Tesina de Grado: "Cannabinoides y síntomas neurológicos: La pieza faltante en la farmacología clínica?"

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1 Tesina de Grado: "Cannabinoides y síntomas neurológicos: La pieza faltante en la farmacología clínica?" UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTÍN INTITUTO DE CIENCIAS DE LA REHABILITACIÓN Y EL MOVIMIENTO SEDE ROSARIO LICENCIATURA EN KINESIOLOGÍA Y FISIATRÍA Trabajo final: Cannabinoides y síntomas neurológicos: La pieza faltante en la farmacología clínica? Autor: Pablo Alberto Ascolani Director: Dr. Roberto Balaban Co-Director: Dr. Daniel Magliaro

2 Dedicatoria: Para todas las personas que me enseñaron, empezando por mis padres, mis primeros y más queridos maestros. Para las plantas, que, además de alimentar la vida, guardan en su ADN palacios de conocimiento. Agradezco a Roberto Balaban y Daniel Magliaro por acompañarme en la revisión y corrección de esta tesis. A Mariano Diodati y Mónica Prioti por interesarse y alentarme cuando les presenté las primeras ideas del proyecto. A la Fundación del Gran Rosario y su gente, por este viaje que cambió mi mirada; Fernanda Arroyo, Jorge Barragán, Silvio Falconi, Paco Raya, Germán Digerolamo, César Petronio, Martín Managó, Carla Silvestre Begnis, Carlos Martínez, Luis Salvatico y todos los que trabajan docentes y no docentes- para sostener este espacio de producción de conocimiento.

3 Índice Resumen. 7 Introducción.. 7 Objetivos y metodología 8 Historia del uso de cannabinoides... 9 Políticas de drogas y cannabis medicinal: Coyuntura mundial 10 Argentina: coyuntura local Fisiopatología del dolor neuropático..14 Evaluación...15 Tratamientos disponibles. 16 Fisiopatología de la espasticidad. 16 Evaluación...18 Tratamientos disponibles.19 Fisiología del sistema cannabinoide endógeno y farmacología de los cannabinoides. 19 Clasificación y química de los cannabinoides.. 21 Fitocannabinoides.. 22 Farmacocinética de los fitocannabinoides Absorción y distribución Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción. 24 Toxicidad y efectos adversos.25 Perfil de seguridad. 25 Efectos clínicos a largo plazo 25 Cannabis y psicosis 26 Contraindicaciones 27 Advertencias..27

4 Precauciones.. 27 Principales fitocannabinoides...27 Tetrahidrocannabinol 27 Cannabidiol Cannabinol Cannabinoides sintéticos o patentados 28 Variedades patentadas..29 Variedad de flores de cannabis Bedrocan Sativex..29 Cannabinoides sintéticos...30 Dronabinol 30 Nabilona Farmacodinamia de los cannabinoides 31 Receptores Cannabinoides 31 Endocannabinoides.31 Función regulatoria de los endocannabinoides en el sistema nervioso: Señalización retrógrada 33 Usos actuales y potenciales de los cannabinoides en neurología.33 Cannabinoides y dolor crónico 34 Nuevas investigaciones preclínicas sobre dolor neuropático y cannabinoides 35 Cannabinoides y espasticidad..36 Ensayos clínicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad 37 Esclerosis múltiple Lesiones medulares...39 Otros usos potenciales de los cannabinoides en neurología..40 Cannabinoides y movimiento 43

5 Cannabinoides como suplemento.44 Conclusiones...45 Consideraciones para el diseño de un ensayo clínico..47 Lineamientos éticos 47 APENDICE: Los contenidos de un protocolo de ensayo clínico..49 Bibliografía principal Fuentes 51

6 Cannabinoides y síntomas neurológicos: La pieza faltante en la farmacología clínica? Pablo Alberto Ascolani Resumen El Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) es un sistema de comunicación intercelular involucrado en la modulación de la neurotransmisión, las células inmunológicas y otros órganos y tejidos. Juega un rol fundamental en la regulación de una amplia variedad de funciones del sistema nervioso, entre ellas neuroprotectivas, analgésicas y relacionadas al movimiento. Es una nueva vía para el tratamiento de la espasticidad y el dolor crónico, comunes a patologías de alta prevalencia. Realizamos una revisión sistemática sobre los cannabinoides como medicamento incluyendo a) breve perspectiva histórica; b) situación mundial y local; c) farmacología de los cannabinoides y fisiología del SCE; d) posibles mecanismos de acción de los cannabinoides sobre el dolor crónico y espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos donde se evalúe la eficacia terapéutica de los cannabinoides ante la espasticidad; f) una vez resueltos los primeros puntos realizamos la planificación de un proyecto de ensayo clínico controlado con cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la espasticidad e incluyendo un kinesiólogo para aplicarla. Introducción El dolor neuropático y la espasticidad son de infructuoso tratamiento farmacológico y limitantes para la rehabilitación. La funcionalidad y la vida de relación de los pacientes se ve seriamente limitada. Lo mismo puede afirmarse de la dificultad para el descanso nocturno, que impide la correcta recuperación del plan de rehabilitación correspondiente; el control vesical como importante independencia; todos ellos intervienen como elementos centrales en la calidad de vida. El tratamiento correcto de estos síntomas también colabora con un desarrollo conveniente de las diferentes etapas de su reinserción social. El cannabis en bruto y diferentes derivados como las tinturas, se han usado históricamente como analgésicos y tónicos para el sistema nervioso. Hoy, junto con sucedáneos sintéticos de los cannabinoides, presentan una nueva esperanza para el tratamiento de estos síntomas de escasa o inadecuada respuesta a los fármacos hoy indicados. En Argentina, el conocimiento de sus propiedades permanece mayoritariamente desconocido. En el ámbito de la rehabilitación, se han sumado evidencias anecdóticas, pero el debate sobre su utilización permanece ajeno tanto a los profesionales médicos, kinesiólogos y otros miembros del equipo de salud.

