Cáncer Hereditario Tumores Diges4vos. Eva Mar8nez de Castro H.U. Marqués de Valdecilla Santander 14 de Julio de 2016

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Luis Maldonado Ramos
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1 Cáncer Hereditario Tumores Diges4vos Eva Mar8nez de Castro H.U. Marqués de Valdecilla Santander 14 de Julio de 2016

2 Consejo gené4co en tumores diges4vos Ø Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) o Síndrome de Lynch Ø Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) clásica y atenuada (PAFA). Ø Cáncer gástrico Familiar. Ø Cáncer de Páncreas Hereditario

3 Consulta Oncología Médica Consulta Cáncer Hereditario

Las cifras del cáncer en España, SEOM 2016 Tumores más frecuentes en España en 2012.

4 Las cifras del cáncer en España, SEOM 2016 Tumores más frecuentes en España en Incidencia Casos Nuevos: Sd hereditario; 1650 casos Colorrectal Próstata Pulmón Mama

Tumores más frecuentes en España en 2012.

5 Tumores más frecuentes en España en Mortalidad 2ª Colorrectal 1º Pulmón 3º Mama Las cifras del cáncer en España, SEOM 2016

6 Riesgo de Cáncer colorrectal Población general Historia personal Enfermedad Inflamatoria Intestinal CCHNP PAF Young GP et al. Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer. London: Saunders1996:

7 Etiología del Cáncer Colorrectal Esporádicos (65% 85%) Familiar (10% 30%) Síndromes Raros CCR (<0.1%) Poliposis Familiar Adenomatosa (PAF) (1%) Cáncer colorrectal Hereditario No Polipósico (CCHNP) (5%) Desconocido 70-75% De Rosa M, et al. Oncology Reports 2015; 34:

8 Consejo o asesoramiento gené4co

9 Clasificación de las familias y recomendaciones Evaluación Historia Familiar Clasificación en función del riesgo Bajo riesgo Esporádico Riesgo moderado Familiar Alto riesgo Hereditario Intervención Recomendaciones población gral. (Programas screening) Seguimiento primaria Contactar si cambios Recomendaciones ajustadas al riesgo. Seguimiento primaria/especializada. Contactar si cambios. Valorar banco de ADN Plantear Estudio Gené4co

10 Diseño árbol genealógico v Valoración exhaus4va de la historia familiar de cáncer - 3 generaciones - Tipo tumor y edad de diagnóssco (INFORMES)

Ê Marco normativo que se debe conocer: 1. Leyes: Investigacion biomédica, Protección de Datos, General de Sanidad 2. Declaraciones UNESCO sobre Genoma y Datos Genéticos 3.

Comisión Europea: 25 Recomendaciones sobre estudios genéticos el ámbito de investigación como asistencial Regula Ê Ê Ê El consentimiento por escrito y necesidad de recibir información

11 Ê Marco normativo que se debe conocer: 1. Leyes: Investigacion biomédica, Protección de Datos, General de Sanidad 2. Declaraciones UNESCO sobre Genoma y Datos Genéticos 3. Convenio de Oviedo sobre Derechos Humanos y Biomedicina Ê Regula todos los aspectos de los análisis genéticos, tanto en 4. Comisión Europea: 25 Recomendaciones sobre estudios genéticos el ámbito de investigación como asistencial Regula Ê Ê Ê El consentimiento por escrito y necesidad de recibir información sobre el significado y consecuencias del análisis Posibilidad de ejercer el derecho a no saber Obligación de confidencialidad incluso frente a familiares Ê Ê Exigencia de calidad en la realización de los análisis Programas de cribado genético 5 Págs

12 Beneficios y limitaciones de los estudios genéticos ü Las decisiones deben ser reflexionadas, NO urgentes y valorando apoyo psicológico

13 Cómo iden4ﬁcamos a los individuos suscep4bles de estudio gené4co?

14 Muy restricsvos, dejaríamos de idensficar un porcentaje alto de familias Umar A et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(4):261-8 Vasen HF et al. Med Genet. 2007;44;

15 Criterios de Bethesda ampliados, cuando la edad se amplia a los 50 años

ì MMRpro: Ò Ò Ò Ò Ò Ò Modelos predictivos de riesgo http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/ Historia personal y familiar de CCR y cáncer de endometrio.

