayor riesgo de cáncer (grasas saturadas de origen animal, ahumados, salados y hierro; también podría incluirse en este grupo la obesidad, a la que se dedica un párrafo más adelante). A continuación se hace un repaso de los últimos estudios sobre estos factores y de los objetivos de las futuras investigaciones, que dependerán en gran medida de la realización de pruebas biológicas que valoren la ingesta real de cada nutriente. 10

11 La ingesta de grasa (fundamentalmente saturada) se ha relacionado tradicionalmente con un mayor riesgo de cáncer. Se ha asociado con el cáncer de mama, colon y próstata, pero estas conclusiones derivaban de estudios ecológicos de correlación poblacional entre ingesta per cápita de grasa y estadísticas de mortalidad e incidencia que no han sido corroboradas en estudios etiológicos; aún se está lejos de obtener resultados concluyentes en este sentido. Estudios recientes relacionados con el cáncer de colon y recto parecen demostrar que no existe relación con el consumo de grasa o con la ingestión calórica total. Se precisan más estudios que valoren el balance calórico (ingestión-gasto) y que tengan en cuenta la interacción con otros factores metabólicos. La obesidad está fuertemente asociada con el cáncer de endometrio y con el cáncer de las vías biliares; también parece existir una modesta asociación con el cáncer de riñón y de colon en hombres, pero probablemente no en mujeres. Se ha descubierto una asociación débil e inconsistente entre obesidad y cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, en mujeres premenopáusicas, la obesidad parece proteger del cáncer de mama, seguramente por la existencia de un mayor número de ciclos menstruales anovulatorios. En los últimos años se ha apuntado la existencia de una relación entre la dieta, el medio ambiente y el cáncer de tiroides. Por otro lado, en la etiología del cáncer de próstata, la obesidad, el tabaco, el alcohol y la actividad física pueden modular el sistema endocrino, por lo que se ha postulado que pueden tener un papel en la etiología de este tumor. En este sentido, recientes hallazgos sugieren que son factores de riesgo de este tumor el tabaquismo, el sobrepeso y el peso ganado después de los 50 años (RR = 2,9 para fumadores habituales de 20 cigarrillos o más), un índice de masa corporal mayor de 27,5 kg/m 2 (RR = 1,7) y la actividad física (RR = 1,9 para gran actividad física), lo que apunta en su conjunto a una etiología hormonal. La asociación positiva para actividad física confirma algunos estudios previos, pero se mantiene sin un mecanismo biológico plausible. La ingestión de fibra se asocia inversamente con el cáncer de colon, más consistentemente la procedente de frutas y verduras, mientras que la procedente de cereales lo incrementa o no se asocia, según diferentes estudios. Este efecto de la fibra vegetal en el cáncer de colon puede ser debido a la ingestión de vitamina C, inhibidora de la proteasa e indoles. La hipótesis de que la vitamina C reduce el riesgo de cáncer se sustenta fundamentalmente en sus propiedades antioxidantes. En estudios de casos y controles, el efecto protector de la vitamina C se ha observado en el cáncer de laringe, boca, esófago, estómago y displasia de cérvix. Respecto a la vitamina A, existe una evidencia consistente de protección frente al cáncer de pulmón, pero no está tan clara la relación con la ingestión de carotenos (precursores de vitamina A, procedentes de fuentes vegetales). Actualmente se cuestiona si el efecto protector de la vitamina A puede extenderse a otras localizaciones. Ensayos clínicos aleatorizados sobre la ingestión preventiva de carotenos no han obtenido hasta hoy resultados prometedores en este sentido. Por otra parte, se han obtenido resultados claramente contradictorios en el mayor ensayo realizado hasta la actualidad. Sobre las vitaminas faltan aún estudios definitivos que aclaren su verdadero papel y eliminen el efecto de otros factores de confusión. Se ha descubierto que una alta ingestión de selenio puede reducir el riesgo de cáncer, lo que se apoya en estudios ecológicos y de experimentación, pero los estudios observacionales sobre los cánceres de mama, colon y pulmón no son concluyentes. Varios estudios ecológicos habían sugerido una asociación entre la ingestión de sal (utilizada tradicionalmente como conservante) y el cáncer de estómago; la sal actúa hipotéticamente como irritante de la mucosa, lo que favorece