PESQUISA DEL CÁNCER COLORRECTAL

Transcripción

1 PESQUISA DEL CÁNCER COLORRECTAL Dr. Ubaldo Alfredo Gualdrini Unidad de coloproctología Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo El cáncer colorrectal es la neoplasia más frecuente del tubo digestivo y uno de los tumores de mayor incidencia y mortalidad. En el mundo se producen por año más de casos nuevos y alrededor de muertes. Existen grandes diferencias regionales siendo los países desarrollados donde se originan más del 60% de los cánceres colorrectales de todo el mundo, ocupando el segundo lugar en incidencia y mortalidad detrás del cáncer de pulmón. En Argentina, si bien no hay un registro nacional, la Agencia Internacional de investigaciones en cáncer (IARC) estima, de acuerdo a los datos de mortalidad, que al igual que en los países desarrollados, el cáncer colorrectal en nuestro país ocupa el segundo lugar en incidencia con más de casos nuevos por año, detrás del cáncer de mama. También se ubica en el segundo lugar en mortalidad, en esta caso detrás del cáncer de pulmón, produciendo alrededor de muertes anuales, el 10% del total de muertes por cáncer en nuestro país. Las tasas de mortalidad por distritos en Argentina, relacionadas con la tasa promedio nacional, muestran que la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, las provincias de Santa Fe, Buenos Aires, La Pampa y Tierra del Fuego tienen tasas que se encuentran por encima de la media nacional. El cáncer colorrectal tiene algunas características a resaltar: 1. Es el único cáncer, entre los más frecuentes, que afecta por igual a hombres y mujeres. 2. Tiene una lesión preneoplásica definida, el adenoma, que puede detectarse y tratarse efectivamente. 3. El diagnóstico temprano permite un alto índice de curación 4. El 75% de los cánceres de colon son esporádicos, es decir que se desarrollan en personas sin antecedentes personales o familiares. La probabilidad de padecer un cáncer colorrectal a través de toda la vida es del 4-6% (1/18) siendo el riesgo similar en hombres y mujeres. El CCR se presenta en más del 90% de los casos en mayores de 50 años y el pico de incidencia se encuentra entre los 65 y los 75 años de edad. La historia natural nos muestra que en más del 90% de los casos el CCR se halla precedido por lesiones premalignas (adenomas) y su progresión resulta de un proceso secuencial, con alteraciones en genes supresores y oncogenes, que se desarrolla lentamente durante varios años. La detección de los adenomas y su exéresis mediante la colonoscopía representa la herramienta más efectiva para reducir drásticamente la incidencia del CCR. A pesar de los progresos en el tratamiento producidos en las últimas décadas, la sobreviva a 5 años del CCR no se ha modificado de manera significativa, situándose en alrededor del 60%. Esta circunstancia se debe a que solo un tercio de los pacientes presenta enfermedad localizada en el momento del diagnóstico. La curación de la enfermedad alcanza al 80-90% cuando el diagnóstico se hace en etapas tempranas (estadios I o II). Aproximadamente el 75 % de los CCR son esporádicos ya que se desarrollan en personas sin antecedentes personales o familiares que acrecienten su riesgo. Por lo tanto solo uno de cada cuatro cánceres colorrectales (25%) se desarrolla en personas con riesgo incrementado debido a antecedentes personales de adenomas, cáncer o enfermedad inflamatoria intestinal o antecedentes familiares de pólipos adenomatosos o cáncer. Existe evidencia científica cuantiosa que demuestra que la prevención primaria y secundaria (a través de programas de pesquisa) son las armas más efectivas para reducir significativamente la incidencia y la morbimortalidad de esta enfermedad.