16 ì MMRpro: Ò Ò Ò Ò Ò Ò Modelos predictivos de riesgo Historia personal y familiar de CCR y cáncer de endometrio. Edad de diagnóstico (o edad actual de los familiares sanos). Resultados del estudio genéticos (si se dispone). Predice probabilidad de una persona de tener mutaciones deletéreas en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Estima el riesgo de cáncer en personas no afectadas, portadores, no estudiados, y con resultados no informativos. ì Modelo de Wijnen: Ò Ò Estimación cuantitativa de la probabilidad individual de tener mutación en MLH1 y MSH2. Utiliza la mediana de edad de diagnóstico de cáncer en la familia, la presencia de cáncer de endometrio en la familia, y se cumplen criterios de Ámsterdam. ì PREMM 1,2,6 : Ò Ò Ò Ò Historia personal y familiar de CCR, cáncer de endometrio y otros cánceres asociados. Edad de diagnóstico Predice la presencia de mutaciones en los genes MLH1, MSH2 o MSH6.

17 Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) PREMM1,2,6 Model: Predic4on Model for MLH1, MSH2, and MSH6 Gene Muta4ons. h;p://premm.dfci.harvard.edu

18 Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) PREMM1,2,6 Model: Predic4on Model for MLH1, MSH2, and MSH6 Gene Muta4ons. h;p://premm.dfci.harvard.edu

20 Características genéticas del Síndrome de Lynch ì Genes de la familia de reparación de errores de emparejamiento de bases del ADN (MMR). ì Heterogeneidad genética (MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PMS2).

21 Estudio IHQ/IMS Sensibilidad: 83% Especificidad: 89% Sensibilidad: 85% Especificidad: 90% Dienstmann R, at al. J Clin Oncol Jun 1;33(16):1787

SomaSc BRAF mutason MLH1 hypermethylason

Loss of MSH2, MSH6, PMS2 Refer to genesc

suspected gene 10-15% CCR esporádicos No

22 All CRC< 70y and CRC >70y + revised Bethesda guidelines IHQ and/or MSI Normal IHQ and non- MSI Abnormal End of study No Lynch Syndrome Loss of MLH1 SomaSc BRAF mutason MLH1 hypermethylason analysis PosiSve End of study NegaSve Loss of MSH2, MSH6, PMS2 Refer to genesc consueling Germline genesc analysis of suspected gene 10-15% CCR esporádicos No Lynch Syndrome MutaSon Lynch Syndrome No MutaSon Lynch- like Syndrome Guillén- Ponce C et al. Clin Transl Oncol Dec;17(12):962-71

23 En caso de más de un familiar afecto. Intentar evaluar mediante IHQ un segundo tumor si el primero fue nega4vo dada la alta incidencia de CCR en población general.

24 Otros tumores asociados al Sd de Lynch Tipo de cáncer CCHNP Población general Colorrectal 80-82% 5-6% Endometrial 50-60% 2-3% Gástrico 13% 1% Ovárico 12% 1-2% Intestino delgado 1-4% 0,01% Vejiga 4% 1-3% Cerebro 4% 0,6% Riñón, pelvis 3% 1% Tracto biliar 2% 0,6%

Correlación genotipo-fenotipo Watson P et al. Int J Cancer 2008. Koessler T et al.

25 Correlación genotipo-fenotipo Watson P et al. Int J Cancer Koessler T et al. Gut Hendriks et al. Gastroenterology Barrow E et al. Clin Genet 2008.

26 Guillén- Ponce C et al. Clin Transl Oncol Dec;17(12): Tumor Exploración Edad inicio (años) Colon. (NE 2b, GR B). Endometrio (NE 4, C GR). Gástrico (NE 4, C GR) Colonoscopia Examen ginecológico Eco transvaginal Aspirado endometrial CA Intervalo Bienal Anual 1-2 años Gastroduodenoscopia años Tracto urinario Eco urológica Citología urinaria años

27 Guillén- Ponce C et al. Clin Transl Oncol Dec;17(12): Ø En portadores MUT en MSH6 la COLONOSCOPIA podría realizarse cada 2-3 años comenzando a los años (o 10 años antes del CCR más joven diagnosscado en la familia). En portadores de MUT en PMS2 podría demorarse a los años, también cada 2-3 años, salvo diagnósscos más jóvenes. (NE 2b, GR B). Ø Aunque se ha sugerido relación con el cáncer de mama, no existe recomendación alguna con respecto a ampliar el screening de estas mujeres. Tampoco existe evidencia para realizar screening de otros tumores asociados al SD de Lynch.

