ANÁLISIS DE LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD DEL SÍNDROME DE LYNCH EN LA COMUNIDAD VALENCIANA

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Rubén Chávez Maidana
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1 ANÁLISIS DE LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD DEL SÍNDROME DE LYNCH EN LA COMUNIDAD VALENCIANA Dra. Adela Castillejo Hospital General Universitario de Elche

2 PMS2 MLH1 met EPCAM SÍNDROME DE LYNCH ELCHE MSH6 19% 7% 3% 1% 37% MLH1 33% MSH2 n= /2014

3 PENETRANCIA Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación Síndrome de Lynch: 70-80% EXPRESIVIDAD Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo Tipo de tumor, localización, agresividad, etc. Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company, 2012

4 PENETRANCIA Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación Síndrome de Lynch: 70-80% EXPRESIVIDAD Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo Tipo de tumor, localización, agresividad, etc. Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company, 2012

5 PENETRANCIA Riesgo a desarrollar cáncer en portadores de mutación Síndrome de Lynch: 70-80% EXPRESIVIDAD Grado o intensidad de expresión del genotipo en un individuo Tipo de tumor, localización, agresividad, etc. Introduction to Genetic Analysis, Tenth Edition, W.H. Freeman and Company, 2012 HIPÓTESIS El SL es un síndrome hereditario heterogéneo tanto genética como clínicamente. Se han observado diferencias en la frecuencia de mutaciones en los genes MMR y en las manifestaciones del síndrome en las distintas poblaciones. Una caracterización más precisa de la penetrancia y la expresividad en nuestro entorno más cercano puede tener repercusiones en la práctica clínica, tanto en el diagnóstico, como en el seguimiento de los pacientes afectados y de los portadores sanos de mutación de los genes MMR. OBJETIVOS Conocer la penetrancia y el espectro de tumores asociados al síndrome de Lynch en nuestro medio. Analizar comparativamente la penetrancia según gen MMR mutado y tipo de mutación. Analizar comparativavamente la expresividad según gen MMR mutado y tipo de mutación.

clínicas, patológicas y moleculares Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto.

6 SUJETOS A ESTUDIO 209 individuos 35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV ( ) Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias Variables clínicas, patológicas y moleculares Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico. Edad diagnóstico, número y tipo tumores.

7 SUJETOS A ESTUDIO 209 individuos 35 familias con diagnóstico en SL en las UCGCs de la CV ( ) Mutaciones recurrentes en al menos 3 familias Variables clínicas, patológicas y moleculares Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico. Edad diagnóstico, número y tipo tumores.

8 SUJETOS A ESTUDIO Criterios de Bethesda Criterios de Ámsterdam II Variables clínicas, patológicas y moleculares Sexo, edad, portador (o no), sano/afecto. Gen MMR, tipo mutación, criterio diagnóstico. Edad diagnóstico, número y tipo tumores.

9 FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN PENETRANCIA General Por gen MMR Por tipo de mutación 48,5% MLH1 51,1% MSH2 47,5% MSH6 44,4% Nonsense 68,7% Splicing 54,5% Frameshift 38,9%

10 FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN 43,4 39,6 51,9 83% PENETRANCIA General Por gen MMR Por tipo de mutación 48,5% MLH1 51,1% MSH2 47,5% MSH6 44,4% Nonsense 68,7% Splicing 54,5% Frameshift 38,9%

11 FRECUENCIA DE PORTADORES DE MUTACIÓN 43,4 39,6 51,9 83% PENETRANCIA General Por gen MMR Por tipo de mutación 48,5% MLH1 51,1% MSH2 47,5% MSH6 44,4% Nonsense 68,7% Splicing 54,5% Frameshift 38,9%

12 PENETRANCIA Por sexos (p=0,162) Por gen MMR (p=0,164) MSH2 59,5% 41,7% No diferencias significativas de penetrancia en SL en función del sexo ni gen MMR mutado MLH1 MSH6 Por tipo de mutación (p=0,067) Nonsense Frameshift vs splicing (p=0,048) Splicing Splicing Frameshift Mayor penetrancia para las mutaciones de tipo splicing Frameshift

PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años 38% 31% 47% 33% 74% 30% 54%

, 1997 Inglaterra Barrow et al., 2009 Paises bajos Quehenberger et al., 2005 Finlandia Hampel et al.

, 1999 66% 43% Estados Unidos Stoffel et al.

