Análisis Tiempo-Frecuencia de la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca y la Presión Arterial

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1 Análisis Tiempo-Frecuencia de la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca y la Presión Arterial MARCELO R. RISK a Y AGUSTÍN J. RAMÍREZ b a Centro de Procesamiento de Señales e Imágenes, Facultad Regional Buenos Aires, Universidad Tecnológica Nacional, Argentina b Universidad Favaloro y CONICET, Buenos Aires, Argentina Introducción El estudio de las fluctuaciones rítmicas de la señal de la presión arterial (PA) reconoce sus inicios hace aproximadamente dos siglos cuando Stephen Hales, en 1733 (Hales 1733), efectúa la primera descripción seguida por aquella sobre las fluctuaciones del ritmo cardíaco efectuada por Albrecht von Haller, unos 27 años después. En 1847, Carl Ludwig (Ludwig 1847), mediante el registro continuo de la presión arterial en caballos o perros, pudo graficar las fluctuaciones rítmicas de la presión arterial. Sin embargo, la atracción que este evento generó para su investigación se originó en la espontaneidad de su manifestación en el sistema circulatorio, así como en la falta de una razonable interpretación de estas oscilaciones, no sólo con relación a sus orígenes, sino también de su papel fisiológico. Es interesante recordar que las primeras descripciones se relacionan siempre con aquéllas que muestran un sincronismo con la respiración dada la facilidad de su visualización sea en animales de laboratorio o en humanos. La interpretación del significado de estas oscilaciones comienza con Carl Ludwig (Ludwig 1847) quien propuso que las oscilaciones de la presión arterial coincidentes con la respiración se originarían en la acción de compresión/estiramiento ejercida sobre los vasos por los cambios de la presión intratorácica durante la espiración y la inspiración, sugiriendo que éstos serían efectos colaterales sobreimpuestos en la circulación normal. Sin embargo, el análisis sistemático de las influencias mecánicas ejercidas por la respiración sobre la circulación se inicia a mediados del siglo XIX con Donders en 1853 (Donders 1853) y Einbrodt, colaborador de von Ludwig, en 1860 (Einbrodt 1860). Los estudios realizados en esta época demostraron que el efecto mecánico intratorácico sobre las arterias, para explicar las oscilaciones respiratorias de la onda de PA, era errónea. Para ello se basaron en la demostración que las variaciones de la presión intratorácica, son del orden de los 5 mmhg mientras que las amplitudes de las ondas respiratorias de la PA normalmente alcanzan valores dos a cuatro veces mayores. Alrededor de la primera mitad del siglo veinte, se incrementó el conocimiento sobre las ondas respiratorias de la PA demostrándose que las acciones mecánicas del sistema de baja presión, son más eficientes para la producción de fluctuaciones de la 205

2 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al PA que para ejercer un efecto mecánico sobre los vasos intratorácicos. De todas maneras, quedaba aún en duda si esta acción respiratoria sobre la PA era un fenómeno de interacción directa, dentro del sistema nervioso central (entre núcleos responsables del control de la PA y/o la respiración), o si sería sólo la interacción entre la actividad de un oscilador (respiración) con la desarrollada por un generador de señal (núcleo responsable del tono vascular). En esta última propuesta se sugería que ambos centros, en su actividad oscilatoria normal, debían compatibilizar sus frecuencias de descarga para mantener el equilibrio del sistema que controlaban. Este último concepto fue verificado por diferentes autores (Holst 1939, Koepchen 1958 y 1962) quienes mostraron que dentro de la señal de la PA y la frecuencia cardíaca pueden diferenciarse diferentes frecuencias de oscilación en coincidencia con: a) la respiración, b) las frecuencias menores (ondas vasomotoras) y c) las frecuencias mayores. La interpretación de estos hallazgos se vio facilitada por la descripción de Erich von Holst en 1939 (Holst 1939), de las reglas de coordinación entre los ritmos motores generados a nivel central. Ello permitió demostrar que la coordinación existente entre las innervaciones respiratoria, vasomotora y cronotrópica cardíaca obedecen exactamente a las reglas de la coordinación denominada "relativa" o de "sliding", lo cual implica que dos ritmos facultativamente independientes y variables pueden interactuar entre ellos. Esto se puede observar durante hipocapnia, cuando el ritmo de descarga del nervio frénico desaparece mientras que la fluctuación rítmica vasomotora se mantiene (Holst 1939). En 1958 se demostró (Golenhofen 1958) que las reglas de coordinación relativa entre el ritmo respiratorio y la onda de presión arterial pueden ser observadas en humanos. Rastreando en la literatura se puede observar que el concepto de coordinación relativa está presente en trabajos previos y posteriores en los cuales se demuestra cómo el ritmo vasomotor es "arrastrado" por el ritmo respiratorio para desplazar su ritmo de descarga. Más recientemente, se ha demostrado, a traves del corte de las aferencias del barorreflejo en gatos (Di Rienzo 1991), que su ausencia produce una significativa disminución del componente oscilatorio de frecuencia media y un incremento del componente de baja frecuencia. Ello permitió plantear que el barorreflejo, con una freceuncia de oscilación mayor que la del nucleo responsable del tono vascular periférico, es capaz de arrastrarlo hacia su propia frecuencia de oscilación. Ello se ratifica por el hecho que, luego de la desnervación sinoaórtica, la variabilidad de la presión arterial aumenta mientras que aquella correspondiente a la de la frecuencia cardíaca disminuye significativamente en todas sus bandas oscilatorias. 206