7 Objetivos y metodología: Se realizará una revisión sistemática de los cannabinoides como medicamento incluyendo a) breve perspectiva histórica; b) situación mundial y local; c) farmacología de los cannabinoides y fisiología del SCE; d) posibles mecanismos de acción de los cannabinoides sobre el dolor crónico y espasticidad; e) revisión de ensayos clínicos controlados de asignación aleatoria, evaluado contra otra droga activa y/o placebo, donde se evalúe la eficacia terapéutica de los cannabinoides ante la espasticidad; f) planificación de un proyecto de ensayo clínico controlado con cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la espasticidad y un kinesiólogo para utilizarla. Para ello se buscará en Pub Med utilizando los términos marijuana, cannabis, and tetrahydrocannabinol, cannabinoids, therapeutic use, administration & dosage, smoking, metabolism, physiology, adverse effects, pharmacology, receptors, cannabinoid, endocannabinoids, marihuana, tetrahidrocannabinol, THC, dronabinol, nabilone, randomized, double-blind, placebo-controlled, human, cronic pain, neuropathic pain, spasticity. Después de realizar las búsquedas iniciales se seleccionará un ensayo clínico realizado con una metodología adecuada para trasladar el protocolo a nuestro medio. Se elegirán estudios del uso de cannabinoides para tratar espasticidad y otros síntomas neurológicos, de asignación aleatoria, evaluado contra otra droga activa y/o placebo, excluyéndose otros. Se incluirán estudios de diversa duración. También se estudiarán las referencias de los artículos relevantes. Se identificarán para cada ensayo clínico el país donde se realizó el proyecto, el número de pacientes estudiados, el tipo de estudio y comparaciones hechas, los productos y dosajes usados, la eficacia y los eventos adversos. Historia del uso de cannabinoides El cannabis es una de las primeras plantas cultivadas. Siendo fuente de fibras, semillas y compuestos biológicamente activos, ha tenido y continúa teniendo una influencia mayor en la cultura humana. Las pruebas más antiguas del tratamiento y utilización de sus fibras se remontan años atrás en Taiwan. La documentación más temprana del uso de cannabis como agente farmacológicamente activo tiene 2700 años y también fue hallada en china, en la región de Xinjiang-Uighur. Su uso médico más antiguo registrado en papel es el Pen Ts ao, y data del año 100 D. C. Es de un autor desconocido que dice transcribir un escrito del emperador y herbolario chino Sheng Nung. En la antigüedad ha sido utilizada como medicina en medio y lejano Oriente, África y Europa. Fue señalado como remedio por Galeno y otros médicos de la era clásica y helenística. También tuvo influencia en las culturas germánicas.

8 Tanto en la historia antigua como en la contemporánea (previa a su prohibición en 1937) el cáñamo a tenido múltiples usos tradicionales: en la malaria, estreñimiento, dolores reumáticos, dismenorrea, como antifebril, antidepresivo, inductor del sueño, contra la disentería, para estimular el apetito y facilitar la digestión, dolor de cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, gota, epilepsia, neuralgia, entre otros. La primera descripción moderna de sus propiedades farmacológicas las realizó William O Shaughnessy en 1839, y fue listado en el United States Dispensary en 1854 basados en su supuestas propiedades analgésicas, sedativas, anti-inflamatorias, antiespasmódicas, anti-asmáticas y anticonvulsivantes. A principios del siglo XX formaba parte de la composición de virtualmente todos los preparados tópicos para tratar contracturas, artralgias, tendinitis y demás afecciones del aparato locomotor. Los motivos de la prohibición del cannabis sativa fueron varios, principalmente de índole política y económica. El principal fue La intervención en 1925 de Inglaterra en la Comisión Internacional del Opio, que influyó en la prohibición del cáñamo negándose a firmar el acuerdo si no se incluía en él al cannabis. Los motivos de Inglaterra eran de orden político relacionados con su ocupación colonial de Egipto. Los sectores egipcios partidarios de la independencia hacían del consumo del cannabis, tradicional en Egipto, un símbolo de resistencia. La prohibición facilitaba las tareas de contrainsurgencia. Este marco cultural se repetía en el norte de África donde eran potencias coloniales Italia y Francia, sirviendo también al interés de estos países. Dentro de Estados Unidos, los motivos económicos proscribieron el cáñamo. Competía en ese momento en la industria textil con el algodón y el recién surgido nylon. El gobierno y los medios de comunicación impulsaron un fuerte conservadurismo propio del ideal de las clases dominantes de la sociedad estadounidense de la época, y asoció al inmigrante mexicano y la manía homicida al cannabis, estigmatizándose y demonizándose su uso. La medicina no consolidó su interés porque luego de la legislación de la Marihuana Tax Act de 1937, la combinación de la burocracia y restricciones impuestas por el Federal Bureau of Narcotics imposibilitaron que los médicos lo utilicen en su práctica. También disminuyó el interés sobre el cannabis las dificultades en su aplicación clínica, la fuerza variable de los preparados de cannabis, la aparición de nuevos fármacos como los opioides y los barbitúricos y el surgimiento en 1850 de la jeringa hipodérmica que permitía la dosificación exacta de drogas hidrosolubles para un rápido alivio del dolor, característica que no comparten los preparados liposolubles a base de cannabis. También influyó la lucha del monopolio de la producción y la comercialización de todas las drogas por parte de laboratorios. La marihuana resultaba un pésimo negocio, dada su facilidad de producción, bajo coste y su imposibilidad de síntesis hasta ese momento- en laboratorio. Finalmente, secundario a presiones gubernamentales, la marihuana fue retirada de la U.S. Pharmacopoeia en 1942.