la acción local de los diferentes carcinógenos. Una asociación positiva entre la ingestión de sal y el cáncer de estómago se ha encontrado en estudios de casos y controles. Esta hipótesis es compatible también con la disminución de la incidencia de este cáncer en el siglo xx, debido a la refrigeración de los alimentos, que ha sustituido al tradicional salado. Sin embargo, esta reducción también podría deberse a un aumento de las condiciones higiénicas, por la refrigeración, lo que impide la transmisión e infección por Helycobacter. Finalmente, quedaría por valorar el papel de las formas de conservación (mejora y extensión de la cadena del frío) y preparación de los alimentos, ya que cocer, asar o freír pueden suponer diferentes riesgos para algunos cánceres (las carnes «quemadas» a la brasa probablemente están relacionadas con el cáncer de vejiga). 11

12 8.4. MEDIO AMBIENTE Es difícil valorar el estudio epidemiológico de la contaminación medioambiental. Las exposiciones son relativamente bajas y el número de sustancias en el medio ambiente es muy elevado. La investigación de la exposición individual es difícil y los riesgos específicos de alguna sustancia son, afortunadamente, muy débiles. Sin embargo, toda la población está expuesta a la contaminación medioambiental, con lo que, de existir algún riesgo, su impacto sería muy grande. Los riesgos medioambientales, en un sentido amplio, engloban todos los factores no genéticos y están relacionados causalmente con el desarrollo de muchos casos de cáncer. En este sentido, se ha observado una asociación altamente significativa entre vivir en un área urbana (frente a rural y semiurbana) y la leucemia en niños de hasta 14 años. Estudios etiológicos analíticos, con control de los factores de confusión más importantes, indican que la contaminación urbana puede ser un factor de riesgo del cáncer de pulmón. El riesgo relativo es mayor de 1,5 en muchos casos, pero puede ser aún mayor en áreas de gran contaminación. Algunos resultados ponen de manifiesto una interacción entre contaminación atmosférica y tabaquismo que excede de un efecto aditivo, pero la evidencia no es concluyente. Por otro lado, recientemente se ha revisado la relación entre los contaminantes del agua de bebida y el cáncer. La mayoría de los estudios son ecológicos, con alguna confirmación de riesgo elevado en estudios individuales. Para el arsénico y, posiblemente, para los subproductos de la cloración del agua (trihalometanos: cloroformo, bromodiclorometano, dibromodiclorometano, bromoformo y MX -3- cloro-4-diclorometil-5-hidroxi-2-(5h)-furanona) existe un consistente, aunque pequeño, cuerpo de evidencia epidemiológica de asociación con uno o más tipos de cáncer. El cáncer de vejiga parece tener un mayor riesgo de incidencia en relación con aguas de consumo con elevados niveles de derivados de la cloración. Otra localización asociada, pero más débilmente, es el recto. Los nitratos de las aguas profundas han aumentado considerablemente en los últimos años y la constatación de que existe nitrosación endógena en los individuos muy expuestos ha aumentado la preocupación sobre un riesgo creciente de cáncer. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes hasta ahora todavía no son concluyentes. Hay numerosos estudios epidemiológicos en poblaciones expuestas a aguas contaminadas por pesticidas, sustancias orgánicas y otros productos de desecho que tampoco son concluyentes. Estudios sobre ingestión de agua con concentraciones elevadas de fibras asbestiformes y radionucleidos tampoco lo son, pero sugieren un aumento de algunos tipos de cáncer en poblaciones expuestas RADIACIONES ELECTROMAGNÉTICAS Radiación ionizante La radiación ionizante proviene de tres fuentes: natural, médica y ocupacional. El conocimiento de los efectos de las radiaciones ionizantes proviene de estudios en diferentes poblaciones: pacientes expuestos, grupos ocupacionales, supervivientes de la bomba atómica y personas expuestas a escapes radiactivos o radiaciones naturales, como el radón. Los cánceres más frecuentemente asociados figuran en la tabla Sobre esta base, el 4-5 % de todos los cánceres podría atribuirse a todas las fuentes de radiación, excluido el radón interior de las casas, que últimamente también se apunta como una causa importante de cáncer de pulmón. Una reducción de la radiación médica y de la posible radiación interior de las casas es el único camino posible para reducir la exposición de la población a este riesgo. En el medio laboral, los primeros estudios entre trabajadores expuestos a radiación (minería bajo tierra y pintores de pinturas reflectantes) revelaron la existencia de un exceso de defunciones por cáncer y sentaron las bases para el desarrollo de los estándares de protección y las teorías de la carcinogénesis. Los estudios sobre mineros expuestos al radón ponen de manifiesto una correlación consistente positiva entre el cáncer de pulmón y las dosis de radiación. Las radiaciones ionizantes son las exposiciones cancerígenas más estudiadas en seres humanos. Hay un gran número de 12