3 Por otro lado, estas diferentes oscilaciones de los valores de la presión arterial que se observan normalmente cuando se mide reiterativamente la presión arterial en un individuo, permitió incorporar el concepto de la variabilidad de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Ello matemáticamente se pudo cuantificar a través de la evaluación de la desviación estándar del promedio de valores obtenidos o su varianza (Mancia 1986a y b). Hoy se sabe que esta variabilidad contiene oscilaciones regulares de diferentes frecuencias (Mancia 1985, Parati 1990, Di Rienzo 1989, Furlan 1990). Aunque los mecanismos de producción así como el significado fisiológico de estas oscilaciones aún no están debidamente clarificados, se sabe que las oscilaciones de 0.25 Hz, también denominadas ondas de Traube- Hering, están relacionadas con la actividad respiratoria (Doenhorst 1952, Hirsch 1981). Aquéllas con una frecuencia de 0.1 Hz, también denominadas ondas de Mayer, fueron relacionadas con la actividad vasomotora inducida por la actividad del barorreflejo (DeBoer 1987, Wesseling 1983 y 1985). Menor consenso existe en relación a la naturaleza de las oscilaciones de 0.05 Hz aún cuando diversos autores sugieren una relación con la actividad del sistema termorregulatorio (Burto 1939, Hyndman 1971). De todas formas el análisis en el dominio del tiempo de la variabilidad de la presión arterial y del intervalo del pulso, como expresión de la frecuencia cardíaca, a través de las 24 horas en humanos o en períodos prolongados en animales de laboratorio, han probado ser una importante herramienta en las siguientes situaciones: a) el estudio de los mecanismos responsables del control neural de la regulación de la presión arterial y frecuencia cardíaca (Littler 1975, Ramirez 1985, Parati 1988), b) el mejoramiento del diagnóstico de la hipertensión arterial (Littler 1975, Sokolow 1980, Mancia 1983) y c) la verificación de la efectividad terapéutica en esta patología (Mancia 1984). Variabilidad de la frecuencia cardiaca en la diabetes La mortalidad en pacientes que sufren de diabetes puede ser predecida con el resultado de las pruebas que permiten la evaluación de la actividad del Sistema Nervioso Autónomo (SNA). Es asi como, una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, asociada con la disminución del tono parasimpático, está asociada con un incremento de la mortalidad en 10 años del 25% al 50% (Levitt 1996, Ziegler 1994, Vinik 2001). Evidencias recientes indican que el aumento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca puede reducirse con un buen control de la glucemia (DCCT study 1993), y con ejercicios físicos (Gaede 1999), ingesta de antioxidantes (Ziegler 1998), beta-bloqueantes (Pousset 1996). Sin embargo, existe la necesidad de poder 207

4 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al cuantificar con precisión la respuesta terapeútica de los pacientes con complicaciones debido a la diabetes. Las pruebas estandarizadas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca que miden la respuesta a estímulos controlados son las más utilizadas para la evaluación de la función autonómica (Ewing 1981, Clarke 1979, Mackay 1979). Se sabe desde hace mucho tiempo que la relación espiración/inspiración (E/I) de los intervalos RR más largos del electrocardiograma (ECG) derivado de la prueba de reespiración metronómica, es el método preferido para estudiar la función autonómica cardíaca (Low 1997). Las pruebas no estandarizadas, como las cintas Holter o los registros con respiración espontánea, pueden ser muy difíciles de comparar, debido a la falta del mismo estímulo y a la presencia de variables confundentes (Aronson 1997). Sin embargo, muchos estudios han propuesto que el uso de una batería de pruebas de la función autonómica (Levitt 1995, Ziegler 1992, Low 1997a y 1997b). Nuevos desarrollos en el control más preciso de los estímulos en las pruebas, así como la evaluación por un analista especialmente entrenado, han mejorado la calidad de los resultados. La mejor reproducibilidad de las pruebas con la misma calidad en los resultados, en diferentes centros, significa que se puede acceder a la performance esperada de un laboratorio de investigación. Utilizando las tres pruebas estandard para la evaluación de la function autonómica cardíaca: respiración metronómica (E/I), prueba de Valsalva (relación de, RV) y prueba de pararse (RP), los objetivos del presente trabajo fueron: a) calcular la sensibilidad, especificidad y las tasas de probabilidad para cada prueba y determinar el major umbral de normalidad, b) calcular un ordenamiento de las diferentes alternativas que resultan de combinar los resultados de las tres pruebas, c) determinar la eficacia del ordenamiento en una base de datos de pacientes, desarrollar un modelo estadístico que corrija los errores debido a los efectos de la edad y la duración de la diabetes, dicho modelo se presenta como un monograma. Es asi como, el análisis de la variabilidad de las señales cardiorespiratorias permite estudiar los mecanismos de regulación del sistema cardiovascular no solo en condición de normalidad sino también cuando estos se alteran para producir la condiciones de enfermedad, por ejemplo la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca, la diabetes ente otras (Risk 1996a y 1996b, Saul 1990, Guzetti 1990, Freeman 1991). Numerosas técnicas han sido aplicadas al análisis de la variabilidad de las señales cardiorespiratorias, tanto en el dominio del tiempo como en el de la frecuencia. Entre las más importantes podemos citar la transformada rápida de 208