9 Políticas de drogas y cannabis medicinal: Coyuntura mundial. Las políticas de drogas prohibicionistas impulsadas por Estados Unidos lo han situado como poseedor del control político-militar hegemónico, pero no han solucionado los daños que acarrea el abuso de drogas. De acuerdo a los resultados, estas políticas han amplificado los daños causados por las drogas resultando inefectivas y contraproducentes, además de haber obstaculizando la investigación científica. En 1970 se aprobó en Estados Unidos el Comprehensive Drug Abuse and Control Act, comúnmente referido como Acta de Control de Sustancias, que posteriormente se hizo extensiva a la mayor parte del globo. Se clasificó las sustancias en 5 categorías o listas que imponen varias restricciones al acceso a las drogas bajo la dirección de la DEA en E.E.U.U. u organismo correspondiente en cada país. Las drogas colocadas en la Lista I tienen a) alto potencial de abuso b) no tienen uso médico aceptado en USA c) hay ausencia de seguridad en el uso bajo supervisión médica. El cannabis fue situado en esta lista. Pese a ello, en los últimos veinte años y debido a los adelantos técnicos en el aislamiento y estudio de proteínas específicas, se han producido notables descubrimientos en relación al llamado SCE. Esto fue sentando las bases teóricas del potencial de los cannabinoides como medicamento, poniendo en evidencia la notable falacia que supone colocar el cannabis sativa en la lista I. Actualmente esta clasificación se está revisando en diferentes países. El gobierno alemán quiere permitir que las compañías farmacéuticas puedan solicitar la aprobación de medicamentos a base de cannabis. Según las autoridades alemanas: "Dado que en Gran Bretaña ha sido aprobado un fármaco de extracto de cannabis para el tratamiento sintomático de la espasticidad en la esclerosis múltiple, es necesario levantar la prohibición general sobre el cannabis con fines medicinales para que se pueda autorizar dicho medicamento". El comité de expertos en drogas recomendó la reclasificación del cannabis con fines terapéuticos en la Ley de Estupefacientes del anexo I al II de dicha ley si "está destinada a la elaboración de preparados con fines terapéuticos". Además, el comité recomendó añadir en el anexo III de la ley de estupefacientes la siguiente opción: "Extracto de cannabis (extracto obtenido de la planta perteneciente a la especie de cannabis y de sus distintas partes)" y sólo "en forma de preparado autorizado como medicamento." La nueva clasificación del cannabis en el anexo II lo capacita para la fabricación de preparados con fines terapéuticos, lo que hace que pueda ser comercializado y que las farmacias puedan manejarlo sin tener que contar con un permiso especial. Hasta ahora las que querían vender cannabis para uso terapéutico, importado de los Países Bajos, tenían que solicitar permiso para poder hacerlo. La inclusión del extracto de cannabis en el anexo III de la ley de narcóticos se establece ante la prevista aprobación del Sativex, extracto de cannabis de la compañía británica GW Pharmaceuticals. Si bien hasta la fecha no se han expedido, el gobierno federal sigue las recomendaciones de este comité de expertos. En parte de Europa, Canadá, y 15 estados de USA se indica como estimulante del apetito, contra los vómitos y náuseas como efectos secundarios de la quimioterapia, la radioterapia y la medicación antirretroviral en Cáncer y VIH/SIDA. También en Esclerosis múltiple y problemas de médula espinal, contra el dolor crónico de origen nervioso, espasmos musculares y otras síntomas neurológicos.

10 Son varios los documentos emitidos por Instituciones de jerarquía que declaran al cannabis como una medicina eficaz y de elevada seguridad en sus usos vigentes. Entre ellos se pueden citar el documento emitido por el Comité de Ciencia y Técnica del Parlamento del Reino Unido (The House of the Lords), El Instituto Catalán de Farmacología, el reporte del Ministerio de Salud de Bélgica, El reporte del Senado de Canadá. En noviembre del 2009 la AMA, primera asociación médica de Estados Unidos se sumó al pedido del Colegio Médico Americano, segunda asociación en importancia (ACP), reclamando el traspaso del cannabis de la lista I a la lista II y III de sustancias controladas, para facilitar la investigación clínica. El documento de la AMA declara un número pequeño de ensayos clínicos controlados y randomizados se han realizado ( ) Los resultados indican que el cannabis fumado reduce el dolor neuropático, mejora el apetito y la ingesta calórica especialmente en pacientes con masa muscular reducida, y puede aliviar la espasticidad y el dolor en pacientes con esclerosis múltiple ( ) La marihuana es la droga ilícita más común. Sin embargo el hecho de que sea común el uso no terapéutico del cannabis, no obvia su potencial para el desarrollo de medicamentos. Muchos productos farmacéuticos legales usados para paliar el dolor e inducción del sueño tienen toxicidades agudas más serias que la marihuana, incluyendo la muerte ( ) La asociación médica americana insta a revisar el estatus de la marihuana en la lista I de sustancias controladas con la meta de facilitar la conducción de investigación clínica y desarrollo de medicinas basadas en el cannabis. Previamente la ACP había declarado los efectos adversos del uso de marihuana están dentro del rango de efectos tolerados para otras medicaciones., concluyendo La evidencia no solo soporta el uso médico de la marihuana en ciertas condiciones sino que también sugiere numerosas indicaciones para los cannabinoides. En el estado de California, EE.UU., ya se están aplicando para el cannabis medicinal, con más de 2000 dispensarios abiertos a la fecha en el estado. El 46% de los votantes de California están a favor de legalización según el referendo de noviembre de este año. Chris Lehane, uno de los responsables de la iniciativa, dijo que los votantes "ya aceptan" que el cannabis es de uso común. Argentina: coyuntura local. En Argentina existe un fallo unánime de la Honorable Corte Suprema de Justicia que despenaliza la tenencia para consumo, pero no hay referencias en el mismo al uso médico. En marzo del 2006, la Justicia argentina consideró que la posesión de cannabis para consumo personal podría estar justificada cuando se trata de un uso terapéutico. El fallo fue emitido por la sala II de la Cámara Federal y revocó el procesamiento de una mujer en cuya casa se encontraron, durante un allanamiento, marihuana en el dormitorio. La acusada adujo que utilizaba la droga para paliar los intensos dolores y el insomnio producidos por una enfermedad de columna. La defensa estuvo centrada en el derecho a la salud. Se presentaron certificados médicos de las especialistas. La doctora Inés Becu explicó que la acusada presenta marcada cifoescoliosis cervicotoracicolumbar, dolor a la palpación y/o percusión de apófisis espinosas cervicales y articulaciones de miembros superiores y un síndrome neuroosteoarticular degenerativo de columna vertebral con compresión de raíces nerviosas, por lo que se la había derivado a neuroortopedia e indicado medidas generales de sostén, no pudiendo indicarse analgésicos por la intolerancia gastrointestinal que la paciente presenta a los mismos. En otro certificado, la

