Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico en España: resultados del proyecto Epicolon
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- María Dolores Gómez Martin
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1 Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico en España: resultados del proyecto Epicolon Cristina Alenda González Artemio Payá Romá Hospital General Universitario de Alicante XXII CONGRESO NACIONAL DE LA SEAP
2 Objetivos Conocer la incidencia del Carcinoma Colorrectal Hereditario no Polipósico (Sd. Lynch) en España Establecer la estrategia más efectiva para su detección
3 Qué es el proyecto EPICOLON? Proyecto multicéntrico: 25 hospitales Grupo de Oncología Digestiva de la Asociación Española de Gastroenterología Accuracy of Revised Bethesda Guidelines, Microsatellite Instability, and Immunohistochemistry for the Identification of Patients With Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. JAMA, April 27, 2005 Vol 293, No. 16
4 Material y métodos Estudio epidemiológico clínico: 1872 pacientes Variables clínicas habituales Historia oncológica familiar y personal: criterios de Amsterdam I y II y criterios de Bethesda I y II Estudio epidemiológico molecular: 1222 pacientes IHQ: MLH1 y MSH2 IMS: BAT-26 Mutaciones germinales MLH1/MSH2
5 Material y métodos MSH2 MLH1 BAT-26
6 Resultados CARACTERÍSTICAS Edad (media) Sexo Localización (ángulo esplénico TNM Grado de diferenciación Carcinoma mucinoso Carcinoma sincrónico Criterios Masculino Femenino Proximal Distal I II III IV Bien Moderado Mal Amsterdam I Amsterdam II Bethesda I Bethesda II Nº (%) PACIENTES 70 (11) 731 (59,8) 491 (40,2) 357 (29,2) 866 (70,8) 161 (13,2) 510 (41,7) 337 (27,6) 214 (17,5) 292 (23,9) 835 (68,3) 95 (7,8) 142 (11,6) 71 (5,8) 18 (1,5) 22 (1,8) 224 (18,3) 287 (23,5)
7 Resultados CARACTERÍSTICAS Edad (media) Sexo Localización (ángulo esplénico TNM Grado de diferenciación Carcinoma mucinoso Carcinoma sincrónico Criterios Masculino Femenino Proximal Distal I II III IV Bien Moderado Mal Amsterdam I Amsterdam II Bethesda I Bethesda II Nº (%) PACIENTES 70 (11) 731 (59,8) 491 (40,2) 357 (29,2) 866 (70,8) 161 (13,2) 510 (41,7) 337 (27,6) 214 (17,5) 292 (23,9) 835 (68,3) 95 (7,8) 142 (11,6) 71 (5,8) 18 (1,5) 22 (1,8) 224 (18,3) 287 (23,5)
8 Resultados. Correlación IHQ-BAT26 91 pacientes (7,4%): Alteración del sistema de reparación de errores de replicación del ADN (RER +) IMS NO IMS PÉRDIDA DE EXPRESIÓN IHQ (6,6%) MSH2: 21 MLH1: 60 NO PÉRDIDA DE EXPRESIÓN IHQ (6,8%)
9 Resultados. Análisis mutacional 11 mutaciones germinales 11/91 RER + (12%) 11/1222 (0,9%)
10 Resultados. Detección mutaciones germinales ESTRATEGIA SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD VALOR PREDICTIVO POSITIVO VALOR PREDICTIVO NEGATIVO GLOBAL Bethesda II ,3 2, ,5 Bethesda II e IMS 90,9 97,9 28,6 99,9 97,9 Bethesda II y pérdida de expresión 81,8 98,1 28,1 99,8 97,9 Bethesda II y pérdida de expresión o IMS 90,9 97,7 26,3 99,9 97,6 Bethesda II, IMS y pérdida de expresión 72,7 98,3 28,6 99,7 98,1
11 Resultados. Costes/mutación detectada ESTRATEGIA Nº IMS tests Nº IHQ tests Nº análisis mutacional Nº mutaciones detectadas Coste total ( ) Coste por mtuación detectada ( ) Bethesda II ,800 68,880 IMS 1, ,800 35,978 IHQ - 1, ,600 37,956 IMS ó IHQ 1,222 1, ,600 54,733 IMS e IHQ 1,222 1, ,000 56,625 Bethesda II e IMS ,900 11,989 Bethesda II e IHQ ,800 10,644 Bethesda II e IMS ó IHQ ,100 14,900 Bethesda II e IMS e IHQ ,900 15,113 IMS (BAT-26) 100 IHQ (MLH1/MSH2) 200 Análisis mutacional 1200
12 Resultados. Estrategia CRITERIOS DE BETHESDA CUMPLE NO CUMPLE IHQ ó IMS RER - RER + ANÁLISIS DNA CONSTITUCIONAL
13 Conclusiones Incidencia del Síndrome Lynch (CCHNP) en España: 0,9% Criterios Bethesda II: selección de pacientes con riesgo de CCHNP IHQ e IMS estrategias equivalentes para la selección de pacientes a los que realizar análisis mutacional IHQ Técnica sencilla y asequible a cualquier S. Patología Permite dirigir la búsqueda de la proteína mutada