2 La prevención primaria tiene como objetivos identificar los factores de riesgo en la dieta y en el estilo de vida para intentar modificarlos a través de la educación de la población. La pesquisa o prevención secundaria del CCR debe realizarse tanto en las personas con riesgo aumentado como en la población general (riesgo promedio). Prevención secundaria (pesquisa): Para la OMS la pesquisa de una enfermedad se justifica cuando: 1- La enfermedad es frecuente y con elevada morbimortalidad. 2- Los test de pesquisa son sensibles para detectar lesiones tempranas, aceptados por los pacientes y factibles de realizar en la práctica diaria. 3- El tratamiento luego de la detección por pesquisa mejora el pronóstico con respecto al obtenido con el diagnóstico habitual. 4- El beneficio potencial es superior a los riesgos y a los costos de la pesquisa. El CCR cumple todos estos requisitos y por lo tanto resulta apropiado elaborar un programa que tienda a la prevención secundaria de esta enfermedad. La pesquisa en el CCR debe realizarse tanto en las personas con riesgo incrementado como en la población general y tiene por objetivos: 1. Detección y tratamiento de lesiones premalignas con lo cual se logra disminuir la incidencia del CCR. 2. Detección presintomática (detección precoz) del CCR con lo cual se mejoran los índices de curación La disminución de la incidencia y la mejoría en la curación de la enfermedad traen como lógica consecuencia una disminución notoria en la morbimortalidad. Estudios genéticos, experimentales y epidemiológicos sugieren que el CCR resulta de la compleja interacción entre una susceptibilidad genética y distintos factores biológicos y ambientales. La historia natural del CCR nos muestra que más del 90% están precedidos por lesiones premalignas (adenomas) y su progresión resulta un proceso en etapas, con alteraciones en genes supresores y oncogenes, desarrollado durante varios años. Los adenomas colorrectales tienen una probabilidad de presentarse a través de toda la vida del 20% y el pico de incidencia se produce entre los 55 y los 65 años de edad, mientras el cáncer colorrectal tiene un riesgo del 6% y su máxima incidencia se produce entre los 65 años y los 75 años. Se estima que el tiempo de evolución de la secuencia adenoma-carcinoma para adenomas de menos de 1 cm. de diámetro, es de 10 a 15 años, y para aquellos de más de 1 cm., en aproximadamente 5 años. Aproximadamente el 75 % de los CCR son esporádicos, es decir se desarrollan en personas que no presentan factores de riesgo (grupo de riesgo medio ó promedio) y de éstos, el 90% en mayores de 50 años.

3 El resto de los CCR (25 %) se produce en personas con riesgo incrementado debido a: 1. Antecedente personal de pólipos colorrectales, especialmente adenomas. 2. Enfermedad inflamatoria intestinal (rectocolitis ulcerosa inespecífica y enfermedad de Crohn.) 3. Antecedente personal de cáncer colorrectal. 4. Antecedente familiar de pólipos colorrectales o cáncer colorrectal. 5. Antecedentes de Poliposis Adenomatosa Familiar. 6. Antecedente de Cáncer Hereditario colónico no asociado a Poliposis (Síndrome de Lynch). Todos estos factores permiten estratificar a la población en grupos de riesgo y elaborar pautas individualizadas. Si la pesquisa del CCR se circunscribiera únicamente a los grupos de riesgo (25%) se dejaría sin probabilidad de detección precoz o prevención al 75% de los cánceres colorrectales (casos esporádicos) con un escaso impacto en la reducción de la morbimortalidad. Por otro lado la pesquisa del CCR en la población general, a partir de los 50 años, ha sido señalada por grupos de expertos y diversos consensos como una recomendación grado A. Esto significa que se recomienda fuertemente la implementación de estrategias de pesquisa del CCR en la población general ya que su eficacia y los beneficios superan ampliamente los riesgos y justifican su costo. Esta recomendación se produce gracias a la evidencia científica disponible que surge de estudios de meta análisis y estudios poblacionales aleatorizados y controlados a gran escala, como los realizados con el test de sangre oculta en materia fecal, que demostraron reducción de la mortalidad e incidencia del CCR.