11 psiquiatra Stella Maris Corominas sostuvo que la cronicidad del problema que presentaba la mujer insomnio y anorexia secundarios a dolores articulares y musculares que interrumpen el sueño la había llevado a un cuadro de ansiedad de difícil tratamiento, ya que la paciente no tolera drogas analgésico-antiinflamatorias. Para abordar la cuestión del uso terapéutico de la marihuana fue requerida la opinión del doctor Rodolfo Rothlin, titular del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, quien confeccionó un informe incorporado al expediente donde establece que el dronabinol o tetrahidrocannabinol, mayor metabolito activo de la planta cannabis sativa (marihuana) ha sido aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la anorexia asociada con pérdida de peso en pacientes con sida y de las náuseas asociadas al tratamiento quimioterapéutico en pacientes con cáncer y que no respondían a los tratamientos convencionales. Agregó que existen otras condiciones en las cuales parecería tener beneficios, aunque no ha sido aprobado para esas patologías debido al hecho de que no existe suficiente evidencia clínica o los efectos adversos limitan su utilidad. Entre ellos se menciona el cuadro de dolor crónico. Se han presentado varios proyectos para la despenalización pero todavía no han debatido en el congreso. En la Cámara de Diputados están vigentes en la actualidad dos proyectos para despenalizar la tenencia y el consumo de marihuana. Uno es de la diputada Diana Conti (FPV-Buenos Aires), y otro del hoy ex legislador socialista Eduardo García (Córdoba). Además, Conti presentó una iniciativa para despenalizar la marihuana para uso terapéutico, en marzo de 2005, volviendo a presentarlo este año. En uno de los fundamentos de esta última iniciativa la legisladora explica: "Cabe destacar que el uso medicinal de la marihuana no debería ser castigado penalmente, ya que si bien la ley penaliza la tenencia de drogas para consumo personal, el usuario se encontraría amparado por un estado de necesidad justificante debido a que provoca un mal menor para evitar un mal mayor". En otro de los puntos del proyecto se propone: "La aprobación de esta propuesta destinada a autorizar expresamente el uso de compuestos cannabinoides y químicos de tetrahidrocannabinol (THC) con fines medicinales y para la investigación de su posible eficacia como medicación terapéutica o de control de síntomas". Ante esta situación irregular surgen diferentes interrogantes Qué implicancias tienen sus usos terapéuticos vigentes y potenciales en la salud nacional y mundial? Que aplicación clínica pueden tener los cannabinoides en nuestro medio y como ésta puede interaccionar con la rehabilitación y el hacer kinésico? Que estructura institucional del estado es necesario implementar para producir y dispensar cannabis medicinal? Qué conocimiento hay en el personal de salud al respecto? Qué hay de los métodos alternativos de administración como la vaporización? Estas y muchas otras incógnitas buscarán respuesta en los años por venir. Fisiopatología del dolor neuropático y tratamientos disponibles El dolor neuropático, al contrario del dolor nociceptivo, no tiene utilidad en sí mismo y es considerado un dolor anormal o patológico. El Dolor nociceptivo proviene de estructuras nerviosas intactas que comprenden los receptores, vías aferentes y circuitos específicos de procesamiento, y tiene la función relativa de proteger de mayor daño una zona lesionada. Al contrario, el dolor neuropático proviene de señales desordenadas y ectópicas de nervios, donde las misma estructura y

12 funcionalidad de las estructuras sensitivas están alteradas. La descripción subjetiva puede ser una sensación quemante o ardorosa o "a manera de choque". El ejemplo por excelencia es el dolor del miembro fantasma de los amputados. Los casos clásicos comprenden el que surge después del accidente cerebrovascular y en la invasión tumoral del plexo braquial. Los síndromes dolorosos perfectamente identificados aparecen en casos de neuropatía periférica después de quimioterapia, operaciones, diabetes o VIH. Evaluación El dolor es una vivencia subjetiva. Con base en las circunstancias, perspectivas y estado fisiológico del enfermo, el mismo tipo de lesión puede originar niveles distintos de dolor expresado, y la necesidad de su alivio. La evaluación sistemática incluye esclarecer los aspectos siguientes: 1) periodicidad: si el dolor es continuo, con exacerbaciones o sin ellas, o nuevo; 2) sitio; 3) intensidad; 4) factores que lo modifican; 5) efecto de los tratamientos; 6) impacto funcional, y 7) efectos trascendentes en el paciente. En Estados Unidos se han utilizado algunos métodos de evaluación validados como Visual Analogue Scale, the Brief Pain Inventory y the Memorial Symptom Assessment Scale. Para valorar las intervenciones y sus efectos es necesario hacer revaloraciones frecuentes. Etiopatogenia Las sensaciones dolorosas pueden desaparecer o disminuir cuando existen lesiones del sistema nervioso central y periférico. Paradójicamente, las lesiones o trastornos funcionales del sistema nervioso pueden producir dolor. Por ejemplo, las lesiones de los nervios periféricos (como ocurre en la neuropatía diabética) o de las neuronas aferentes primarias (como en el herpes zoster) producen dolores irradiados en la región del cuerpo que normalmente está inervada por los nervios lesionados. También, aunque con menor frecuencia, hay dolores que se vinculan a ciertas lesiones del sistema nervioso central, especialmente las del tálamo y el haz espinotalámico. Estos dolores neuropáticos suelen ser intensos y bastante refractarios a los tratamientos habituales del dolor. En general, el dolor neuropático tiene propiedades extrañas; semeja un hormigueo, quemazón o descarga eléctrica, y los roces muy suaves pueden desencadenarlo, datos todos que son diferentes en otras clases de dolor. En la exploración, es característico que se descubra un déficit sensorial en el territorio del dolor. La hiperalgesia es un primer indicio característico del advenimiento del dolor neuropático; la persona suele quejarse de que los estímulos cinéticos más insignificantes desencadenan dolor intensísimo (alodinia). Diversos mecanismos contribuyen a la aparición del dolor neuropático. Al igual que ocurre con los nociceptores aferentes primarios sensibilizados, las fibras aferentes primarias y también los nociceptores, una vez lesionados, se vuelven muy sensibles a los estímulos mecánicos y empiezan a emitir impulsos en ausencia de todo estímulo. Existen pruebas de que este aumento de la sensibilidad y de la activación espontánea se debe en parte a una concentración alta de los canales del sodio. Cuando las fibras aferentes primarias se lesionan, también pueden sensibilizarse a la noradrenalina. Curiosamente, las neuronas medulares transmisoras del dolor, que por lo regular interrumpen los impulsos aferentes, también pueden activarse espontáneamente. De ese modo, los cambios lesivos tanto del sistema nervioso central como del periférico contribuyen a la aparición del dolor neuropático.