5 Fourier (TRF), la estimación de parámetros mediante modelos autoregresivo (AR) y autoregresivo de media móvil (ARMA), la estimación espectral mediante el método de Blackman-Tukey (BT) (Risk 1996a y 1996b). Otros métodos de análisis de señales no lineales, como por ejemplo el análisis de las series temporales mediante la teoría de fractales y caos (Golderberger 1990, Glass 1993), proporcionan información adicional sobre las características dinámicas de este fenómeno. Entre los métodos de análisis tiempo-frecuencia, la transformada ondita (TO) ha demostrado ser una herramienta de gran utilidad (Chui 1992, Mallat 1989). Los métodos clásicos de estimación espectral requieren la cuasi-estacionaridad de las señales a analizar, y a pesar que estos métodos tienen una excelente resolución en frecuencia, en muchos casos su resolución temporal es insuficiente. Además los cambios dinámicos de las señales cardiorespiratorias pueden hacer que la suposición de la estacionariedad de las señales resulte inapropiada. Una de las grandes ventajas de la TO es que presenta una buena localización tiempo-frecuencia y permite una descomposición jerárquica de los datos; los cuales pueden ser reconstruidos desde distintos niveles de resolución, obteniendo la componente temporal correspondiente al aporte de la frecuencia en la banda de las frecuencias analizada. En el presente trabajo hemos considerado el caso especial en el cual las funciones forman una base ortonormal. Los filtros de descomposición (filtros espejos en cuadratura) tienen una estructura recursiva sencilla y pueden ser implementados eficientemente utilizando algoritmos computacionales rápidos. El sistema nervioso autonómico (SNA) tiene dos divisiones anatómicas y funcionales: el simpático y el parasimpático, ambos tienen gran importancia en la regulación cardiovascular (Figura 1). Una técnica que puede emplearse para analizar la función cardiovascular del SNA es el análisis en el dominio de la frecuencia. Como ya ha sido publivado en muchos trabajos, las fluctuaciones de baja frecuencia (<0.15 Hz) son debidas a ambos sistemas, simpático y parasimpático, mientras que las de alta frecuencia (>0.15 Hz) son debidas principalmente al sistema parasimpático. La maniobra de Vasalva es una prueba estándar del SNA, la cual activa tanto el simpático como el parasimpático. Debido a la corta duración de los datos obtenidos mediante la maniobra de Vasalva, las técnicas en el dominio de la frecuencia tales como la Transformada Rápida de Fourier (TRF), no son buenos estimadores de las fluctuaciones. En su lugar otras técnicas tales como la Transformada de Ondita Discreta (TOD) pueden ser aplicadas. La TOD, al contrario de la TRF, descompone una señal no estacionaria en el tiempo, proveyendo resolución en el tiempo y la frecuencia. En el presente capítulo presentaremos algoritmos utilizados en nuestras investigaciones, para la estimación de la variabilidad de las señales cardio-respiratorias, en los dominios del tiempo, la frecuencia y el tiempo-frecuencia. 209

6 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al El presente capítulo está organizado de la siguiente manera: en la siguiente sección se presenta la notación, definiciones matemáticas y se introduce el marco teórico de la transformada ondita que permite definir los filtros digitales que serán utilizados en la implementación computacional. En la sección resultados se presenta el análisis de los datos con señales reales y la discusión. Finalmente, se presentan las conclusiones. Figura 1: diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación de la FC durante las pruebas de E/I, Valsalva y pararse; los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presión arterial en la arteria carótida, el corazón y los pulmones. Otros receptores son los químicos, y los receptors de estiramiento del pecho y pulmonares, así como también el estado emocional del sujeto. La información va hacia el tronco encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo sinusal (NSA) a través de los sistemas simpático y parasimpático (nervio vago). Métodos de estimación espectral Para nuestro estudio se utilizaron los registros de la base de datos desarrollada en colaboración entre la Escuela de Medicina de Harvard, el Massachusetts Institute of Technology y la Escuela de Medicina de la Fundación Favaloro (HMS-MIT-FFMS) (Sobh 1995). Los registros de esta base de datos contienen tres canales multiplexados de presión arterial (PA), electrocardiograma (ECG) y volumen pulmonar instantáneo (VPI), muestreados, previo filtrado antialias a 180 Hz, por un conversor analógico-digital a 360 muestras por segundo. Las tres señales fueron medidas en 14 sujetos humanos, antes y durante bloqueo 210

7 farmacológico autonómico en combinación con cambios de postura. La PA se midió con un catéter intrarterial, el VPI fue medido con un pletismógrafo de inductancia (Respitrace), mientras que el ECG fue medido con electrodos de superficie utilizando la derivación II. Extracción de Parámetros Para la extracción de los parámetros de las tres señales, el primer paso fue identificar los latidos de cada registro, para lo cual se investigó el canal de ECG con un algoritmo de localización del complejo QRS (Risk 1995). Luego con dicha localización de las ondas R se construyeron series de latidos y series temporales de frecuencia cardíaca (FC) instantánea. Se entiende por FC instantánea la señal de FC equiespaciada en el tiempo; o en otras palabras a una frecuencia de muestreo fija (Berger 1986). Una vez identificados los latidos se buscaron las respectivas presiones sistólicas (PS), diastólicas (PD) y medias (PM) correspondientes a cada uno de ellos, así como la presión de pulso (PP: diferencia entre PS y PD) para luego construir las series de latidos y series temporales. Para la serie de latidos de VPI se tomaron los valores correspondientes a cada onda R del ECG. La serie de latidos de FC se denomina tacograma (Cerutti 1992), así como la serie de presiones sistólicas se denomina sistograma, y la serie de presiones diastólicas, diastograma. Cada una de ellas se puede representar como una función del número de intervalo (Rompelman 1977): Ti () = At ( t 1 ), donde i =, -2, -1, 0, 1, 2, y A es una constante (1) i i Si bien las series de latidos se pueden utilizar como dato para el cálculo de la densidad del espectro de potencia, las series de latidos no están equiespaciadas en el tiempo, por lo cual se considera más correcto calcular series temporales equiespaciadas, las cuales reflejan variaciones instantáneas (Voorde 1992). En el cálculo de las series temporales en primera instancia se tiene en cuenta el momento en tiempo real en el cual se producen los eventos. Luego de ello, para obtener la serie temporal se muestrea a una frecuencia fija de 3 Hz (con período t, figura 2). Los valores de la variable en estudio deben identificarse por interpolación de los valores intermedios. La única condición del método de interpolación es la simetría, donde en caso de no existir, se puede introducir errores de fase en la serie temporal (Luczak 1973). La representación de la frecuencia cardíaca en función del tiempo se puede expresar con la siguiente ecuación: i i 1 δ i 1 (2) i= Tt () = B Tt ( t ) ( t t ) 211

8 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al donde B es una constante y es la función impulso. En la figura 3 se puede observar las series temporales derivadas de la PA. Figura 2: señal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T(t) en línea fina y en flechas la FC instantánea, muestreada a un intervalo constante t. Análisis Espectral Para el análisis de la densidad de potencia espectral se implementaron los siguientes métodos: Transformada rápida de Fourier. Método de Blackman-Tukey (con ventana gaussiana). Transformada ondita. Transformada rápida de Fourier La estimación espectral utilizando la Transformada rápida de Fourier (TRF) es la implementación optimizada de la transformada discreta de Fourier (TDF); dicha optimización aprovecha la redundancia de operaciones, reduciendo la cantidad de ellas al mínimo posible (Cooley 1965, Kraniauskas 1994). La TDF, en sus formas directa e inversa, se define como: [ ] X( f ) = F x( n) = x( n). e f M 1 j2πfn M n= (3)

