CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO. EXPERIENCIA EN 10 AÑOS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS

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1 CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO. EXPERIENCIA EN 10 AÑOS DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS Autor: Dr. Pedro Fuenmayor Rojas PEDRO FUENMAYOR, JAVIER CEBRIÁN, MIGUEL MAITA Categoría: Estudios Retrospectivos Tabla 1 Criterios de Amsterdam II PEDRO FUENMAYOR* JAVIER CEBRIÁN** MIGUEL MAITA*** * Médico Especialista I en Cirugía General. Hospital Universitario de Caracas. ** Jefe de la Cátedra de Clínica y Terapéutica Quirúrgica A del Hospital Universitario de Caracas. Miembro SVC *** Docente Instructor de la Cátedra de Clínica y Terapéutica Quirúrgica A del Hospital Universitario de Caracas. Miembro SVC RESUMEN El cáncer colorectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch es un desorden hereditario autosómico dominante causado por la mutación de la línea germinal de los genes reparadores MLH1, MSH2 y MSH6 y constituye la presentación clínica del 5 al 10% de todos los casos de adenocarcinoma colorrectal. Objetivos: Evaluar la incidencia de cáncer colorrectal hereditario no polipósico en el Hospital Universitario de Caracas. Pacientes y método: Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo donde se incluyeron los pacientes con cáncer colorrectal atendidos en los servicios de Cirugía General del Hospital Universitario de Caracas en el período comprendido entre enero de 2000 y diciembre de Se tomaron los antecedentes personales y familiares a partir de historias clínicas. Se utilizaron los criterios de Amsterdam II para el diagnóstico. Resultados: Se hallaron 7 pacientes (2.8%) de 253 casos de cáncer de colon estudiados que cumplían los criterios de Amsterdam II para síndrome de Lynch. Relación mujer hombre 4:3. Edad promedio 39.8 años. Localización tumoral: colon proximal, en orden de frecuencia: 3 en ascendente (42%) y 2 en ciego y transverso respectivamente (29%). Un caso presentó ADC de ciego y sincrónico de glándula suprarrenal izquierda y un caso ADC de ascendente y ADC sincrónico de recto medio. No se encontraron tumores del área ginecológica. Conclusión: La frecuencia del síndrome de Lynch durante el período fue baja. Sin embargo, ello no le resta importancia. Más aun, conocer las características epidemiológicas y clínicas de estos pacientes nos permitirá diseñar estrategias de prevención y de seguimiento para estos pacientes y sus familias. data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 1/6

2 Palabras clave Cáncer colorrectal hereditario no polipósico, síndrome de Lynch. HEREDITARY NONPOLYPOSIS COLORECTAL CANCER. TEN YEARS EXPERIENCE AT HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS ABSTRACT Hereditary nonpolyposis colorectal cancer or Lynch syndrome is a dominant autosomic hereditary disorder caused by a mutation in MLH1, MSH2 and MSH6 repair gens and account for the 5-10% of all colorectal adenocarcinomas. Objective: Assessing the incidence of hereditary colorectal cancer nonpolyposis at the Hospital Universitario de Caracas. Methods: We performed an observational, descriptive, retrospective study including patients diagnosed with colorrectal cancer treated by General Surgery services at Hospital Universitario de Caracas between January 2000 and December We collected data concerning personal and family antecedents from medical histories. The diagnosis of Lynch syndrome was based on Amsterdam II criteria. Results: We found 7 patients (2.8%) from 253 cases of colorectal cancer who fulfilled Amsterdam II criteria for Lynch syndrome. Female - Male rate 4:3. Average age: 39.8 years. Tumor localization: proximal colon, by frequency: 3 ascending (42%) and 2 in cecum and transverse respectively (29%). A case presented cecum cancer and synchronic adrenal cancer, and another case ascending colon cancer and synchronic rectum cancer. Not gynecologic tumors were found. Conclusion: Lynch syndrome frequency during this period was low. Nonetheless, it s still important to know epidemiologic and clinical features of these patients. This will allow us to design prevention and follow strategies for these patients and their families. Key words Nonpolyposis hereditary colorectal cancer, Lynch syndrome. Un desorden hereditario autosómico dominante de penetrancia variable causado por la mutación de la línea germinal de los genes reparadores MLH1, MSH2 y MSH6 condiciona la aparición del cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP). Este constituye la presentación clínica del 5 al 10% de todos los casos del adenocarcinoma colorrectal1. Fue reportado por primera vez por Aldred Whartin en Henry Lynch en 1966 describió la asociación del cáncer colorrectal hereditario con cáncer de endometrio y