13 Tratamientos disponibles El dolor de tipo neuropático es menos reactivo al uso de aines y opioides. Los analgésicos complementarios o coadyuvantes son productos no opiáceos que potencian los efectos de los opiáceos contra el dolor. En el tratamiento del dolor neuropático, los antidepresivos tricíclicos como la desipramina, algunos anticonvulsivos como la gabapentina, o la carbamazepina, tienen relativa eficacia para aliviar el dolor neuropático. También la clonidina y el baclofeno. Son complementarios o coadyuvantes y deben utilizarse junto con los opiáceos (no como sustitutivos). Fisiopatología de la espasticidad y tratamientos disponibles. La espasticidad es una alteración de la función motora que se define como un aumento de la resistencia al estiramiento pasivo de los músculos, en proporción a la velocidad del mismo. Se suele acompañar de hipertonía, hiperreflexia osteotendinosa y espasmos musculares. También produce limitación de la movilidad y torpeza que dificulta la deambulación, y afecta a la capacidad funcional y la autonomía para las actividades de la vida diaria (vestirse, comer, bañarse, etc.) y las laborales. Indirectamente puede provocar alteraciones del sueño, úlceras de decúbito y contracturas musculares. El tono es la resistencia de un músculo al estiramiento pasivo. Los trastornos del sistema nervioso central (SNC) que originan debilidad muscular en general producen espasticidad, un aumento del tono a causa de la afección de la neurona motora superior. La espasticidad depende de la velocidad, se libera de forma repentina después de alcanzar un máximo (fenómeno de la "navaja") y afecta de forma predominante a los músculos antigravitatorios (es decir, los músculos flexores de las extremidades superiores y los extensores de las extremidades inferiores). La espasticidad es diferente de la rigidez que se caracteriza por un incremento del tono presente en todo el arco de movimiento (rigidez en "tubo de plomo"y afecta por igual a los flexores y a los extensores. Se observa en algunos trastornos extrapiramidales como la enfermedad de Parkinson, al contrario de la afectación de la vía piramidal que produce espasticidad. Este tipo de síntoma es consecuencia de trastornos que afectan a las neuronas motoras superiores o a sus axones en la corteza cerebral, la sustancia blanca subcortical, la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal. Las lesiones de la neurona motora superior producen debilidad por una menor activación de las neuronas motoras superiores. En general, son afectados con mayor gravedad los grupos musculares distales que los proximales, y se conservan los movimientos axiales, a menos que la lesión sea grave y bilateral. La espasticidad forma parte del cuadro de debilidad de la neurona motora superior, pero puede no estar presente en la fase aguda. Aunque la fisiopatología de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa. Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las neuronas excitatorias glutamatérgicas y una inhibición de las neuronas inhibitorias gabaérgicas. También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal,

14 que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas. Se desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulación del movimiento y el tono muscular. Las enfermedades que pueden manifestarse con espasticidad son patologías que afectan al encéfalo y/o los tractos descendientes medulares: esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral, traumatismo craneoencefálico, enfermedad vascular cerebral y lesión medular (LM) traumática o por otra causa. La presentación clínica de la espasticidad y su respuesta al tratamiento varían en función del lugar y grado de la lesión (médula, tronco o cerebro). Con frecuencia, sobre todo en pacientes con EM y LM, se puede asociar a espasmos musculares extensores y flexores, clonus, ataxia, temblor y dolores paroxismales. Evaluación: Hay diferentes maneras de evaluar la espasticidad de forma clínica y/o combinado con herramientas técnicas. Los más utilizados en clínica son el test del péndulo de Wartenberg, la escala de Tardieu, la cantidad de pulsaciones de clonía, el reflejo de los tendones profundos, la Escala Modificada de Ashworth y la Escala de Penn de frecuencia de los espasmos, estos dos últimos desarrollados a continuación y que utilizaremos en el planteo de ensayo clínico para medir la espasticidad. La Escala Modificada de Ashworth es un instrumento útil y valido determinado por el movimiento pasivo realizado por el evaluador a una articulación específica. Como herramienta evaluativa puede propiciar la mejor valoración al requerirse una medida clínica cuantitativa del compromiso y/o severidad de la espasticidad de los pacientes. Tiene la siguiente tabla evaluativa: 0. -No hay cambios en la respuesta del músculo en los movimientos de flexión o extensión 1. -Ligero aumento en la respuesta del músculo al movimiento (flexión ó extensión) visible con la palpación o relajación, o solo mínima resistencia al final del arco del movimiento Ligero aumento en la resistencia del músculo al movimiento en flexión o extensión seguido de una mínima resistencia en todo el resto del arco de movimiento (menos de la mitad). 2.- Incremento en la resistencia del músculo durante la mayor parte del arco de movimiento articular, pero la articulación se mueve fácilmente 3.- Marcado incremento en la resistencia del músculo; el movimiento pasivo es difícil en la flexión o extensión 4. - Las partes afectadas están rígidas en flexión o extensión cuando se mueven pasivamente