4 En la pesquisa se deben cumplir varios pasos: 1. Estratificar a la población según el grupo de riesgo 2. Establecer estrategias de pesquisa diferenciadas de acuerdo al riesgo (ver tabla) 3. Brindar terapéutica endoscópica o quirúrgica adecuada a los hallazgos 4. Establecer pautas de seguimiento de acuerdo a la patología tratada Para estratificar la población en grupos de riesgo debe incluirse en el interrogatorio las siguientes preguntas: 1. Tuvo usted algún pólipo (adenoma) colorrectal o un cáncer colorrectal? 2. Tiene usted una enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn)? 3. Tiene usted algún familiar que tuvo un cáncer colorrectal, otro cáncer o pólipos colorrectales? Si la respuesta a la pregunta 3 fue SI: 4. Cuál es el número y tipo de familiares afectados? 5. Cuál/cuáles fueron los diagnósticos y a qué edad? Para el tipo de familiar afectado deben recordarse los grados que se describen en la relación familiar: Familiares de 1 grado: padres, hermanos e hijos. Familiares de 2 grado: abuelos, tíos y sobrinos. Familiares de 3 grado: bisabuelos y primos. Cuando se completaron estas preguntas se puede entonces estratificar a la población en: Grupo de riesgo medio ó promedio (70-80% de los casos) Grupo de riesgo moderado (20-30% de los casos) Grupo de riesgo alto (10-15% de los casos)

5 1. Grupo de riesgo medio ó promedio (70-80% del total): Este grupo se divide en: Personas que deben iniciar pesquisa a los 50 años: Toda la población a partir de los 50 años, asintomática y sin factores de riesgo Quienes tengan un familiar de 2 o 3 grado con CCR. Personas que deben iniciar pesquisa a los 40 años: Quienes tengan un familiar de 1 grado mayor de 60 años con pólipo adenomatoso o CCR. Quienes tengan dos familiares de 2 grado con pólipo adenomatoso o CCR. No existe acuerdo en la edad límite para detener la pesquisa, aunque algunos señalan los 75 años para aquellas personas que iniciaron la pesquisa con anterioridad a esta edad y con los intervalos adecuados. En el grupo de riesgo promedio se deben ofrecer opciones de pesquisa (ver tabla) y la elección del método debe valorarse de acuerdo a: Contexto clínico: de acuerdo a criterio médico se debe analizar el beneficio relativo de la pesquisa en cada persona según su estado general y enfermedades presentes. Disponibilidad y calidad de los métodos en cada comunidad: en este punto debe considerarse el standard de calidad de cada método y su posibilidad de utilización. Decisión conjunta con el paciente: deben analizarse eficacia, ventajas, desventajas, riesgos y complicaciones de cada método.

6 1. Grupo de riesgo moderado (20-30% del total): Comprende a personas con antecedentes familiares o personales de pólipos adenomatosos o CCR, y está integrado por pacientes con: A. Antecedente de CCR o pólipos adenomatosos en un familiar de 1 grado menor de 60 años o en 2 familiares de primer grado de cualquier edad. B. Antecedente personal de uno o dos pólipos adenomatosos tubulares < de 1 cm. C. Antecedente personal de un adenoma grande (> de 1cm.), componente velloso (> 25%), displasia, o 3-4 adenomas de cualquier tamaño (descartar poliposis) D. Antecedente personal de 5 o más adenomas o 3 de más de 1 cm. de diámetro. E. Antecedente personal de cáncer colorrectal resecado previamente con intento curativo. Se establece un régimen de vigilancia. 2. Grupo de riesgo alto (10-15% del total): Comprende a personas con antecedentes de: A. Poliposis adenomatosa familiar B. Cancer colorrectal hereditario no asociado a poliposis C. Enfermedad inflamatoria intestinal Poliposis adenomatosa familiar (PAF): En la poliposis adenomatosa familiar la estrategia de pesquisa es diferente de acuerdo a la disponibilidad o no de test genético. Es importante recordar que el test genético debe realizarse en Centros especializados y dentro de registros organizados que cuenten con la posibilidad de asesoramiento genético y el control y seguimiento adecuados. De no contarse con el mismo debe efectuarse la pesquisa endoscópica. Debe buscarse la mutación del gen APC en el caso índice (familiar afectado por la enfermedad). Si se encuentra la mutación en el familiar afectado, lo que ocurre en aproximadamente el 80% de los casos, se realiza el test genético en los familiares a riesgo en busca de la mutación hallada en el caso índice. Si el familiar a riesgo da positivo significa que heredó la mutación por lo cual se realiza pesquisa con fibrorrectosigmoideoscopía hasta 60 cm. anualmente hasta que aparecen los pólipos, luego de lo cual se indica la cirugía. Si el familiar a riesgo da negativo, lo cual significa que no heredó la mutación se aconseja la pesquisa de la población general, aunque en la mayoría de los centros especializados prefieren complementar con pesquisa endoscópica a los 18, 25 y 35 años mediante fibrorrectosigmoideoscopía por la posibilidad de error en el test genético. La pesquisa endoscópica debe plantearse de inicio cuando: 1. El test genético no está disponible 2. El caso índice (persona afectado) no puede ser evaluado (Ej.: fallecimiento) 3. El caso índice da negativo (mutación no hallada)