gástrico2. Existen dos tipos de CCHNP: Lynch tipo I o cáncer colorrectal con tumor sincrónico o metacrónico en colon y Lynch tipo II o cáncer colorrectal con tumor extracolónico. Están descritos como síndromes asociados en familias con CCHNP el síndrome Muir-Torre o tumores de glándulas sebáceas con o sin queratoacantomas y el síndrome de Turcot o CCHNP asociado a glioblastoma multiforme(3). El CCHNP se caracteriza por la aparición del cáncer colorrectal en edades tempranas 79 % a los 47 años en promedio, 56% de los tumores se localizan en el colon derecho, 70 % en el ángulo hepático del colon, 23,5 % en el recto, y 19,5% presentan tumores colorrectales sincrónicos y metacrónicos(4). La edad promedio de data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 2/6

3 aparición es variable según las diferentes revisiones en la literatura: Bertario et al: 49 años, Bo Zhao et al: 50.8 años, Sheng et al: 41 años, y notó que el 68.75% era en < 50 años y 90.63% en < 60 años(5). Los pacientes con CCHNP tienen un riesgo más elevado de padecer cáncer en otras localizaciones respecto al resto de la población general; en este sentido según la frecuencia se pueden nombrar: endometrio 50-60% vs 5-6%, gástrico 13% vs 1%, ovario 12% vs 1%, intestino delgado 1-4% vs 0.01%, vejiga 4% vs 1-3%, cerebro 4% vs 0,6%, riñones 3% vs 1%, vías biliares 2% vs 0.5%(6). El tiempo de progresión de adenoma a carcinoma se acelera de 1 a 3 años en CCRHNP respecto a los 8 a 10 años que demora en el cáncer colorrectal esporádico(7). Existen múltiples criterios diagnósticos para el CCHNP con valores de sensibilidad y especificidad variable. Los más utilizados son: Amsterdam I y II y Bethesda. Los criterios de Amsterdam II (tabla 1) son los más utilizados en la actualidad por tener una sensibilidad de 80% y especificidad de 95%(8). Otros métodos diagnósticos incluyen la inmunohistoquímica para la detección de proteínas MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 en el tejido tumoral del paciente, la prueba de detección de inestabilidad de micro satélites y las pruebas genéticas. No es objetivo de este trabajo hacer una revisión detallada de las mismas, por lo tanto sólo las mencionamos de manera referencial. PACIENTES Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo donde se incluyeron los pacientes con cáncer colorrectal atendidos en los servicios de cirugía general del Hospital Universitario de Caracas (HUC) en el período comprendido entre enero de 2000 y diciembre de Se ingresó a la base de datos del Departamento de Estadísticas del HUC y se ingresaron como parámetros de búsqueda el diagnóstico de egreso: tumores de colon y recto. La base de datos institucional arrojó un total de 253 historias clínicas. Posteriormente se realizó el tamizaje de los casos de cáncer de colon esporádico y se seleccionaron aquellas historias de pacientes con edades menores a 50 años. Del total sólo 35 cumplían con los parámetros de búsqueda. En una hoja de recolección de datos construida bajo el programa Microsoft Excel 2010 versión 14.0 se recolectaron los siguientes datos: número de historia, edad, sexo, diagnóstico de egreso, criterios de Amsterdam II, otras comorbilidades del paciente, servicio tratante, e información adicional. Se calcularon porcentajes y frecuencias relativas a partir de los datos obtenidos. RESULTADOS Del total de 253 historias revisadas, sólo 35 correspondían a pacientes con cáncer de colon o recto con edad menor a 50 años. De estos pacientes, 7 cumplían con los criterios de Amsterdam II para CCHNP o síndrome de Lynch, lo que corresponde a un 2.8% del total de historias revisadas y un 20% del total de pacientes menores de 50 años con cáncer colorrectal. En cuanto a los pacientes con diagnóstico de CCHNP la relación mujer hombre en nuestra muestra fue de 4 a 3 y la edad promedio de aparición fue de 39.8 años (28-48). En 4 pacientes la patología fue heredada por carga paterna, y en 3 por carga materna. La localización del tumor primario en todos los pacientes diagnosticados con CCHNP fue el colon proximal (previo al ángulo esplénico), 3 en el colon ascendente (42 %), 2 en ciego (29 %) y 2 en colon transverso (29 %). Respecto a la aparición de tumores sincrónicos, encontramos un paciente con adenocarcinoma de ciego con carcinoma sincrónico de glándula suprarrenal izquierda y un caso de adenocarcinoma de colon ascendente y adenocarcinoma de recto medio. No se encontraron tumores del área data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 3/6