15 Escala de Penn de la frecuencia de los espasmos, es una escala realizada por el paciente y utilizada para reportar cuan frecuentes e intensos son los espasmos musculares. Tiene dos componentes: A) frecuencia de espasmos: 0= sin espasmos, 1= espasmos inducidos solamente por estímulos, 2= espasmos ocurren menos de una vez cada hora, 3= espasmos ocurren más de una vez cada hora, 4= espasmos ocurren más de 10 veces por hora. B) severidad de los espasmos: 1= leve, 2= moderado, 3= severo. Tratamientos disponibles La medicación existente en la actualidad para tratar la espasticidad, espasmos y dolor neuropático es poco eficaz. Algunos de sus efectos adversos, como debilidad y astenia, común al baclofén, tizanidina y dantroleno, van en detrimento de la intensidad del proceso kinesiológico. Las benzodiacepinas pueden causar aturdimiento, laxitud, trastorno de las funciones psicomotoras, y también atentan contra la calidad del tratamiento de rehabilitación. La evidencia de la eficacia de las drogas existentes es marginal, los eventos adversos son comunes, y especialmente remarcable es el hecho de que no mejoran la calidad de vida de los pacientes. La toxina botulínica tipo A es otro tratamiento farmacológico disponible. Es la neurotoxina biológica más potente conocida, tiene un efecto local de denervación química temporal y revierte entre 3 y 4 meses luego de su aplicación. Acompañada de un correcto plan de medicina física y rehabilitación da buenos resultados. Su mayor inconveniente es su alto costo y sus efectos adversos, como fatiga generalizada, debilidad, náuseas, reacciones alérgicas y la posibilidad de efecto inmunogénico, con generación de anticuerpos que inmunizan al paciente a los efectos útiles de la toxina. Fisiología del SCE y farmacología de los cannabinoides. El descubrimiento del SCE El desarrollo de la farmacología molecular durante los 70 y 80 permitió darle entidad a receptores y a los mecanismos subyacentes, teóricos hasta ese momento. La posibilidad de aislar, depurar y averiguar la secuencia de aminoácidos de los receptores permitió la clonación por Matsuda y su equipo del primer receptor cannabinoide ( RCB1) en Mechoulam el químico que elucidó la estructura del THC en junto con Pertwee y sus grupos identificaron el primer endocannabinoide en 1992, la AEA. Munro et al clonó el segundo receptor cannabinoide (RCB2) en Mechoulam nuevamente, en 1995 descubrió el segundo endocannabinoide más común, el 2- AG. A partir de allí y hasta la fecha a aumentado enormemente el caudal de investigaciones sobre el SCE y sus componentes, sustentándose el potencial terapéutico de los agonistas cannabinoides y de la manipulación de elementos de este sistema como un tratamiento alternativo de diversos síntomas, entre ellos el dolor neuropático y la espasticidad. En muchas enfermedades se ha manifestado que existen cambios en la propia actividad cannabinoide que justifican el estudio farmacológico de este sistema.

16 Hoy se conocen los elementos que forman parte de este sistema de señalización intercelular. Se han caracterizado los ligandos endógenos, la mayoría de ellos derivados del ácido araquidónico, que son sintetizados a demanda por distintos tipos de enzimas habituales del metabolismo lipídico. Se conocen los receptores de membrana a través de los que actúan estos ligandos, principalmente los receptores CB1 y CB2, sin descartar la posible existencia de otros subtipos o de receptores relacionados, como los receptores vainilloides TRPV1 (Receptor de potencial transitorio V1). También se han relacionado dos receptores huérfanos acoplados a proteína G, el GPR55 y GPR119, que explicaría parte de la acción de cannabinoides no mediada por CB1 y CB2. Evidencia reciente indica también que los cannabinoides actúan en miembros de la familia de receptores que regulan la transcripción genética, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) que regulan la diferenciación celular, el metabolismo lipídico y están involucrados en funciones neuroprotectivas, antiinflamatorias y relacionadas con la alimentación y el peso corporal. y Los receptores cannabinoides poseen 7 dominios transmembrana, por tanto, se trata de receptores acoplados a proteínas que unen GTP de las que deriva la activación de varios tipos de cascadas intracelulares y/o la modificación de la conductancia para varios tipos de iones. También se conoce el mecanismo por el que finaliza la acción biológica de estos ligandos que incluye dos elementos, un sistema de transporte a nivel de membrana y la actuación de enzimas encargadas de la hidrólisis de los cannabinoides endógenos. A partir del estudio de la distribución de estos elementos en el organismo, de los efectos que causan los agonistas y los antagonistas cannabinoides o de los cambios que se producen en ratones deficientes en algunas de las proteínas clave de este sistema, se ha podido demostrar que dicho sistema es activo tanto a nivel del sistema nervioso central como periférico, y también en los sistemas inmune y cardiovascular. En el sistema nervioso el SCE desarrolla un papel modulador, incluyendo su participación como sistema de comunicación retrógrada en ciertas sinapsis, en procesos tales como el control de la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, la regulación del apetito y la emésis, el control nociceptivo, y ciertas respuestas motivacionales. Además, participa en la decisión celular muerte/supervivencia, fenómeno que es especialmente importante en el tejido nervioso por el carácter postmitótico de la gran mayoría de células neuronales, y en el cáncer, por la alteración del mecanismo natural de apoptosis de las células mutadas que los cannabinoides reactivan. A partir de la demostración de la función moduladora que el sistema cannabinoide ejerce en éstas y otras funciones cerebrales, se ha podido sustentar el potencial terapéutico que la manipulación de los diversos elementos de este sistema podría tener en el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas. Posiblemente la manipulación terapéutica del sistema cannabinoide no se logre con un solo agonista, sino con la interacción de diversos agonistas y antagonistas, y la modificación de síntesis, transporte y degradación de los cannabinoides. Es opinión del autor que en uno o dos lustros se van a estar usando agonistas cannabinoides o combinaciones de agonistas/antagonistas en las UTI como agentes neuroprotectores para prevenir los graves deterioros neurológicos productos de daños secundarios al daño agudo. Modelo animales han mostrado que la activación del RCB2 (cuyos agonistas carecen de psicoactividad) es protectiva contra injuria de isquemia-reperfusión miocárdica, cerebral y hapática disminuyendo la respuesta inflamatoria/activación de células endoteliales (expresión de moléculas de adhesión, secreción de quimioquinas, etc), y atenuando la quimiotaxis leucocitaria, rodamiento, adhesión al endotelio, activación y migración transedotelial y daño oxidativo/nitrosativo relacionado. La terapia intensiva, donde la tecnología se aplica de forma continua y terapéutica es ámbito de múltiples disquisiciones bioéticas. Al día de hoy es grande el éxito logrado en las intervenciones terapéuticas en este ámbito, permitiendo la supervivencia de pacientes que antes fallecían, pero que produce pacientes en estado vegetativo o coma, donde el daño neurológico impide la interacción