13 estudios epidemiológicos en poblaciones expuestas a altas dosis de radiación, que constituyen una base firme de interpretación causal en relación a diferentes localizaciones (pulmón, estómago, colon, hígado, mama, ovario, vejiga y leucemia). Sin embargo, la extrapolación a dosis bajas es todavía una materia de estudio y la existencia de un umbral de radiación incapaz de provocar afectación permanece todavía incierta. Radiofrecuencias y microondas Las radiofrecuencias proceden de las ondas de radio, televisión, telefonía por ondas, radares, etc. La generalización de este tipo de comunicaciones ha motivado el aumento del interés por los efectos para la salud. Se han realizado un gran número de estudios en animales de experimentación y pruebas in vitro, y un número más limitado de estudios epidemiológicos. Actualmente se están comprobando las evidencias de una posible relación causal entre exposición a radiofrecuencias y cáncer de cerebro y linfomas no Hodgkin en el hombre, pero el conocimiento actual sobre exposición, mecanismos, epidemiología y estudios en animales de experimentación no indica que la exposición a este tipo de ondas provoque un aumento significativo del riesgo. Por otro lado, la relación entre campos electromagnéticos y cáncer en niños sigue sin resolverse. Luz solar Existe una relación muy clara entre la luz solar y el cáncer de piel, para los tres tipos de cáncer en esta localización (melanoma, carcinoma basocelular y carcinoma celular escamoso). Los tres se asocian con exposición prolongada al sol, particularmente el melanoma. La comprobación de que una exposición excesiva a la luz solar constituye el factor etiológico principal del melanoma se basa en tres hechos: a) el melanoma es sobre todo una enfermedad de los pueblos de raza blanca; b) existe una correlación entre la latitud y la incidencia del melanoma en las poblaciones de raza blanca, y c) una exposición intensa y puntual al sol, durante las vacaciones, se asocia a un mayor riesgo. Para el melanoma y el carcinoma basocelular la relación es compleja: estos cánceres se asocian 13

14 más fuertemente con exposición no ocupacional y es importante para ambos el efecto de la cantidad de exposición total acumulada. El carcinoma celular escamoso está más relacionado con la exposición total al sol (ocupacional y no ocupacional). Por otro lado, la evidencia de que la luz solar causa melanoma de ojo es débil; no existe un gradiente por latitud y los estudios existentes hasta ahora son cuestionables OCUPACIÓN En Estados Unidos se estima que la exposición ocupacional, la contaminación medíoambiental y las radiaciones ionizantes causan el 10 % de todos los cánceres en seres humanos. Se cree que el cáncer ocupacional ha ido disminuyendo en los países desarrollados en las últimas décadas. Sin embargo, en los países en desarrollo, por la instalación de la industria más contaminante y, en todo caso, por el limitado control de exposiciones, es posible que estos riesgos afecten a amplios sectores de la población. En Europa, un reciente estudio de la IARC refleja que la exposición ocupacional puede ser responsable del % de los cánceres de pulmón, del 2-10 % de los cánceres de vejiga y del 2-8 % de los cánceres de laringe en los hombres europeos, y del 1-5 %, 0-5 % y 0-1 %, respectivamente, en las mujeres europeas. En España hay 3,1 millones de trabajadores (22 % de todos los trabajadores) expuestos a agentes considerados cancerígenos tipo 1, 2A y 2B (tabla 58-7) por la IARC, según la base de datos CAREX, entre 1990 y Las exposiciones más frecuentes en España son: radiación solar ( trabajadores expuestos al menos el 75 % de su jornada), tabaquismo pasivo ( , no propiamente laboral), sílice cristalina ( ), polvo de madera ( ), radón ( ) y humo de los motores diesel ( ). La superficie