13 PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años 38% 31% 47% 33% 74% 30% 54% 46% 27% 22% 69% 52% Francia Bonadona et al., 2011 Francia Alarcon et al., 2007 Escocia Dunlop et al., 1997 Inglaterra Barrow et al., 2009 Paises bajos Quehenberger et al., 2005 Finlandia Hampel et al., % 60% 47% Canadá Choi et al., 2009 Finlandia Aarnio et al., % 43% Estados Unidos Stoffel et al., 2009 GeneReviews, % CCR 45% 38% Australia Jenkins et al., 2006 MLH1 y MSH2 MLH1, MSH2 y MSH6 MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 51,2% 22,6% España Comunidad Valenciana, 2014 Hombres Mujeres

14 PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años 38% 31% 47% 33% 74% 30% 54% 46% 27% 22% 69% 52% Francia Bonadona et al., 2011 Francia Alarcon et al., 2007 Escocia Dunlop et al., 1997 Inglaterra Barrow et al., 2009 Paises bajos Quehenberger et al., 2005 Finlandia Hampel et al., % 60% 47% Canadá Choi et al., 2009 Finlandia Aarnio et al., % 43% Estados Unidos Stoffel et al., 2009 GeneReviews, % CCR 45% 38% Australia Jenkins et al., 2006 MLH1 y MSH2 MLH1, MSH2 y MSH6 MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 51,2% 22,6% España Comunidad Valenciana, 2014 Hombres Mujeres

15 PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años 38% 31% 47% 33% 74% 30% 54% 46% 27% 22% 69% 52% Francia Bonadona et al., 2011 Francia Alarcon et al., 2007 Escocia Dunlop et al., 1997 Inglaterra Barrow et al., 2009 Paises bajos Quehenberger et al., 2005 Finlandia Hampel et al., % 60% 47% Canadá Choi et al., 2009 Finlandia Aarnio et al., % 43% Estados Unidos Stoffel et al., 2009 GeneReviews, % CCR 45% 38% Australia Jenkins et al., 2006 MLH1 y MSH2 MLH1, MSH2 y MSH6 MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 51,2% 22,6% España Comunidad Valenciana, 2014 Hombres Mujeres

16 PENETRANCIA EN SÍNDROME DE LYNCH Riesgo acumulado de CCR a los 70 años 38% 31% 47% 33% 74% 30% 54% 46% 27% 22% 69% 52% Francia Bonadona et al., 2011 Francia Alarcon et al., 2007 Escocia Dunlop et al., 1997 Inglaterra Barrow et al., 2009 Paises bajos Quehenberger et al., 2005 Finlandia Hampel et al., % 60% 47% Canadá Choi et al., 2009 Finlandia Aarnio et al., % 43% Estados Unidos Stoffel et al., 2009 GeneReviews, % CCR 45% 38% Australia Jenkins et al., 2006 MLH1 y MSH2 MLH1, MSH2 y MSH6 MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 51,2% 22,6% España Comunidad Valenciana, 2014 Hombres Mujeres

Frecuencia relativa (%) EXPRESIVIDAD No diferencias significativas de expresividad en SL 70 60 50 40

Cáncer de ovario CID Cáncer de intestino delgado CTU Cáncer de tracto urinario CP Cáncer de páncreas

tumor Por gen MMR mutado Por tipo de mutación 100% 90% 80% 70% 60% CM CSN CP CTU 100% 90% 80% 70%

17 Frecuencia relativa (%) EXPRESIVIDAD No diferencias significativas de expresividad en SL ,3% 21,7% p>0,05 CCR Cáncer colorrectal CE Cáncer de endometrio CG Cáncer gástrico CO Cáncer de ovario CID Cáncer de intestino delgado CTU Cáncer de tracto urinario CP Cáncer de páncreas CSN Cáncer de Sistema Nervioso Central CM Cáncer de mama 0 CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM Tipo de tumor Por gen MMR mutado Por tipo de mutación 100% 90% 80% 70% 60% CM CSN CP CTU 100% 90% 80% 70% 60% 50% CID 50% 40% 30% 20% 10% 0% MLH1 MSH2 MSH6 CO CG CE CCR 40% 30% 20% 10% 0% nonsense frameshift splicing

18 Frecuencia relativa (%) EXPRESIVIDAD ,6% p>0, ,7% 33,3% Varones Mujeres Por gen MMR mutado 0 CCR CE CG CO CID CTU CP CSN CM Tipo de tumor MLH1 MSH2 MSH6 CM CSN CP CTU CID CO CG CE CCR MLH1 MSH2 MSH6

19 CONCLUSIONES 1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal. Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL.

de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal.

20 CONCLUSIONES 1. Existe una mayor penetrancia en el SL para las mutaciones de splicing en comparación con las de frameshift en nuestra serie de pacientes. 2. En mujeres los tumores extracolónicos son más frecuentes que el cáncer colorrectal. Una mejor caracterización de la asociación genotipo-fenotipo permite un manejo más eficiente de los individuos a riesgo en familias con SL. Riesgo individualizado Protocolos de seguimiento y/o tratamiento personalizados Disminuir la mortalidad por cáncer

21 Dra. Adela Castillejo Hospital General Universitario de Elche Laboratorio de Genética Molecular

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