4 ginecológica. Uno de los pacientes presentó diagnóstico preoperatorio de adenocarcinoma gástrico con adenocarcinoma sincrónico de colon transverso; sin embargo, la biopsia definitiva reportó que se trataba de un adenocarcinoma de colon transverso que infiltraba la curvatura mayor gástrica. Entre las comorbilidades de estos pacientes encontramos que 2 sufrían litiasis vesicular, 2 sufrían de asma bronquial y uno de hipertensión arterial. Estos datos están representados en la tabla 2. Del total de casos, sólo 2 fueron diagnosticados como CCHNP por el médico tratante. Se intentó contactar vía telefónica a las 7 familias; sin embargo, sólo se logró contactar a una de ellas, para el manejo y seguimiento. Como datos adicionales encontramos que el 48 % de los pacientes con cáncer colorectal menores de 50 años fueron diagnosticados como estadios avanzados III y IV, de los cuales 22 % presentaban complicaciones asociadas a la enfermedad dadas por: fístula rectovaginal 25%, fístula colovaginal 25%, síndrome icterobstructivo 25% y fístula colocutánea 25%. Se encontró un paciente con cáncer de recto asociado a poliposis familiar hereditaria en la muestra. DISCUSIÓN La frecuencia reportada en la literatura internacional sugiere que el síndrome de Lynch se corresponde a un 5 al 10% de todos los casos de adenocarcinoma colorrectal. En nuestra casuística este porcentaje no fue tal, sino 2.8 % del total de historias revisadas y un 20 % del total de pacientes menores de 50 años diagnosticados con cáncer colorrectal. Este dato nos llamó poderosamente la atención, haciéndonos sospechar un importante subregistro de casos. Sin embargo, los criterios clínicos de Amsterdam, establecidos por el International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, son muy restrictivos, lo que lleva a varias limitaciones: 1) No se toman en consideración al cáncer de endometrio, cáncer gástrico y otros cánceres extracolónicos que aparecen en edades tempranas para el diagnóstico de CCHNP. 2) Las familias pequeñas y la pobre documentación en las historias clínicas de las morbilidades y las causas de muerte de muchos pacientes limitan de forma importante la identificación de muchas familias afectadas por CCHNP9. 3) Es difícil identificar nuevas mutaciones, en vista de tomar como factor predisponente la herencia. Nuestra revisión nos indica que la frecuencia de CCHNP varía entre los países, áreas geográficas, etnias y nacionalidades. Por otro lado, muchos estudios epidemiológicos de CCHNP se basan en criterios diagnósticos diferentes5. Todos estos elementos podrían explicar la frecuencia que encontramos en nuestra muestra. La edad promedio que encontramos en la muestra fue de 39 años, 10 años menor a la establecida como edad promedio de otros estudios de grupos de pacientes conocidos con mutaciones para CCHNP de 49 años10. Otro dato que llamó nuestra atención fue el hecho de no encontrar ningún caso con tumores ginecológicos asociados. En este sentido, sospechamos que puedan existir casos de pacientes con síndrome de Lynch en los que se hayan diagnosticado y tratado patologías tumorales ginecológicas, especialmente cáncer de endometrio, no se haya hecho el interrogatorio adecuado de los antecedentes familiares de los pacientes, no se hayan hecho los estudios diagnósticos para el despistaje de patología de colon asociada ni el seguimiento recomendado de los pacientes y sus familias. Es ya conocido que los miembros de familias con este síndrome deben seleccionarse a una edad temprana en busca de cáncer de colon y en otras localizaciones frecuentes: gástrico, endometrio y ovario. Una mujer que sea portadora de mutaciones genéticas tiene un mayor riesgo de padecer de cáncer de ovario (1,3% versus 9,4 %), por lo que incluso se ha recomendado la histerectomía total con anexectomía como profilaxis en pacientes de riesgo, además las mujeres que padecen este síndrome tienen un riesgo muy alto de cáncer endometrial, cerca del 40 % al 60. La vigilancia y seguimiento de los pacientes debe comenzarse entre los 20 y 25 años de edad, con colonoscopia cada 1 a 3 años, examen ginecológico, biopsia endometrial por data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 4/6

5 aspirado, ultrasonido transvaginal y CA 125 en forma anual(4). Existen datos que indican que la detección de CCHNP puede aumentarse utilizando el cáncer de endometrio como un parámetro diagnóstico basado en hallazgos anatomopatológicos(12). De hecho, existen criterios de sospecha tales como: 1) Cáncer de endometrio en menores de 50 años, 2) Cáncer de endometrio variedad endometrioide en mujeres de cualquier edad cuyos tumores presenten infiltración peritumoral por linfocitos, 3) Localización baja en el segmento uterino, 4) Cáncer de endometrio con cáncer de ovario de células claras sincrónico, 5) Cáncer de endometrio con sospecha personal y/o familiar de tumor relacionado a CCHNP(13). La vigilancia de las familias afectadas por CCHNP con colonoscopia mejora la supervivencia con una buena relación costobeneficio(13). A pesar de la ya establecida predisposición o riesgo de sufrir cáncer ginecológico de las pacientes con CCHNP, las pautas de vigilancia