del cuerpo que está en contacto con el agente cancerígeno es la que presenta el mayor riesgo de sufrir cáncer: por ejemplo, piel, conductos nasales, laringe y pulmón. La principal mucosa interna que se ve afectada por la exposición ocupacional o medioambiental es la vejiga urinaria. El sistema hematopoyético y linfático y el hígado también presentan un alto riesgo de aparición de cáncer por sustancias químicas. A continuación se reseñan algunos riesgos ocupacionales importantes. Aminas aromáticas La exposición ocupacional a aminas aromáticas (2-naftilamina y bencidina) y a una droga (clornafacina), así como dos procesos de producción (manufacturación de auramina y magenta), presentan evidencia suficiente en seres humanos y explican más del 25 % del cáncer de vejiga en algunas áreas del mundo occidental; por ello se incluyen en el grupo 1 de la IARC. En esta relación, los polimorfismos metabólicos individuales (p. ej., genotipo NAT) desempeñan un papel modulador. Minerales y metales La exposición del ser humano a los metales es relativamente frecuente, por el amplio uso de éstos en la industria y por su persistencia medioambiental. La mayor exposición a los metales tiene lugar en el puesto de trabajo y en ciertas zonas ambientales próximas a las fuentes industriales. Entre la población general, los niveles de exposición son sustancialmente menores que los que se encuentran en la industria. La carcinogenicidad del arsénico (cáncer de pulmón y piel), el cromo y el níquel (cáncer nasal y de pulmón) está bien establecida. Los datos epidemiológicos existentes para el berilio y el cadmio son escasos, pero su relación con el cáncer de pulmón se basa en su carcinogenicidad en estudios experimentales. Por último, algunos estudios experimentales y epidemiológicos indican que el plomo puede ser un carcinógeno humano, pero la evidencia es poco concluyente. Los aceites minerales son mezclas complejas de hidrocarburos, cuya distribución relativa depende de la fuente del aceite y del método de refinado. Existe evidencia clara de que los aceites minerales que se usan para el hilado del yute y del algodón y en las juntas de las máquinas metálicas son 14

15 cancerígenos para la piel. Recientemente han aparecido en la literatura científica otras posibles relaciones, como: cáncer de laringe y recto (aceites puros), cáncer de esófago, estómago y páncreas (operaciones de pulverización), cáncer de vejiga (operador de maquinaria) y cáncer de pulmón (operarios de imprenta). 15

16 Disolventes orgánicos y cáncer La relación causal entre la exposición al benzol y el riesgo de leucemia está bien establecida, así como el riesgo de cáncer de pulmón y nasofaringe. Existe evidencia de un incremento de riesgo de cáncer por exposicion a: tricloroetileno (hígado, tracto biliar y linfomas no Hodgkin), tetracloroetileno (linfoma no Hodgkin) y tetracloruro de carbono (enfermedades linfohematopoyéticas). La ocupación de pintor está consistentemente asociada con un aumento de riesgo de cáncer de pulmón del 40 % (sin embargo, debido a la mezcla de exposiciones, es difícil identificar el agente específico causal). Pestícidas Muchos pesticidas son cancerígenos en animales de experimentación (p. ej., organoclorinas y creosota) mientras que otros (fundamentalmente el DDT, clordano y lindano) son promotores cancerígenos. Sin embargo, los datos en seres humanos están limitados por el pequeño número de estudios que han evaluado la exposición individual a pesticidas, por lo que se hacen necesarios más estudios epidemiológicos con investigación de exposición individual detallada para pesticidas, teniendo en cuenta puesto de trabajo, uso de equipo de protección y otras medidas protectoras. Exposición ocupacional y medioambiental a hidrocarburos aromáticos policíclicos La exposición ocupacional a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) tiene lugar en numerosos trabajos, como producción de aluminio, obtención de gas de hulla, producción de coque, acería, fundición, destilación de alquitrán, extracción de petróleo, procesos de impregnación de maderas, pavimentación y asfaltado de carreteras, deshollinado y obtención de carbón. Los trabajadores expuestos a gases de motores diesel en la industria del transporte y en ocupaciones relacionadas con estos motores también están expuestas a HAP y nitro-hap, lo que se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de pulmón, piel y vejiga. Asbesto y sílice