9 M j2πfn M [ ] xn ( ) = F n X( f) = X( f ). e M f = 0 (4) donde M es la longitud (cantidad de muestras) de la TDF. Una de las implementaciones de la estimación espectral con la TRF se realiza calculando el espectro de la función autocorrelación de la señal, definida en el dominio del tiempo como: R xx N k 1 1 ( k) = xnxn ( ) ( + k) N k n= 0 (5) donde x(n) son las muestras a las cuales se les sustrajo el valor medio de todas las muestras (armónica cero o componente de continua) de la señal. N representa la cantidad total de muestras. La función autocorrelación también puede ser calculada en el dominio de la frecuencia de la siguiente forma: R xx 1 1 * [ ] k N k F ( ) = X f X f k ( ). ( ) (6) donde F es el operador TDF, X(f) y X*(f) son la transformada de Fourier de x(n) y su transformada conjugada, respectivamente. Para lograr resultados idénticos a la ecuación (5) utilizando la ecuación (6), debe fijarse la longitud de la TDF como el doble de la cantidad de muestras (M=2.N). La Figura 3 muestra el resultado de la estimación espectral de la FC y la PS, utilizando el método de la Transformada rápida de Fourier. Método de Blackman-Tukey El método de Blackman-Tukey se desarrolló originalmente para el análisis de los sistemas de comunicaciones (Blackman 1959, Berger 1989) y está basado en la multiplicación de la serie temporal por una función distinta de la ventana rectangular que provoca el truncamiento obligatorio de considerar una serie finita. Esta nueva ventana (k) es una función gaussiana cuyo espectro tiene los lóbulos laterales atenuados respecto de la anterior a fin de minimizar las pérdidas por truncamiento. La gran ventaja de este método es que permite que se cumpla la identidad de Parseval a pesar de la multiplicación por una función ventana. Para el cálculo de este procedimiento se calcula el autoespectro a partir de función de autocorrelación R xx (k), utilizando la siguiente fórmula: 213

10 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al [ ] S ( f ) = t. F R ( k). ω ( k) (7) xx f xx donde la función (k) se debe buscar como la mejor solución de compromiso entre la resolución de frecuencia y el estimador de la varianza. Nosotros utilizamos una ventana gaussiana con la siguiente ecuación: ω( ) ( ) / k e k t σ t = (8) donde t es un parámetro ajustable que representa la mitad de la ventana gaussiana en el dominio del tiempo. Figura 3: Estimación espectral, usando la TRF, de la FC y la PS. En la Figura 4 se puede apreciar el resultado de la estimación espectral de la FC y la PS, utilizando el método de Blackman-Tukey. Figura 4: Estimación espectral, por el método de Blackman-Tukey con ventana gaussiana, de la FC y la PS. Transformada Ondita Una expansión en onditas (también conocidas como wavelets en inglés, u ondelettes en francés) consiste de traslaciones y dilataciones de una función fija 214

11 L 2 (), donde denota el conjunto de números reales y L 2 () denota el espacio de funciones de cuadrado integrable (Chui 1992). En la transformada ondita continua los parámetros de traslación y dilatación varían constantemente; esto significa que usamos las funciones: 1 t b ψ a, b ( t) = ψ, con a, b R, a 0 (9) a a Donde el factor a -½ se introdujo para garantizar la preservación de energía (Mallat 1989). Dada una señal continua f(t)l 2 (), la transformada ondita continua se define ahora como: W f = f, ψ (10) ψ ( ab, ) ab, 2π W f Con la identidad de Parseval podemos escribir (2) como: f$, $ = ψ (11) ψ ( ab, ) ab, Donde $f es la transformada de Fourier de f y a $ jωb ψ ( ) $ ab, ω ψ( ω) a e a = (12) Note que la ecuación (10) de la transformada ondita contínua convierte una función unidimensional en una bidimensional. La representación de una función por su transformada ondita contínua es redundante y la transformada inversa es posiblemente no única (Chui 1992). Suponga que la ondita L 2 () satisface la condición de admisibilidad (Chui 1992): C ψ = $ ψω ( ) 2 dω < (13) ω Entonces, la transformada continua W f tiene una inversa dada por la relación 1 dadb f() t = W f( a, b) ab, () t C 2 a ψ ψ ψ. (14) 215

12 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al De la ecuación de admisibilidad podemos observar que $ ψ ( 0 ) tiene que ser 0, y de esta forma, tiene que oscilar. Esto, junto con la propiedad de decaimiento (lím t (t) = 0) da a el nombre de ondita. Podemos construir una ondita ortogonal seleccionando apropiadamente, a y b. Generalmente (2 j ) j Z se utiliza como el parámetro a, de esta manera la transformada ondita ortogonal tiene una estrecha relación con el análisis de multirresolución. Un análisis multirresolución de f(t)l 2 () se construye a través de una secuencia de espacios de aproximaciones a f(t):... V V V V (15) Con la propiedad que si f(t) V 2 j entonces f(t-2 -j k) V y f(2t) 2 1 8,9 j+ V 2 1 Cuando W 2 j es el complemento ortogonal de V 2 j en V 2 j+ 1, V 2 j+ 1 se escribe como: V j 1 V j W + = 2 j (16) 2 2 j+. De acuerdo con los estudios de Mallat (Mallat 1989), si se da un espacio de aproximaciones multirresolución V 2 j, una función escala (t) y una ondita (t) son determinadas: j j 2 φ( 2 t k) j j 2 ψ ( 2 t k) k Z k Z (17) (18) y constituyen las funciones base ortonormales de V 2 j y W 2 j respectivamente. Por lo tanto, podemos aproximar cualquier función en L 2 () a la resolución 2 j como: A f = f( u), 2 φ( 2 u k) 2 φ( 2 t k) j 2 k = d ( j 2 ) = A f φ( 2 t k) k = k j j j j j (19) y la proyección ortogonal de f(t) sobre el espacio W 2 j se descompone en: 216