7 En dichos casos el estudio aconsejado es la fibrorrectosigmoideoscopía con el siguiente intervalo: Anual desde los 12 años Cada 2 años a partir de los 24 años Cada 3 años desde los 34 años Cada 3 a 5 años desde los 44 años A partir de los 50 años la pesquisa continúa de manera similar al riesgo promedio. Hay una forma clínica de la PAF que se denomina poliposis familiar atenuada que se observa en el 20-30% de los casos y se caracteriza por presentar menor número de adenomas (generalmente menos de 100), que aparecen 10 años más tarde que lo habitual y se localizan proximales al ángulo esplénico en el 60-70% de los casos. En estas familias la pesquisa con fibrorrectosigmoideoscopía no permite la detección de los pólipos por lo cual se aconseja la colonoscopía. En los pacientes operados a los cuales se les efectuó colectomía total con ileorrectoanastomosis debe continuarse con el estudio endoscópico anual del recto. Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (Síndrome de Lynch) Para establecer si una familia es portadora de Síndrome de Lynch se debe analizar si esta cumple los criterios clínicos de Amsterdam I y su posterior modificación en 1999 (Amsterdam II). Criterios clínicos de Amsterdam I y II 1. Tres afectados por cánceres asociados a Lynch (Colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter y pelvis renal) 2. Uno de ellos familiar de 1 grado de los otros dos 3. Dos o más generaciones sucesivas afectadas 4. Al menos 1 caso diagnosticado antes de los 50 años 5. Exclusión de poliposis adenomatosa familiar 6. Tumores verificados histológicamente Si se cumplen los criterios clínicos de Amsterdam II se indica el estudio genético. Si no se dispone del mismo debe realizarse la pesquisa endoscópica. Criterios clínicos de Amsterdam II positivos Disponibilidad de test genético Test genético no disponible Centro especializado Consejo genético Registro organizado Pesquisa endoscópica Cuando los criterios clínicos de Ámsterdam no se cumplen, por ejemplo en el caso de familias pequeñas o desconocimiento de antecedentes familiares fueron creados los criterios de Bethesda, menos estrictos que los de Amsterdam y a partir de los cuales se investiga inestabilidad en microsatélites o inmunohistoquímica.

8 Criterios de Bethesda (modificación 2003) Indicativos de búsqueda de inestabilidad microsatélites y/o Inmunohistoquímica B1- Individuos con cáncer colorrectal menores de 50 años B2- Individuos con CCR o relacionados (estómago, vejiga, uréter, pelvis renal, vía biliar, glioblastomas, adenomas de glándulas sebáceas, queratoacantomas, carcinomas de intestino delgado) sincrónicos o metacrónicos B3- Individuos con CCR menor de 60 años con microscopía sugestiva de inestabilidad en microsatélites B4- CCR en paciente con 1 o más familiares de primer grado con CCR o relacionados con 1 menor de 50 años (incluye adenomas en menores de 40 años) B5- CCR con 2 o más familiares con CCR o relacionados a cualquier edad En el Síndrome de Lynch la alteración genética se produce en los genes reparadores de los errores de replicación del ADN, llamados genes MMR. Los genes MMR descriptos son: hmsh2, hmsh6 hmlh1, hmlh3 hpms1, hpms2 Las mutaciones en los genes hmlh1 y hmsh2 representan aproximadamente el 80-90% de las mutaciones halladas en pacientes con Lynch. Si estos genes están alterados, como ocurre en el Síndrome de Lynch, los errores durante la replicación del ADN no son reparados y las alteraciones a nivel genético así producidas, producen las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En la cadena del ADN existen secuencias de bases, de composición y tamaño determinado, denominadas microsatélites que se repiten en forma regular o estable en la replicación habitual Cuando existen errores en la replicación no reparados estas secuencias tienen tamaños y composición variables y esta modificación se denomina inestabilidad de microsatélites. En el Síndrome de Lynch la inestabilidad en microsatélites se encuentra en el 85% de los casos, aunque también se observa en el 15% de los cánceres colorrectales esporádicos. La presencia de inestabilidad en microsatélites, puede por lo tanto, señalar un fuerte indicio de Síndrome de Lynch cuando se asocia a los criterios de Bethesda. Estos criterios, recientemente modificados, permiten seleccionar familias con sospecha de Lynch en las cuales se indica la realización del estudio genético para detectar inestabilidad en microsatélites o inmunohistoquímica en tejido tumoral. En resumen si alguno de los criterios de Bethesda son positivos y los estudios de inestabilidad en microsatélites o inmunohistoquímica resultan positivos se refuerza la sospecha de Lynch y permitiría avalar el estudio genético y/o la pesquisa endoscópica.