Aproximadamente 3 millones de trabajadores en Estados Unidos y en España (CAREX) están expuestos a sílice, fibras minerales y asbestos. El principal órgano diana de importancia es el pulmón. Para el asbesto, está bien establecida la carcinogenicidad para cáncer de pulmón y mesotelioma. El mesotelioma es un tumor infrecuente en la población general y su aparición se considera signo casi inequívoco de exposición a asbestos. En lo que se refiere al cáncer de pulmón, se ha observado una interacción multiplicativa entre inhalación de asbestos y consumo habitual de cigarrillos. Un reciente análisis de los mayores estudios con exposición bien documentada a sílice cristalina y baja probabilidad de confusión por otras exposiciones ocupacionales arroja un RR de 1,3 (1,2-1,4) para cáncer de pulmón. Prevención En relación a las exposiciones ocupacionales, hay que destacar que las actuaciones futuras deberían definir y valorar la influencia de la susceptibilidad genética individual en la carcinogénesis ocupacional, para los diferentes niveles de exposición. Exceptuando algunas exposiciones ocupacionales, la mayoría de las exposiciones humanas a cancerígenos son a mezclas de varias de ella, presentes en baja concentración. El conocimiento de las interacciones geneticomedioambientales puede ayudar a clarificar, al menos en parte, la carcinogenicidad en seres humanos, ya que el análisis de cada uno de los carcinógenos por separado no explica los riesgos. Como imperativo social, la exposición de los trabajadores debe minimizarse hasta el nivel imprescindible y deben evaluarse los efectos de la exposición a bajos niveles de estas sustancias. 16

17 8.7. AGENTES BIOLÓGICOS El papel oncogénico potencial de algunos virus se conoce desde principios de siglo. Los modelos naturales animales de oncogénesis que se han estudiado tienen las siguientes características: el virus es una infección común en la población huésped y tiene la capacidad de persistir en el huésped y provocar infección latente; las neoplasias se presentan en un pequeño número de personas infectadas, después de un período prolongado de latencia; la probabilidad de desarrollar una neoplasia se asocia con factores dependientes de la respuesta inmunitaria a la primoinfección, y en el período de latencia que precede a la enfermedad se detecta viremia en suero o respuesta de anticuerpos. Los tipos de virus para los que se ha determinado un papel oncogénico en animales son los mismos que se han asociado con cáncer en humanos. Aquellos virus para los que se ha encontrado una sustancial evidencia de relación causal son: HTLV-I (leucemia de adultos de células T); VHB, VHC (cáncer de hígado); virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, cáncer de nasofaringe), y papilomavirus (los tipos 16/18 son los más asociados con el cáncer de cuello del útero). En general, existen dos características epidemiológicamente importantes del cáncer inducido por virus: la curva de presentación de incidencia por edad presenta su acmé en adultos relativamente jóvenes, y en países en desarrollo son neoplasias relativamente frecuentes, que ocasionan un grave problema de salud pública. En la última década del siglo xx se han hecho grandes avances en el conocimiento de los cambios moleculares que hacen que una célula normal se convierta en una célula cancerosa. El cáncer, desde el punto de vista molecular, puede considerarse como una enfermedad genética. Entre los más de genes estimados que posee el genoma humano, sólo una pequeña proporción parece estar implicada en el desarrollo del cáncer. Estos genes se clasifican en: oncogenes y genes supresores de tumores. El conocimiento de los oncogenes deriva fundamentalmente de estudios en los virus ARN oncogénicos, donde se ha encontrado que los genes transformados son genes celulares que adquiere el virus durante su fase intracelular. Estos genes celulares son los protooncogenes y adquieren finalmente potencial oncogénico cuando se incorporan al genoma vírico. Los oncogenes están implicados en una alta proporción de cánceres en el ser humano pero no suelen estar interrelacionados con el cáncer familiar. La única excepción es el oncogén RET, cuyas mutaciones producen neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Los genes supresores de tumor, por el contrario, se han estudiado fundamentalmente en observaciones de cáncer familiar. Otros agentes biológicos que la IARC considera carcinógenos en