13 PW f = f( u), 2 ψ( 2 u k) 2 ψ( 2 t k) 2 j k = ( j ) = D f φ( 2 t k) k = 2 k j j j j j (20) Los términos A d j y D j de las ecuaciones (19) y (20) son respectivamente 2 2 llamados la aproximación discreta y la señal detalle discreta de la señal f(t) a la resolución 2 j. En la implementación práctica de (19) y (20) los cálculos se realizan solamente cuando existen datos. En lugar de calcular los productos internos en (19) y (20), los coeficientes se calculan con un filtrado subbanda 10 sobre las muestras discretas de f(t), la cual se asume que es discreta a nivel 0. Los filtros discretos h(k) y g(k) se definen como: 1 1 hk ( ) = 2 φ( 2 u), φ( u k) 1 1 gk ( ) = 2 ψ( 2 u), φ( u k) (21) donde hk ( ) = h( k) y gk ( ) = g( k) son los filtros espejo. La transformada ondita discreta permite descomponer la señal, así como reconstruirla aplicando el filtrado espejo, como lo podemos apreciar en la figura 6. Aplicando recursivamente la misma operación de filtrado seguida por un submuestreo por dos a d A 2 j, se obtiene la expresión multirresolución de f(t). Este algoritmo de descomposición se denomina piramidal (Mallat 1989) y se muestra esquemáticamente en la figura 7. Figura 6: Descomposición y reconstrucción de la aproximación discreta A d j

14 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al El análisis multirresolución provee un marco de representación jerárquico de la información. También es posible la reconstrucción a partir de diferentes niveles de resolución, obteniendo la componente temporal a la correspondiente banda de frecuencia. En este trabajo hemos considerado el caso especial en el cual las funciones base forman una base ortonormal. Los filtros de descomposición en cuadratura tienen una estructura recursiva simple y puede ser implementada con algoritmo rápidos. Figura 7: Desarrollo del algoritmo piramidal. Análisis de los datos y discusión Los datos analizados en este trabajo fueron convertidos a formato digital a un ritmo de 256 muestras por segundo, y de los mismos fueron detectadas todas las ondas R correspondientes a la señal de electrocardiograma (Risk 1996). Con las ubicaciones temporales de dichas ondas R se construyó la serie de la latidos de FC y luego se calculó la serie temporal de FC muestreando la serie de latidos a intervalos equiespaciados, a una frecuencia de 3 Hz (Risk 1996). La serie temporal se dividió en 9 bloques de 1024 muestras cada uno, y para cada bloque se calculó la densidad de potencia espectral con los métodos de transformada rápida de Fourier y Blackman-Tukey. Las áreas bajo la curva del espectro se calcularon de forma tal de poder compararlas con las bandas resultantes del análisis multirresolución. El análisis con la transformada ondita se desarrolló una versión del algoritmo piramidal (Mallat 1989) especialmente adaptado a las bandas de frecuencia de interés, obteniendo de esta forma, la descomposición multirresolución de la serie temporal de FC en esas bandas. Después de probar diferentes bases de funciones ondita, se decidió la utilización de la función conocida como Daubechies 12, debido a que tiene un buen compromiso entre la cantidad de coeficientes del filtro y la localización tiempo-frecuencia. La figura 8 presenta la respuesta en frecuencia normalizada de los filtros generados por el algoritmo propuesto. 218

15 La contribución espectral de cada banda se puede calcular con la transformada rápida de Fourier de cada una de las contribuciones temporales de la figura 9, resultado que se muestra en la figura 10. Podemos apreciar un resultado similar al obtenido con el método ARMA (Risk 1996). Figura 8: Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la función base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de 0 a Hz, para FMB de a Hz, para FM de a Hz, y para FA de a Hz. La contribución de cada banda a la serie temporal se puede apreciar en la figura 9. Para comparar los tres métodos se calcularon las potencias de cada banda resultante de la descomposición multirresolución, en 9 bloques de 1024 muestras cada uno; cada bloque representa s de la serie temporal de FC. La figura 11 muestra el área de cada banda para cada bloque. Los mismos bloques anteriormente citados se utilizaron para calcular la potencia espectral por el método de transformada rápida de Fourier; las potencias se calcularon para las bandas definidas por el análisis multirresolución. Los resultados fueron similares, conservándose la energía total entre los dominios del tiempo y la frecuencia en 219

16 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al todos los métodos estudiados. La figura 12 muestra el resultado calculando la transformada rápida de Fourier. Figura 9: Descomposición por multirresolución de la señal de FC y reconstrucción en las bandas FUB, FMB, FM y FA. 220

17 Figura 10: Densidad de potencia espectral de la señal multirresolución en las bandas FUB, FMB, FM y FA. 221

18 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al Figura 11: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta. Figura 12: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada rápida de Fourier. 222

19 El análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la TRF, como se puede apreciar en la figura 13, muestra que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud. El mismo análisis de Bland-Altman, pero en este caso de las energías a FM entre la TOD y la TRF, en este caso se muestra con la figura 14, muestra ahora que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud Diferencia TOD 2 -TRF media TOD 2 y TRF 2 Figura 13: análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la TRF. Finalmente, el análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la TRF, ver figura 15, muestra que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión es estadísticamente significativa y positiva, con lo cual la diferencia entre la estimación de la TOD y la TRF aumenta con la magnitud. 223

20 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al Diferencia TOD 2 -TRF media TOD 2 y TRF 2 Figura 14: análisis de Bland-Altman de las energías a FM entre la TOD y la TRF Diferencia TOD 2 -TRF media TOD 2 y TRF 2 Figura 15: análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la TRF. 224