9 Criterios clínicos de Amsterdam II negativos Criterios de Bethesda negativos Criterios de Bethesda positivos Pesquisa según la población general Inestabilidad en microsatélites (IMS) o Inmunohistoquímica IMS o inmunohistoquímica positivos Disponibilidad de test genético Test genético no disponible Centro especializado Consejo genético Registro organizado Pesquisa endoscópica La pesquisa endoscópica para el Lynch es la colonoscopía cada 1-2 años a partir de los años o 10 años antes del caso familiar mas joven.

10 Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) Tanto la rectocolitis ulcerosa inespecífica como la enfermedad de Crohn son enfermedades inflamatorias crónicas con potencial premaligno relacionado, entre otros factores, con el tiempo de evolución de la enfermedad y el grado de compromiso colónico. En el cáncer esporádico el precursor es el pólipo adenomatoso mientras que en la enfermedad inflamatoria intestinal la lesión precursora es la displasia. Por lo tanto, la estrategia para la prevención del cáncer colorrectal en la EII es la detección de la displasia a través de las biopsias efectuadas mediante la colonoscopía. Se recomiendan biopsias múltiples en número de 4 (una por cuadrante) cada 10 cm. en etapa de remisión de la enfermedad. No se aconseja en período agudo por la confusión que se puede generar entre la displasia y los cambios inflamatorios de la mucosa. La pesquisa recomendada es la colonoscopía cada 1-2 años a partir de los 8 años en los casos de pancolitis ulcerosa y a partir de los 12 años de evolución en las formas izquierdas de la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. El algoritmo en la EII sería de la siguiente manera: Si las biopsias son negativas: se continúa con la vigilancia anual o bienal previa. Si hay alguna biopsia que informa displasia de bajo grado, repetición del estudio en 6 meses, aunque muchos aconsejan considerar con el paciente la posibilidad de una intervención quirúrgica debido al hecho que el 30% progresan a displasia de alto grado y se halló cáncer en el 19% de las piezas quirúrgicas. Cuando existe displasia de alto grado o DALM (displasia asociada a lesión o masa) la indicación es la colectomía total. Cuando la biopsia es indefinida, revisar la muestra con otro patólogo y reevaluar en 6 meses.