seres humanos son: Schistosoma haematobium, relacionado con el cáncer de vejiga, y Helycobacter pilori, relacionado con un tipo de gastritis crónica y úlcera de duodeno (se encuentra en fase de estudio su relación con el cáncer de estómago) SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Tradicionalmente las investigaciones en cáncer medio-ambiental y ocupacional no especificaban claramente el papel de la susceptibilidad individual en la acción de los diferentes cancerígenos evaluados. Actualmente, sin embargo, y debido a los recientes avances en epidemiología molecular, la biología molecular ha empezado a deducir los mecanismos esenciales implicados en el desarrollo del cáncer. Normalmente se habla de dos tipos de genes: 17 a) los genes que codifican enzimas metabólicas; son muy prevalentes en la población, pero no están asociados con un riesgo muy alto y podría decirse que ejercen una acción cancerígena indirecta, y b) los genes supresores de tumor, asociados con una susceptibilidad familiar (predisposición familiar y cáncer); no son muy prevalentes (menos del 1 % de la población), pero tienen una penetrancia muy alta, están asociados con riesgos muy elevados en los portadores y puede decirse que ejercen una acción cancerígena directa. Actualmente, el área más activa de investigación es la primera: la asociación entre polimorfismos hereditarios en los genes del metabolismo y la exposición a carcinógenos específicos. Se ha

18 empezado a investigar recientemente la forma en que las diferencias inherentes al metabolismo individual pueden intervenir en la etiología del cáncer. Los polimorfismos enzimáticos que se han relacionado con variaciones individuales del riesgo de cáncer se localizan en los locis citocromo glutatión-transferasa (pulmón, vejiga, vías aéreas y digestivas) y N-acetiltransferasa (vejiga, y en estudio los de mama y colon), y en los polimorfismos H-ras (vejiga, colon, leucemia, mama y pulmón). Estas enzimas producidas, en parte, para prevenir la acumulación de toxinas peligrosas son también las encargadas de metabolizar agentes endógenos y exógenos, para transformarlos en productos intermediarios más reactivos que los originales. La mayoría de los carcinógenos químicos no tienen una acción directa, esto es, requieren de una activación metabólica para ejercer su efecto oncogénico y la dosis efectiva de un carcinógeno depende fundamentalmente del resultado de la competición entre activación enzimática y detoxificación. Por ello, la variación individual en el metabolismo carcinogénico es un determinante importante de la susceptibilidad al cáncer. Los carcinógenos químicos se metabolizan por una amplia variedad de enzimas solubles o insolubles. Estas enzimas son codificadas por genes independientes y su regulación (primeramente, vía inducción) es compleja. Dos de estos genes son los NAT-1 y NAT-2, que se han estudiado epidemiológicamente para varias localizaciones. Trabajos recientes han definido variaciones hereditarias en muchos de estos genes. La N-acetiltransferasa puede servir de ejemplo de acción de las enzimas metabolizadoras, que están envueltas en el metabolismo de las aminas aromáticas y también están asociadas con la toxicidad de algunos fármacos. La N-acetilación detoxifica una amplia variedad de fármacos (isoniacida, sulfametacina, hidralacina, cafeína y bencidina). La importancia de la característica individual del acetilador es su posible papel en la predisposición de padecer cáncer. Los genes NAT, relacionados con la actividad acetiltransferasa en seres humanos, son un ejemplo de la complejidad que presentan los estudios epidemiológicos de la susceptibilidad individual y su relación con el cáncer. NAT-2. Este gen parece intervenir en el metabolismo de las aminas aromáticas. Estas se metabolizan en el hígado con la intervención del citocromo p450. Los acetiladores lentos presentan niveles más altos de aductos de ADN en orina y se asocian con mayor riesgo de cáncer de vejiga. Por el contrario, son las personas NAT-2 acetiladores rápidos las que se asocian con mayor riesgo de padecer cáncer de colon y recto. NAT-1. Este gen parece expresarse también en ambos tejidos, vejiga y colon. NAT-1 parece desempeñar un mayor papel en la carcinogénesis. Aquellos individuos con el alelo NAT-1*10 tienen el doble de actividad enzimática y presentan un mayor riesgo de sufrir cáncer de vejiga; fundamentalmente se trata de personas fumadoras (OR = 2,9). La actividad del NAT-1 también se relaciona con el nivel de aductos DNA en el tejido vesical.