28 Especialmente en MUT MSH6

29 Ø Estudios y revisiones recientes sugieren que más del 28% de portadores de mutaciones se escaparían a los criterios de Bethesda. Ø El estudio de TODOS los CCR mediante técnicas de IHQ vs IMS sería coste/efec4vo. Palomaki GE, et al. Genet Med 2009; 11:42. Moreira L, et al. JAMA 2012;308: 1555

30 La inestabilidad de microsatélites se observa en el 15-20% de los tumores que se diagnosscan 1 El 2-3% se deben a mutaciones germinales en los MMR genes (Sd de Lynch). El resto se deben fundamentalmente a mutaciones somáscas, generalmente hipermeslación del promotor de MLH1 2,3 Los tumores con inestabilidad Senen una tasa de mutaciones de 100 a 1000 veces superior a los tumores estables 4 1 Hampel H et al. N Engl J Med. 2005; 352: Bacher JW, et al. Dis Markers. 2004; 20: Murphy KM, et al. J Mol Diagn. 2006;8: Eshleman JR, et al. Oncogene 1995;10:33-7

la reducción del riesgo de recaída en CCR y con una mejor supervivencia 2,3 Inmunidad? Supervivencia? Inmunoterapia?

31 La presencia de infiltrados linfocitarios tumorales, especialmente CD8, así como en los ganglios linfáscos regionales, ha sido relacionado con una mejor pronóssco 1 La mayor infiltración por linfocitos T memoria ( CD8+CD45+T cells) se ha relacionado con la reducción del riesgo de recaída en CCR y con una mejor supervivencia 2,3 Inmunidad? Supervivencia? Inmunoterapia? 1 Oberg A et al. Int J Colorectal Dis 2002;17: Galon J et al. Science 2006;313: Pages Fet al. J Clin Oncol 2009;27:

33 Pembrolizumab in Colorectal Carcinoma

34 Le DT, et al. N Engl J Med 2015;372:

35 ì ì ì Síndrome CCR 4po X Familias con Criterios de Amsterdam I IMS/IHQ normal ì Intentar estudio de otros familiares/otros tumores en busca de alteraciones. Ausencia de mutaciones en MMR LLS (Lynch Like Syndrome) ì Tumores con alta IMS o pérdida de expresión de proteínas reparadoras por IHQ. ì Pérdida de expresión de MLH1, sin meslación de MLH1 ì Ausencia de mutaciones en MMR

36 Qué ocurre con las familias con alta carga de CCR y sin alteraciones IHQ/IMS? Y aquellas familias con alteraciones en IMS/IHQ pero sin encontrar mutación? La universalización de detección de proteínas reparadoras AUMENTARÁ ESTOS CASOS

Risk of Cancer in Cases of Suspected Lynch Syndrome Without Germline Mutation María Rodríguez Soler, Lucía Pérez Carbonell, Carla Guarinos, Pedro Zapater, Adela Castillejo, Victor M.

37 Risk of Cancer in Cases of Suspected Lynch Syndrome Without Germline Mutation María Rodríguez Soler, Lucía Pérez Carbonell, Carla Guarinos, Pedro Zapater, Adela Castillejo, Victor M. Barberá, Miriam Juárez, Xavier Bessa, Rosa M. Xicola, Juan Clofent, Luis Bujanda, Francesc Balaguer, Josep Maria Reñé, Luisa de Castro, José C. Marín Gabriel, Angel Lanas, Joaquín Cubiella, David Nicolás Pérez, Alejandro Brea Fernández, Sergi Castellví Bel, Cristina Alenda, Clara Ruiz Ponte, Angel Carracedo, Antoni Castells, Montserrat Andreu, Xavier Llor, José L. Soto, Artemio Payá, Rodrigo Jover Gastroenterology Volume 144, Issue 5, Pages e1 (May 2013) DOI: /j.gastro

38 Universalización de estudio de proteínas reparadoras en otros tejidos: ENDOMETRIO. Nuestros datos Ø 53 pacientes con CE entre Oct- 14 y Abril- 16. Ø Se idensficaron alteraciones mediante IHQ en 14 pacientes (26,4%) Ø MLH1- PM2 en 10 Ø MSH2- MSH6 en 1 Ø MLH1 aislado en 1 Ø MSH6 aislado en 2 pacientes. Ø Cumplían criterios de Bethesda revisados 22 pacientes (41,5%)

39 Consulta Oncología Médica Consulta Cáncer Hereditario

41 Iden4ficar familias en riesgo y ofrecer los mejores opciones de tratamiento y prevención a día de hoy

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