21 Estudio de normales y diabéticos en el dominio del tiempo Grupo de sujetos controles Las tres pruebas fueron realizadas en un total de 205 sujetos normales, con edades de entre 20 y 80 años, con una distribución pareja de edades. Todos los participantes firmaron un informe de consentimiento de que participaban en una investigación. Los datos fueron luego recolectados en tres clínicas dependientes de hospitales universitarios (Toronto General Hospital, Toronto, Canada; Hebrew Rehabilitation Center for the Aged, Roslindale, Massachusetts; Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island). Cada sitio utilizó las tres pruebas standard; las variables conocidas que afectan los resultados normales de las pruebas, tales cómo la edad y el sexo fueron analizadas junto con los datos fisiológicos con un análisis de regresión lineal. Los sujetos fueron excluidos de la participación del estudio si fueron sospechados de tener enfermedades crónicas, o si estaban tomando medicación o agentes vasoactivos que se conocen que afectan la función nerviosa autonómica. También fueron excluidos los sujetos con fiebre, o con índice de masa corporal por arriba de 30, o con síntomas de disfunción autonómica; se les solicitó a los sujetos que no coman o beban al menos dos horas antes del estudio (Risk 2001). Grupo de diabéticos Las tres pruebas de la function autonómica (E/I, RV, RP), fueron desarrolladas en sesiones, en 42 sitios a lo largo de los EEUU; un total de 3516 sesiones fueron seleccionadas para formar una base de datos. Todos los pacientes han sido diagnosticados con diabetes (tipos 1 y 2). Un subgrupo denominado anormal, derivados del total, compuesto por 810 pacientes, tienen resultados en al menos una de las tres pruebas por debajo del percentilo 10 mo, ajustado por edad y derivado del estudio de normalidad efectuado sobre el grupo de controles. Los puntos óptimos para cada prueba fueron calculados, para este subgrupo del grupo anormal, compuesto de 189 pacientes, los cuales tuvieron las tres pruebas con resultados por debajo del percentile 10 mo, esto fue considerado patrón oro indicador de neuropatía autonómica. La sensibilidad y la especificidad fueron calculadas a cuatro puntos de corte: percentilos 1.25 to, 2.5 to, 5 to y 7.5 to ; cada percentilo fue utilizado para construir tablas 2x2 y luego una curva de característica de operación del receptor (COR) (Centor 1991, Vinik 1995). El grupo anormal fue utilizado para el análisis de ordenamiento, calculado con las curvas COR. Los datos demográficos de los grupos del studio se pueden apreciar en la tabla 1. Prueba de respiración metronómica La prueba de respiración metronómica (E/I) mide la frecuencia cardiaca en un sujeta mientras respira a una frecuencia determinada. El sujeto respira a través de un sensor de flujo respiratorio, a una frecuencia constante de 6 ciclos respiratorios 225

22 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al por minuto, un indicador de realimentación le provee una guía al paciente para que ejecute correctamente la respiración; la relación o tasa de la frecuencia cardiaca máxima promedio y la frecuencia cardiaca mínima promedio se denomina E/I (Clarke 1979, Freeman 1997, Sundkvist 1979, Genovely 1998). La prueba E/I utiliza la respiración para modular la frecuencia cardiaca a través de un mecanismo denominado arritmia del seno respiratorio (ASR) (Pfeifer 1982, Saul 1994). El mecanismo ASR ocurre cuando la respiración activa los baroreceptores y cardiopulmonares y los receptores de las paredes del pecho, estos aferentes suministran infromación al sistema nervioso autonómico, luego los sistemas simpático y parasimpático modulan la frecuencia cardiaca a través del nodo sino atrial (NSA). El NSA esta localizado donde se juntan la vena cava superior y la auricular derecha, alli se origina el ritmo cardiaco, este lugar tambien se conoce como el marcapasos cardiaco. Tabla 1: datos demográficos de los sujetos estudiados. Grupo normales Grupo con una o más pruebas anormales n= Sexo (M:F) 97: :375 Edad (años) Promedio (DE) 47 (16) 57 (14) Rango 20 a a 88 Duración de la diabetes (años) media (DE) 16 (12) Rango 0 a 55 La figura 1 muestra el flujo de información desde los receptors del NSA. En condiciones anormales como la neuropatía diabética, los nervios son dañados, y el efecto es un procesamiento anormal por parte del sistema nervioso autonómico y por lo tanto resulta en una modulacióin inadecuada del sistema nervioso autonómico. La prueba no distingue entre las anormalidades de los aferentes o los eferentes, el resultado depende de la integridad del sistema nervioso autonómico. La prueba de Valsalva En la prueba de Valsalva se le solicita al paciente que espire en un sensor bucal a una presión determinada de 40 mmhg durante 15 segundos ininterrumpidamente. Una pequeña pérdidad en el sensor bucal asegura que la glottis del paciente se mantendrá abierta durante el esfuerzo. La frecuencia cardiaca se registra durante toda la prueba, así como 60 segundos antes y después del esfuerzo. El resultado de la prueba de Valsalva es la relación o tasa entre la frecuancia cardiaca mas alta durante la espiración forzada, y la frecuencia 226