(or:odds ratio.=razón de ventaja:rr) Otro aspecto que debe considerarse es la predisposición familiar. Estudios epidemiológicos revelan que la mayoría de los cánceres manifiestan una tendencia a agregarse familiarmente. Parientes cercanos de un paciente con cáncer presentan un riesgo aumentado para ese tipo y localización de cáncer. Sin embargo, sólo se ha identificado una clara susceptibilidad hereditaria para unas pocas localizaciones de cáncer, las cuales suponen menos del 0,5 % de todos los casos de cáncer en una población. Los genes supresores de tumor en este sentido son los mejor caracterizados: actúan como reguladores negativos del crecimiento celular, por lo que su pérdida puede permitir la aparición de cáncer. Entre los identificados hasta ahora, los más importantes son: gen del retinoblastoma (Rb1), autosómico dominante (AD) con riesgo familiar de primer grado del 50 %; gen que codifica para la proteína p 53, AD, infrecuente y con penetrancia para numerosos tipos de cáncer (sarcomas, mama, cerebro, leucemias, pulmón, próstata, cérvix); 18

19 apc mutación y deleción cromosómica en 5q21, que aparece en la poliposis adenomatosa familiar y se asocia con un aumento de riesgo de cáncer de colon en menores de 40 años y con otros tumores intestinales, de estómago, tracto biliar, páncreas, cerebro, hepatoblastoma, tumor de suprarrenales, glándula pituitaria, tiroides y sarcoma; estas mutaciones son muy infrecuentes (1/5.000 o personas) y sólo son responsables del 1 % de todo el cáncer de colon que afecta a la población; gen que codifica para las proteínas p16, 9 y p21 con aumento de riesgo para melanoma y cáncer de páncreas; 11p 13/TW1 con relación a tumor de Wilms, y genes BRCA1 y BRCA2, que afectan a la presencia de cáncer de mama y ovario; son responsables del 5 al 10 % de todos los cánceres de mama. Son genes dominantes con una penetrancia menor del 100 % y suelen ser responsables del cáncer en mujeres menores de 50 años. El gen BRCA1 (17q21) es responsable del 45 % del cáncer de mama familiar y el otro 35 % es responsabilidad del gen BRCA2 (13q12). Se considera que existe un alto riesgo de cáncer familiar cuando se presentan en familiares de primer grado tres o más cánceres de mama u ovario, uno de los cuales se diagnostica en menores de 50 años TERAPIA HORMONAL La IARC considera carcinógeno en seres humanos (grupo 1): la terapia posmenopaúsica de estrógenos para el cáncer de mama y el uso de anticonceptivos orales combinados para cuello del útero y carcinoma hepatocelular. En este último caso, el uso a largo plazo de anticonceptivos orales combinados se asocia con un aumento de riesgo en poblaciones de baja prevalencia de hepatitis B y C. Sin embargo, existen pocos datos en referencia a las formulaciones actuales de estos fármacos que presentan dosis más bajas. Por otro lado, el uso de estos anticonceptivos orales combinados confiere protección frente al cáncer de ovario y el cáncer de endometrio. En ambos cánceres la reducción del riesgo es tanto mayor cuanto mayor es la duración de uso y esta disminución de riesgo para estas localizaciones persiste incluso durante 10 años (endometrio) o 15 años (ovario) después de haber dejado de tomarlos OTROS FACTORES La ciclosporina es un inmunosupresor utilizado desde los años ochenta. La IARC considera que existe suficiente evidencia de carcinogenicidad en humanos (grupo 1) en linfomas y sarcoma de Kaposi. Bajo la base de que el tratamiento inmunosupresor asociado a trasplante pudiera incrementar la incidencia de cáncer se han venido realizando estudios desde 1960 hasta ahora, fundamentalmente en trasplantados renales. Aun teniendo en cuenta las dificultades metodológicas de valoración de un riesgo aumentado, al no conocer las cifras esperadas de desarrollo de cáncer en esas poblaciones, se ha aportado un exceso de riesgo de linfoma no hodgkiniano, cáncer de piel (melanoma), de vulva, de cérvix y de hígado y sarcoma de Kaposi. En el caso de terapia inmunosupresora sin trasplante, se ha observado un exceso de riesgo de linfoma no Hodgkin, cáncer de piel (melanoma, basal celular, escamoso), de vejiga y de hígado. Por otro lado, las enfermedades hereditarias autoinmunes se han asociado a linfoma no Hodgkin, estómago y leucemia. El SIDA se asocia a sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin, Hodgkin y cáncer de ano/recto. La IARC considera que los analgésicos combinados que llevan fenacetina pertenecen al grupo 1 (suficiente evidencia de carcinogenicidad en seres humanos) para los cánceres de pelvis renal y vejiga, con una relación dosis-respuesta bien establecida. Las aflatoxinas son un grupo relativamente estable de toxinas producidas fundamentalmente por hongos del género Aspergillus, cuyas especies son ubicuas en áreas del mundo con climas húmedos y calientes. La IARC considera las aflatoxinas en el grupo 1 de carcinogenicidad en humanos y se han relacionado fundamentalmente con cáncer hepatocelular. 19