establecidas aún dejan dudas. El hecho de que el inicio de la vigilancia de estas pacientes tenga una edad de inicio con un rango de 5-10 años de diferencia habla acerca de la falta de consenso en el despistaje de cáncer ginecológico en estas familias(14). Es necesario que se establezcan pautas más concretas para el adecuado despistaje y vigilancia de estas pacientes. Otro dato que merece la pena analizar detenidamente es el hecho de que 48 % de los pacientes con cáncer colorrectal menores de 50 años de nuestra muestra fueron diagnosticados como estadios avanzados, y de estos casos, 22% se presentaron con complicaciones asociadas como fístula rectovaginal, fístula colovaginal, síndrome icterobstructivo, y fístula colocutánea. Esto nos hace pensar en un comportamiento biológico más agresivo de estos tumores en este grupo etario. A pesar de que esta patología está descrita desde 1913 y bien caracterizada desde 1966 por Lynch, nos llamó la atención el hecho que sólo 2 pacientes de los 7 detectados en esta revisión fueran catalogados por el grupo tratante como CCHNP. Ello nos indica que no hubo la sospecha clínica durante su estadía en la institución. Inferimos, lamentablemente, que el manejo postoperatorio del paciente y sus familias no fue el adecuado, ni estuvo basado en los lineamientos actuales. Es muy importante identificar las familias con síndrome de Lynch para que sus miembros sean vigilados por que presentan una herencia autosómica dominante con 80 a 85% de penetrancia, de manera tal de actuar sobre las lesiones colorrectales premalignas (pólipos, adenomas planos) o llevar a cabo cirugía profiláctica para los casos seleccionados(15). Los pacientes afectados pueden desarrollar múltiples tumores, siendo el más frecuente el desarrollo de un cáncer colorrectal y en segundo lugar el cáncer de endometrio. Entre los otros tumores asociados se encuentran el gástrico, de intestino delgado, páncreas, vía biliar, tracto urinario, ovarios, adenoma de glándula sebácea y cerebro. Es por esto que se hace necesario realizar una vigilancia frecuente para detectar en etapas tempranas el desarrollo de cánceres extracolónicos en los pacientes afectados. La sospecha clínica para la detección de CCHNP es primordial, ya que nos permitirá la detección del caso, hacer el despistaje de los tumores asociados en el paciente, su adecuado tratamiento y seguimiento multidisciplinario, y la vigilancia en los familiares de alto riesgo. Mamografía con CFQ (LMO I) Tabla 1 Criterios de Amsterdam II REFERENCIAS 1. A Zárate et al. Síndrome de Lynch - Rev Méd Chile 2008; 136: Lynch HT, Krush AJ. Cancer family G revisited: Cancer 1971; 27: Bonis PA, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications. data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 5/6

6 Evidence report/technology assessment No. 150 (Prepared by Tufts-New England Medical Center Evidence based Practice Center under Contract No ). AHRQ Publication No. 07-E008. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. May Anne Saint y col. Cáncer de ovario heredo familiar. Rev Venez Oncol 2007;19: Cai SJ et al. Clinical characteristics and diagnosis of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. World J Gastroenterol 2003; 9: Chung, D, et al. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: genetics and clinical implications. Ann Inter Med 2003; 138: Cruz-Bustillo CD. Aspectos moleculares de los cánceres colorrectales hereditarios. Rev Act Gastroenterol 1998; 28: Vasen, Moslein, Alonso, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome. J Med Genet 2007; 44: Gao SK, Xu WH. Hereditary nonpolypous colorectal cancer. Huaren Xiaohua Zazhi 1998; 6: Brown, G, et al. Cancer risk in young women at risk of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: implications for gynecologic surveillance. Gyn Onco 2001; 80: Karen L, et al. Gynecological cancer as a sentinel cancer for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2005; 105(3): K Garg, R A Soslow. Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal cancer) and endometrial carcinoma. J Clin Pathol 2009; 62: Vasen HFA, et al. A cost-effectiveness analysis of colorectal screening of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma gene carriers. Cancer 1998; 82: Burke W, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. J Am Med Assoc 1997; 277: Recalde, C. Síndrome de Lynch. Prevalencia, características clínicas y tratamiento. Mem Inst Investig Cienc Salud : Acerca del Contenido Publicado el Juéves, 01 de Septiembre de Escrito por: Dr. Pedro Fuenmayor Rojas PEDRO FUENMAYOR, JAVIER CEBRIÁN, MIGUEL MAITA Etiquetas: Cáncer colorrectal hereditario no polipósico, síndrome de Lynch, Compartir data:text/html;charset=utf-8,%3cheader%20style%3d%22color%3a%20rgb(0%2c%200%2c%200)%3b%20font-family%3a%20'times%20new%20roman'% 6/6