11 GUIA DE RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCION Y DETECCION TEMPRANA DEL CANCER COLORRECTAL CONSENSO ARGENTINO 2004 Abreviaturas: TSOMF: Test de sangre oculta en materia fecal. FRSC: Fibrorrectosigmoideoscopía. GRUPO DE RIESGO PROMEDIO (70 80% DEL TOTAL) RECOMENDACIÓN INICIO OPCIONES(#) INTERVALO A: Toda la población de 50 años o más, asintomática y sin factores de riesgo. 50 años 1-TSOMF 1- Anual. Si es +: Estudio total del Colon. 2- Ex Proctológico ( Tacto rectal + FRSC) 2- C/ 5 años. Si es + Estudio total del Colon. B: Cáncer colorrectal en un familiar de 2 ó 3 Grado 50 años 3-TSOMF + Ex. Proctológico ( Tacto rectal + FRSC) 3-TSOMF Anual + FRSC c/ 5 años. Si es +: Estudio total del colon. 4- Estudio total del colon: 4-: C: Cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en un familiar de 1er. Grado mayor de 60 años o en dos de 2 grado 40 años a) CEDC + tacto rectal ó b) Colonoscopía + Tacto Rectal. a) Cada 5 años b) Cada 10 años CEDC: Radiología de colon por enema con doble contraste. (#)La elección del método debe ser valorada por el médico en el contexto clínico y de acuerdo a la calidad relativa de los métodos de estudio disponibles en una comunidad determinada. La decisión debe ser tomada en conjunto con el paciente luego de informarle sobre las ventajas y limitaciones de las distintas opciones.

12 (*) Estudio total del colon: La colonoscopía hasta ciego es el método de elección Si la colonoscopía no permite evaluar la totalidad del colon se realizará un colon por enema con doble contraste. Con la Colonoscopía, el CEDC y la FRSC siempre se efectuará un tacto rectal. El colon por enema con doble contraste debe asociarse con una FRSC si es necesario mejorar la visualización rectosigmoidea. GRUPO DE RIESGO MODERADO (20 30% DEL TOTAL) INICIO RECOMENDACION INTERVALO Antecedente personal de 1 ó 2 pólipos adenomatosos tubulares < de 1 cm. Desde la resección endoscópica completa Colonoscopía A los 5 años. Si es normal a los 5 años incluir en Riesgo bajo. Antecedente personal de adenoma > de 1cm.) ó componente velloso >de 25% ó displasia ó 3 a 4 adenomas de cualquier tamaño (descartar Poliposis Adenomatosa Familiar) Desde la resección endoscópica completa Colonoscopía A los 3 años. Si es normal repetir a los 5 años. Si nuevamente es normal incluir en riesgo bajo Más de 5 adenomas ó 3 mayores de 1 cm. Desde la resección completa Colonoscopía Al año y luego de acuerdo a hallazgos Antecedente Personal de cáncer colorrectal operado y resecado con intento curativo.(vigilancia) Luego de la Cirugía (#) Colonoscopía A los 3 años. Si es normal cada 5 años. Antecedente de Cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en un familiar de 1er. Grado menor de 60 años o en 2 ó más a cualquier edad. A partir de los 40 años o 10 años antes del caso familiar más joven. Colonoscopía Cada 5 años. (#) Asumiendo que el examen total del colon se efectuó en el momento o previamente a la intervención quirúrgica. Si esto no fue posible se debe estudiar el resto del colon dentro de los 3 a 6 meses de la cirugía

13 GRUPO DE RIESGO ELEVADO O ALTO (5 10% DEL TOTAL) RECOMENDACION INICIO INTERVALO A: Antecedentes de Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) FRSC Considerar Test y Asesoramiento genético en Centro Especializado años Cada 1-2 años Si es + debe indicarse colectomía (&) B: Antecedentes de Cáncer Colónico Hereditario no asociado a Poliposis (Criterios Ámsterdam / Bethesda) Colonoscopía Test y Asesoramiento Genético en Centro especializado Desde los años Cada 1-2 años C: Enfermedad Inflamatoria Intestinal(Rectocolitis Ulcerosa y enfermedad de Crohn) (#) Colonoscopía (con biopsias para detectar displasia) A: Colitis Izquierdas y enfermedad de Crohn a partir de los 12 años de evolución. B: Pancolitis a partir de los 8 años de evolución. Cada 1-2 años Cada 1-2 años (&)En caso de indicarse colectomía total con ileorrectoanastomosis debe continuarse con la vigilancia endoscópica rectal anual y del tracto digestivo alto mediante endoscopia esofagogastroduodenal cada 1-3 años de acuerdo a los hallazgos. Se aconseja consultar en Centro especializado. (#) Para la Enfermedad de Crohn, si bien no existe evidencia firme, se recomienda un programa de vigilancia moderada mediante colonoscopía y biopsias para detectar displasia cada 1-2 años a partir de los 12 años de evolución.

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