20 9. PREVENCIÓN Y CONTROL DEL CÁNCER Aunque es indudable el enorme esfuerzo que se está haciendo en las estrategias diagnósticas y terapéuticas del cáncer, en términos relativos existe la necesidad de dedicar mayor atención a las estrategias de prevención y control de esta enfermedad. Pueden encontrarse, al menos, tres razones que hacen necesaria una mayor atención a la prevención de esta patología: 1. Las tendencias crecientes de la magnitud de la enfermedad, medida en tasas de incidencia. 2. Los costes diagnósticos y terapéuticos que esta patología conlleva, tanto en el aspecto individual como en el social. 3. Los largos períodos de tiempo que existen entre el conocimiento científico de una medida preventiva adecuada y su difusión y adaptación en la comunidad. Ya se ha señalado anteriormente, la importancia del cáncer en nuestra sociedad. Es evidente que son necesarias estrategias de prevención y control de esta enfermedad, en su conjunto y para cada uno de los tipos de neoplasias malignas. El Comité de Expertos de Lucha contra el Cáncer de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido la prevención de esta enfermedad como «la supresión o neutralización de los factores carcinogénicos presuntos o confirmados y el tratamiento de los enfermos precancerosos». Hasta donde sabemos, la mayor parte de los factores de riesgo son exógenos y, por tanto, teóricamente prevenibles con una adecuada estrategia de prevención y control. Además, con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado se estima que tres de cada cinco cánceres son curables. Entre los objetivos propuestos para los países de la región europea, en el marco de la estrategia de salud para todos, figuraba la reducción de la mortalidad por cáncer el 15 %, como mínimo, en las personas menores de 65 años y la mejora de la calidad de vida de los enfermos de cáncer. El National Cancer Institute de Estados Unidos se marcó como objetivo para el año 2000 reducir a la mitad sus tasas de mortalidad por cáncer. Sin embargo, el Informe de Salud Mundial de la OMS 1998 estimaba que el riesgo de sufrir cáncer seguirá aumentando en los países en desarrollo y permanecerá estable en los países desarrollados, hasta el 2025, probablemente porque los esfuerzos preventivos han sido insuficientes PREVENCIÓN PRIMARIA La prevención primaria del cáncer es posible mediante cambios bien definidos de estilos de vida: dejar de fumar, comer de forma sana e incrementar la actividad física constituyen los hábitos que mejor previenen el riesgo de enfermedades neoplásicas. Sin embargo, y a diferencia de otros factores de enfermedades, éstos entran dentro de las actividades habituales y de las costumbres de los individuos, y al mismo tiempo, la magnitud de la exposición a estos factores es muy alta en la población general. Por todo ello, las estrategias de prevención pasan por cambios de conducta individual y colectiva. Al plantearse la prevención del cáncer hay que tener presente que se trata de una patología multicausal y que distintos tipos de cáncer comparten los mismos factores de riesgo. Así, la acción emprendida para eliminar uno solo de los factores de riesgo cancerígeno tendrá algún efecto preventivo sobre más de una clase de tumores; la desventaja es que no puede esperarse la desaparición de un tumor por el hecho de controlar tan sólo uno de sus factores de riesgo. Otro aspecto que debe considerarse es que el estudio de los factores de riesgo cancerígeno sigue formando parte de una investigación en la que quedan muchos elementos por dilucidar: sobre algunos de ellos y su importancia relativa hay evidencia científica, pero la investigación no es consistente con todos los factores de riesgo descritos. Además, probablemente nuestro conocimiento de ellos no es exhaustivo y en el futuro se ampliará la lista de estos factores. 20