14 Participantes en el estudio Hospital 12 de Octubre, Madrid: Juan Diego Morillas (local coordinator), Raquel Muñoz, Marisa Manzano, Francisco Colina, Jose Díaz, Carolina Ibarrola, Guadalupe López, Alberto Ibáñez; Hospital Clínic, Barcelona: Antoni Castells (local coordinator), Virgínia Piñol, Sergi Castellví-Bel, Francisco Rodríguez-Moranta, Francesc Balaguer, Antonio Soriano, Rosa Cuadrado, Maria Pellisé, Rosa Miquel, J. Ignasi Elizalde, Josep M. Piqué; Hospital Clínico Universitario, Zaragoza: Ángel Lanas (local coordinator), Javier Alcedo, Javier Ortego; Hospital Cristal-Piñor, Complexo Hospitalario de Ourense: Joaquin Cubiella (local coordinator), Mª Soledad Díez, Mercedes Salgado, Eloy Sánchez, Mariano Vega; Hospital del Mar, Barcelona: Montserrat Andreu (local coordinator), Xavier Bessa, Agustín Panadés, Asumpta Munné, Felipe Bory, Miguel Nieto, Agustín Seoane; Hospital Donosti, San Sebastián: Luis Bujanda (local coordinator), Juan Ignacio Arenas, Isabel Montalvo, Julio Torrado, Ángel Cosme; Hospital General Universitario de Alicante: Artemio Payá (local coordinator), Rodrigo Jover, Juan Carlos Penalva, Cristina Alenda; Hospital General de Granollers: Joaquim Rigau (local coordinator), Ángel Serrano, Anna Giménez; Hospital General de Vic: Joan Saló (local coordinator), Eduard Batiste-Alentorn, Josefina Autonell, Ramon Barniol; Hospital General Universitario de Guadalajara: Ana María García (local coordinator), Fernando Carballo, Antonio Bienvenido, Eduardo Sanz, Fernando González, Jaime Sánchez; Hospital General Universitario de Valencia: Enrique Medina (local coordinator), Jaime Cuquerella, Pilar Canelles, Miguel Martorell, José Ángel García, Francisco Quiles, Elisa Orti; Hospital do Meixoeiro, Vigo: Juan Clofent (local coordinator), Jaime Seoane, Antoni Tardío, Eugenia Sanchez; Hospital San Eloy, Baracaldo: Luis Bujanda (local coordinator), Carmen Muñoz, María del Mar Ramírez, Araceli Sánchez; Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona: Xavier Llor (local coordinator), Rosa M. Xicola, Marta Piñol, Mercè Rosinach, Anna Roca, Elisenda Pons, José M. Hernández, Miquel A. Gassull; Hospital Universitari Mútua de Terrassa: Fernando Fernández-Bañares (local coordinator), Josep M. Viver, Antonio Salas, Jorge Espinós, Montserrat Forné, Maria Esteve; Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida: Josep M. Reñé (local coordinator), Carmen Piñol, Juan Buenestado, Joan Viñas; Hospital Universitario de Canarias: Enrique Quintero (local coordinator), David Nicolás, Adolfo Parra, Antonio Martín; Hospital Universitario La Fe, Valencia: Lidia Argüello (local coordinator), Vicente Pons, Virginia Pertejo, Teresa Sala; Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba: Antonio Naranjo (local coordinator), María del Valle García, Patricia López, Fernando López, Rosa Ortega, Javier Briceño, Javier Padillo; Fundació Hospital Son Llatzer, Palma de Mallorca: Àngels Vilella (local coordinator), Carlos Dolz, Hernan Andreu.
15 Resultados. Posibles causas de discordancia IMS e IHQ Pérdida de expresión (IHQ) y no IMS (8 casos) Escasa representación del tumor: Toma endoscópica para IMS Tumores mucinosos, necrosis Sensibilidad BAT-26 98% Falsa pérdida de expresión IMS y no pérdida de expresión (10 casos) Pérdida de expresión de otras proteínas (MSH6, PMS2) 1/10 pérdida MSH6 Mutaciones somáticas sin pérdida de expresión
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17 Resultados 11 (0,9%) mutación germinal
18 Introducción Carcinoma colorrectal. Vías oncogénicas Vía supresora (80-85%) Mutaciones en genes APC, k-ras y p53. Aneuploidía (inestabilidad cromosómica) Poliposis adenomatosa familiar. Vía mutadora (15-20%) Inactivación de genes hmlh1, hmsh2, hmsh6, hpms2 y hmsh3 Inestabilidad de microsatélites (IMS) Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP) o síndrome de Lynch
19 Introducción Microsatélites Secuencias repetitivas cortas presentes en regiones codificantes y no codificantes (A)n, (CA)n, (CAG)n, (CAGT)n... Algunos genes con secuencias repetitivas: TGF-ßRII, IGF2R Inhibición crecimiento TGFß BAX Apoptótica E2F-4 Factor transcripción MSH3, MSH6 Correción errores replicación
20 Introducción Inestabilidad Microsatélites Mutaciones en microsatélites Debido a apareamiento incorrecto por deslizamiento Mononucleótidos Deleciones Di-, tri-, tetras- Deleciones o Inserciones
21 Mecanismo de correción errores por apareamiento incorrecto Complejo primario MSH2/MSH6 90% MSH2/MSH3 Complejo secundario MLH1/PMS2 MLH1/MLH3
22 Introducción Síndrome de Lynch -Mutaciones germinales -Autosómica dominante -Carcinoma colorrectal, carcinoma endometrial y cáncer de intestino delgado, uréter o pelvis renal. -Síndrome de cáncer hereditario más frecuente
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