17 con el entorno. Otros con estados cognoscitivos disminuidos estados de mínima conciencia- donde hay un alto grado de invalidez y pérdida en diferentes grados de la afectividad, comunicación y conciencia de sí. En este ámbito también los cannabinoides parecen ser una pieza faltante. Clasificación y química de los cannabinoides. En función de su estructura química, la amplia variedad de moléculas que se comportan como agonistas de los receptores cannabinoides se pueden dividir en cannabinoides clásicos, no clásicos, aminoalquilindoles y eicosanoides. Bajo esta clasificación los cannabinoides clásicos serían los botánicos, y los análogos dronabinol, nabilona, HU-210 y HU-243. Los cannabinoides no clásicos son los análogos bicíclicos y tricíclicos del delta-9-thc que carecen de anillo pirano. El principal representante es el CP55, 940, que se utilizó para demostrar la existencia de receptores específicos para cannabinoides en el cerebro de rata. Otros cannabinodes no clásicos son el levonantradol y desacetilevonantradol. El tercer grupo de compuestos cannabimiméticos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el WIN Su estructura proviene de la pravadolina y difiere de los compuestos antes mencionados. La última familia de moléculas con actividad cannabimimética se ha desarrollado a partir de los cannabinoides endógenos. Ellas se describirán en el apartado sobre la biología del sistema cannabinoides endógeno. Comprende una serie de compuestos derivados del ácido araquidónico, cuyo principal representante es la araquidoniletanolamina. Una de las clasificaciones de los cannabinoides los divide en tres tipos, en función de su origen: Los fitocannabinoides, grupo de compuestos terpenoides que se producen como metabolitos secundarios en el Cannabis Sativa L. Los cannabinoides endógenos o endocannabinoides: se producen naturalmente en el sistema nervioso e inmune de los animales y seres humanos. Cannabinoides sintéticos, grupo de sustancias de variada estructura química que se acoplan a los receptores cannabinoides. Fitocannabinoides: Los fitocannabinoides, pertenecientes al grupo de los cannabinoides clásicos, sólo se conoce que ocurren naturalmente en la planta de cannabis, concentrados en una resina viscosa que se produce en estructuras glándulares llamadas tricomas. Esta resina es rica también en terpenos, que son responsables en gran medida por el perfume de la planta. La combinación de cannabinoides, terpenoides y terpenos en las variedades de cannabis exhiben

18 una gran variabilidad. La cría selectiva se ha usado para controlar la genética de las plantas modificando su perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las variedades comúnmente utilizadas para fibra, llamada vulgarmente cáñamo, son bajas en compuestos psicoactivos como el THC. Las variedades medicinales normalmente se seleccionan para que tengan un contenido alto de CBD, y variedades usadas para fines recreativos son seleccionadas con un alto contenido de THC o un balance químico preciso. El análisis cuantitativo del perfil de cannabinoides se determina por cromatografía de gases preferentemente en combinación con un espectrómetro de masa. La cromatografía líquida es posible, pero es semi-cuantitativa o cualitativa. Los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero solubles en lípidos, alcoholes, y otros solventes no polares. Suelen tener una estructura carbocíclica de 21 carbonos y están formados por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. La producción biosintética de los cannabinoides empieza cuando una enzima causa la combinación de geranil pirofosfatasa con ácido olivetolico para formar Cannabigerol (CBG), que es independientemente convertido a CBD o CBC por dos sintasas. El CBD es ciclado enzimáticamente a THC. Farmacocinética de los fitocannabinoides. Absorción y distribución. Cuando los preparados del Cannabis sativa L. se consumen inhalados mediante vaporizadores o en forma de cigarrillos, la entrada del THC en sangre y la posterior distribución en tejidos son muy rápidas y presentaría una cinética similar en velocidad de absorción a la obtenida tras su administración intravenosa. La máxima concentración plasmática de THC se alcanza antes de que finalice el consumo del cigarrillo, entre los 3 y los 10 minutos. A diferencia de la vía intravenosa cuya biodisponibilidad es del 100%, la de los cannabinoides inhalados es típicamente entre 10 y 30% dependiendo de la familiaridad con el método. En Alemania se aprobó este año el primer inhalador médico de cannabinoides, la empresa Vapormed ha lanzado el primer inhalador médico de cannabinoides autorizado oficialmente, el vaporizador Volcano Medic. El sistema de vaporización Volcano Medic evapora y facilita la inhalación del THC disuelto en alcohol y el de los cannabinoides de las flores de cannabis. En su comunicado de prensa del 2 de junio, la compañía señala que "el sistema de vaporización Volcano Medic resuelve dos problemas médico-técnico al mismo tiempo. Por un lado, permite por primera vez la inhalación terapéutica de un líquido, en este caso cannabinoides disueltos en alcohol. Por otro, se puede inhalar los cannabinoides directamente utilizando flores secas de cannabis. (...) En el sistema de vaporización Volcano Medic los cannabinoides son evaporados sólo por el impacto de calor. No ocurre combustión, como cuando se fuma. "Esto evita la formación de productos de combustión nocivos". Las principales ventajas de la inhalación de los cannabinoides en comparación con la administración oral es la fácil dosificación con la consiguiente disminución de efectos adversos en comparación con la vía oral. La ingestión de los cannabinoides por vía oral da lugar a unos niveles plasmáticos de THC inicialmente más bajos que cuando se toma por inhalación. Por vía oral su biodisponibilidad se ve reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gástrico, por el metabolismo hepático e intestinal, o aumentada por su acceso a la circulación enterohepática. Produce niveles plasmáticos mucho mas