23 cardiaca mas baja después de terminada la espiración, o sea durante la recuperación. La prueba de Valsalva, denominada así por el nombre de su inventor, Antonio Maria Valsalva ( ), es un método simple de estudiar la integridad el sistema barorreflejo (Levin 1966, Baldwa 1977). Los baroreceptores carotideos sensan la espiración forzada y decrementan la presión arterial. Este decremento dispara un cambio reflejo que imcrementa la frecuencia cardiaca (taquicardia). Al final de la espiración forzada, se produce una sobrerespuesta en la presión arterial que causa un decremento de la frecuencia cardiaca (bradicardia). Esta prueba refleja tanto la función simpática como la parasimpática. Prueba de pararse La prueba de pararse se denomina así porque el paciente pasa de una posición supina a una erguida. El cambio ortostático produce una respuesta compensatoria de la frecuencia cardiaca para poder mantener el volumen minuto. Esta respuesta es similar a la que ocurre durante la maniobra de Valsalva, en ambas pruebas la frecuencia cardiaca esta mediada por los baroreceptores (Figura 1). Sin embargo, en ets prueba el retorno venoso periférico juega un rol fundamental, por lo cual se puede utilizar este método como un índice de integridad tanto autonómica como periférica. La frecuencia cardiaca del paciente se mide antes de pararse, durante el cambio ortostático, y durante 60 segundos una vez en posición erguida. El resultado es la relación o tasa conocida como 30:15, una tasa calculada como la relación entre la frecuancia cardiaca maxima al final del cambio de posición, aproximadamente 15 segundos después de haberse parado, y la frecuencia cardiaca mínima después de la recuperación, aproximadamente 30 segundos después de pararse (Freeman 1997, Borst 1982, Ewing 1981, Smith 1994). Los cambios ortostáticos en esta prueba producen una respuesta refleja integral de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y una vasoconstricción. Análisis estadístico Los métodos estadísticos utilizados para cada grupo del presente estudio fueron lo análisis de regresión y de varianza. Para analizar la sensibilidad y la especificidad, y el resultado de combinar las pruebas, se utilizó el análisis con la curva de característica del operador (COR). La sensibilidad y la especificidad, las relaciones de probabilidad, y los valores predictivos positivos y negativos, fueron calculados con tables de 2x2 para cada prueba y la combinación de las mismas para cada valor de corte. Para investigar las diferencias en frecuencia cuando las sesiones son clasificadas por cada grupo de diagnóstico (temprana, intermadia y avanzada) después de la clasificación por duración de la diabetes (<5, 5 to 10, 11 to 20 y >20 años), se utilizó la prueba estadística del 2 para la independencia de la clasificación por atributos en tabla. Para la duración de la diabetes para cada 227

24 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al grupo diagnóstico, se utilizó el análisis de varianza y la prueba post-hoc de Bonferroni. Resultados de los grupos en estudio La figura 16 muestra la relación E/I de los dos grupos versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5 to y 95 to. El análisis de regression del grupo normal muestra un coeficiente de determinación r 2 =0.36 (P < 0.001), E/I= Edad (P < para ambos coeficientes); el grupo con por lo menos una prueba anormal muestra un r 2 =0.12 (P < 0.001), E/I= Edad (P < para ambos coeficientes); el subgrupo con las tres pruebas mostró un r 2 =0.23 (P < 0.001), E/I= Edad (P < para ambos coeficientes). Figura 16: prueba de E/I para los grupos con 1 y 3 pruebas anormales, el área sombreada corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5 to y 95 to. La figura 17 muestra la relación de Valsalva (VR), para los dos grupos del studio versus la edad. El análisis de regression muestra un r 2 =0.28 (P < 0.001), VR= Edad (P < para los dos coeficientes); el grupo de uno o más pruebas anormales mostró un r 2 =0.22 (P < 0.001), VR= Edad 228

25 (P < para los dos coeficientes); el grupo con tres pruebas anormales mostró un r 2 =0.17 (P < 0.001), VR= Edad (P < para los dos coeficientes). Figura 17: prueba de Valsalva para los grupos con 1 y 3 pruebas anormales, el área sombreada corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5 to y 95 to. La figura 18 muestra los resultados de la prueba de pararse para los tres grupos versus la edad. El análisis de regression del grupo normal mostró un r 2 = 0.26 (P < 0.001), RP= Edad (P < para los dos coeficientes); el grupo de uno o más pruebas anormales mostró un r 2 =0.12 (P < 0.001), RP= Edad (P < para los dos coeficientes); el grupo con las tres pruebas anormales mostró un r 2 =0.06 (P < 0.001), PR= Edad (P < para los dos coeficientes). Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados La tabla 2 muestra la sensibilidad, especificidad, y las relaciones de probabilidad, junto con los valores predicitivos positivos y negativos para cada prueba utilizando un corte al percentile 5 th. La figura 19 muestra la COR para las pruebas de EI, VR y RP, las tres pruebas tienen áreas equivalentes. El area bajo la 229

26 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al curva fue: EI=0.964 (IC 95% ), VR=0.964 (IC 95% ), y RP=0.929 (IC 95% ). Figura 18: prueba de pararse con 1 y 3 pruebas anormales, el área sombreada corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5 to y 95 to. Tabla 2: sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5 to Prueba sensibilidad especificidad RP+ RP- VPP VPN E/I RV RP RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo. Valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas La tabla 3 muestra el método de ordenamiento que se utilizó para calcular el valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas, de las ocho posibles combinaciones que se pueden lograr por combinar las tres pruebas, los rótulos de las distintas combinaciones son: NNN, normal para las tres pruebas; 230

27 NAN, EI normal, VR anormal, PR normal; ANN, EI anormal, VR y PR normales; NNA, EI y VR normales, PR anormal; NAA EI normal, VR y PR anormales; ANA, EI anormal, VR normal, PR anormal; AAN, EI y VR anormales, PR normal; AAA, las tres pruebas anormales. El percentilo de corte utilizado par alas tres pruebas fue el 5 th, tomado del grupo normal. Figura 19: curvas COR para cada prueba a los percentilos 1.25 to, 2.5 to, 5 to y 7.5 to. Tabla 3: método de ordenamiento de para la discriminación del diagnóstico utilizando el percentilo 5 to para las tres pruebas. Grupo de diagnóstico Normal Anormal RP+ RP- E/I RV RP NNN NAN ANN NNA NAA ANA AAN AAA Total