19 erráticos que los observados después de fumar, con picos de concentración detectable en plasma entre 1 y 6 horas variando ampliamente la biodisponibilidad. Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada hidrofobicidad se une a diferentes componentes plasmáticos. Un 9% está unido a las células sanguíneas. Otro 60% a las lipoproteínas plasmáticas y el resto a albúmina. Esta misma propiedad explica su rápida penetración en los tejidos, sobre todo en aquellos que están altamente vascularizados: pulmón, hígado, riñón, corazón, estomago, bazo, tejido adiposo marrón, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y glándula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales depósitos tres días después de su ingesta. La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente eliminada tras el cese de su administración. Su retención en estos reservorios hidrofóbicos amortigua la penetración del THC en el cerebro, donde su concentración y la de sus metabolitos es más baja (suele ser un 1% de la concentración plasmática máxima) El THC y su metabolito, el 11- hidroxi-thc (11-OH-THC) son los que en mayor proporción se acumulan en los tejidos. Una parte del THC aparece conjugada con ácidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. La paulatina liberación del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la caída de los niveles plasmáticos de este compuesto, tras el cese de su administración. Esto prolonga su presencia en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podría explicar las dificultades para identificar un síndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensión de su administración. Eliminación de fitocannabinoides: metabolismo y excreción. En hombres y animales, se identifican más de 100 metabolitos, siendo el 11-hidroxi-THC (11-OH- THC) y el THC-11 oico (THC-COOH) los metabolitos dominantes. La mayor parte de la biotransformación ocurre en el hígado, aunque también puede producirse en otros órganos como el pulmón y el intestino. La primera enzima que actúa en el catabolismo del THC es el citocromo P-450 por medio de la CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados. La primera hidroxilación suele producirse en el hígado a 11-OH-THC. Este compuesto puede oxidarse al ácido THC-11-oico (THC-11-COOH) o volver a hidroxilarse. En el segundo caso se convierte en 8,11-dihidroxi-delta 9-THC, que puede ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos compuestos hidroxilados son transformados, posteriormente, en otros metabolitos más polares, por rotura de la cadena lateral y oxidación al correspondiente ácido carboxílico. Los metabolitos de los cannabinoides son eliminados en forma de ácidos libres o conjugados con glucurónico. Estos últimos se almacenan en el cuerpo durante períodos relativamente prolongados de tiempo y pueden llegar a ser detectados en la orina varias semanas después del consumo de los cannabinoides. La excreción del THC se produce mediante sus metabolitos en heces primariamente 11-OH-THC (un 68%) o en orina (12%) donde se detecta la presencia de 11-OH-THC y hay una elevada concentración de ácido THC-11 -oico, ambos en forma libre o conjugada con ácido glucurónico. También, aunque en menor medida, se elimina a través del pelo, la saliva y el sudor.

20 Toxicidad y efectos adversos. Perfil de seguridad: Según el Informe de La OMS de 1995 sobre el cannabis Estudios en animales indican que la dosis letal 50 en roedores, de THC es extremadamente alta comparada con otras drogas farmacéuticas o recreativas. La dosis letal se eleva a medida que subimos en el árbol filogenético, sugiriendo por extrapolación que la dosis letal en humanos no se puede alcanzar inhalando o ingiriendo la droga, ya que por estas vías el proceso de absorción se va solapando con la distribución, el metabolismo y la excreción. La vía que permite administrar más cantidad de compuesto es la oral, no pudiéndose lograr una dosis letal incluso administrando cantidades máximas. Efectos clínicos a largo plazo Si el uso del cannabis se extiende al tratamiento de condiciones crónicas, la posibilidad de toxicidad acumulativa debe ser considerada. Aún no se conoce claramente, porque al contrario de drogas de uso médico habitual, donde la información acumulada se basa en un conocimiento razonablemente certero en relación al dosaje acumulativo, circunstancias de uso, y características de los pacientes, la prohibición impuso obvias limitaciones a esta tarea. La mayoría del conocimiento en relación a los efectos a largo plazo se basan en el uso recreacional no controlado en forma de marihuana. En una revisión sistemática de 2008 se estableció que el uso a corto plazo de cannabinoides terapéuticos (con una media de dos semanas de duración) determinó que los cannabinoides incrementan el riesgo de eventos adversos leves, pero no graves. Los ensayos clínicos incluidos en la revisión eran sobre pacientes con cáncer y esclerosis múltiple, y el uso de los cannabinoides estaba dirigido a los síntomas como dolor o las nauseas y vómitos en quimioterapia. Los eventos leves más comunes fueron, para un n = 4615: vértigo (714), somnolencia (377), espasmos musculares (289), boca seca (239), dolor (278), astenia (198), entre otros menos numerosos. Podemos inferir que de poseer efectos secundarios negativos importantes, ya debería tenerse suficiente registro de los mismos, dado lo extendido del uso actual e histórico. Cannabis y psicosis. Se ha planteado que el cannabis que el cannabis puede causar psicosis, pero la evidencia científica actual termina de evidenciar que no hay una relación causal entre el uso de cannabis y las enfermedades mentales. Una revisión sistemática de 2009 sobre pacientes comparó incidencia y prevalencia de uso de cannabis con la incidencia y prevalencia de psicosis en el Reino Unido de 1996 a Los investigadores reportaron que la incidencia y prevalencia de psicosis y esquizofrenia estaba estable o declinando durante este período, mientras que el uso de cannabis entre la población general se estaba elevando.. Un metanálisis reciente reporta que el uso de cannabis moderadamente y a largo plazo no va a producir daños mentales o físicos ( ) A grandes rasgos por comparación con otras drogas usadas principalmente para propósitos `recreativos, el cannabis puede ser considerado una droga relativamente segura Si bien nuestro interés es la incidencia de efectos adversos sobre el uso medicinal, también es útil saber su perfil de efectos adversos como droga de abuso. Cualquier riesgo asociado a una droga debe ser documentado científicamente para que tenga una regulación adecuada y evitar la utilización entre grupos de riesgo.