28 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al N = normal, A = Anormal. Para cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP). Por ejemplo, ANA significa normal en la RV y anormal en las otras dos pruebas. RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de probabilidad negativa. Severidad de la neuropatía autonómica De los resultados obtenidos con el análisis de discriminación, se determinaron cuatro grupos: cero, una, dos y tres pruebas anormales al percentile de corte 5 th. La tabla 4 muestra la cantidad y el porcentaje de pacientes en cada grupo de diagnóstico, para cuatro diferentes al momento de las pruebas: <5, 5 to 10, 11 a 20 y >20 años (P < 0.001). La tabla 5 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Tabla 4: cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Duración de Total cero una dos tres la diabetes (años) < (56%) 283 (29%) 107 (11%) 47 (5%) 5 to (49%) 211 (30%) 106 (15%) 43 (6%) 11 to (45%) 285 (29%) 128 (13%) 123 (13%) > (37%) 224 (27%) 135 (16%) 172 (21%) Total (47%) 1003 (29%) 476 (14%) 385 (11%) Los porcentajes entre paréntesis, la columna de total corresponden al total de cada fila, y la fila de total al total de cada columna; P < para la independencia entre el diagnóstico y la duración de la diabetes. Tabla 5: cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Cantidad de Duración de la P pruebas anormales diabetes (años) Cero (n=1652) (0.26) - Una (n=1003) (0.35) con cero, con dos, <0.001 con tres Dos (n=476) (0.54) <0.001 con cero y tres Tres (n=385) (0.62) <0.001 con cero, uno y dos La figura 20 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes, como se muestra en la tabla 5, donde se puede apreciar que para cada grupo de cantidad de pruebas anormales, hay diferencias significativas en las correspondientes duraciones de la diabetes. 232

29 Figura 20: cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Estudio en el dominio tiempo-frecuencia La maniobra de Valsalva Los cambios hemodinámicos de la frecuencia cardíaca (FC), la presión arterial (PA) o el flujo cerebral en respuesta a la maniobra de Valsalva puede ser dividida en cuatro fases (Figura 21). En la Fase I, hay un incremento transitorio en la presion arterial y un decrremento en la FC que se debe principalmente a la compresión de la aorta y la propulsión de sangre en la circulación periférica. Los cambios hemodinámicos durante esta fase son debidos a factores mecánicos y no son regulados por el SNA. Estos cambios no están acompañados por un incremento en la actividad del músculo simpático (Delius 1972) ni son afectados por un bloqueo α-adrenérgico (Korner 1976, Sandroni 1991). La Fase II muestra un decremento en la PA al principio de la misma y una subsequente recuperación del PA al final de la Fase. Los cambios en la PA en la segunda fase están acompañados por una taquicardia compensadora. Esta taquicardia es el resultado de la caída del gasto 233

30 ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al cardíaco debido a un retorno venoso disminuído y a un En la incremento en la actividad simpática y la resistencia periférica (Delius 1972, Korner 1976). En la fase III hay un decremento en la PA y un incremento en la FC que ocurre cuando cesa la expiración. La fase IV está caraterizada por un incremento en la presión arterial por arriba de los valores basales, el cual se debe a la vasoconstricción residual y además al restaurado retorno venoso. En la fase IV la cardioaceleración durante esta fase tiene una participación importante en el incremento de la presión arterial. De acuerdo a los datos obtenidos en estudios con bloqueo farmacológico del SNA, se observó una disminución significativa en la respuesta debido al propanolol, la respuesta a la atropina no fue afectada, y la fentolamina la incrementó (Sandroni 1991). Estos hallazgos sugieren que el incremento en la presión arterial está mediado por el SNA. Figura 21: Respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, para el sujeto #1, FC y PA media durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva. 234

31 Los cambios en la FC en respuesta a la maniobra de Valsalva se utiliza extensivamente, debido a que es una medición sensible, específica y reproducible del SNA (Nathanielsz 1967, Sharpey-Schafer 1960, Low 1975, Ewing 1973, Baldwa 1977). La tasa o relación de la Valsalva, calculada como la tasa del intervalo RR mas corto durante la fase II y el intervalo RR más largo durante la fase IV, es la medición mas comúnmente utilizada para esta maniobra (Low 1975, Ewing 1973, Baldwa 1977, Levin 1966, O'Brien 1986, Persson 1983, Vita 1986). La forma más común de realizar la maniobra de Valsalva es con una presión expiratoria de 40 mmhg y una duración de dicha expiración de 15 segundos, con un minuto antes y después de la expiración. Material y Métodos, sujetos y mediciones En el presente estudio participaron 8 sujetos normales. La maniobra de Valsalva se desarrolló en posición supina, con una expiración constante de 40 mmhg durante 15 segundos. La FC se calculó del ECG de superficie, y la presión arterial fue medida continuamente y en forma no invasiva con el tonómetro Colin Pilot. Los datos registrados se utilizaron para identificar las cuatro fases de la maniobra. La serie temporal de la FC se calculó con una frecuencia de muestreo de 4 Hz (Risk 1995). Transformada Ondita Discreta La transformada ondita discreta (TOD) es una operación lineal y rápida, al igual que la Transformada Rápida de Fourier (TRF), dicha técnica opera sobre un vector de datos, el cual debe tener una cantidad de elementos que sea una potencia de dos. La TOD y la TRF son técnicas que representan los datos en el dominio del tiempo en un dominio transformado. El dominio del tiempo es el dato de entrda a ambas técnicas, en el caso de la TRF el dominio transformado es la frecuencia y las funciones bases son senos y cosenos, en cambio el el caso de la TOD el dominio tranformado es tiempo-frecuencia, y las funciones base se denominan onditas. Existen una infinita cantidad de onditas las cuales son invertibles y ortogonales, así como lo es la TRF. La diferencia más importante entre la TRF y la TOD es el hecho que la última brinda una localización temporal y frecuencial al mismo simultáneamente. La función ondita apropiada para cada aplicación es un compromiso entre la exactitudad de la estimación del tiempo y la frecuencia. En este trabajo la TOD se calculó con el algoritmo piramidal (Mallat 1989), del cual se obtuvo una descomposición en varias resoluciones de la serie temporal de la FC. La ondita utilizada fue la Daubechies 4 (Daubechies 1988), la cual fue ofrece un buen compromiso entre las características de frecuencia de corte y longitud del filtro digital, además es una las onditas más compactas. Los coeficientes del filtro digital de la ondita Daubechies 4 son: 235