Dra. Carrillo Redondo Servicio de Análisis Clínicos. Dr. Gónzalez Gajal Servicio de Psiquiatría

Transcripción

1 Dra. Carrillo Redondo Servicio de Análisis Clínicos Dr. Gónzalez Gajal Servicio de Psiquiatría Dra. Alonso Cerezo Unidad de genética clínica Coordinadora del programa 8 de mayo de 2009

2 Ana Ana Carrillo Redondo Servicio Análisis Clínicos

3 Cáncer colorrectal (CCR) en España El cáncer colorrectal (CCR) se considera un problema de salud pública por su alta incidencia y mortalidad Mortalidad de CCR sigue aumentando 3ª causa de muerte por cáncer en ambos sexos Acceso limitado a programas de detección precoz de CCR EUROCARE 4, Lancet Oncol 2007; 8(9): 773 CIFC IX.

4 Modo de presentación de CCR Modo de presentación CCR Esporádicos 70% Hereditarios <10% Familiares 25% Lynch et al. Fam Cancer 2008; 7:27

5 Patogénesis de CCR Adapted from O'Brien, MJ, Winawer, SJ, Waye, JB. Colorectal polyps. In: Management of Gastrointestinal Diseases, Winawer, SJ (Ed). Gower Medical, New York, 1992 Calvert et al. Molecular genetics of colorrectal cancer. UpToDate 2008

6 Mecanismos moleculares en CCR Cáncer hereditario Cáncer esporádico Calvert et al. Molecular genetics of colorrectal cancer. UpToDate 2008

7 Síndromes hereditarios asociados a CCR Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico (HNPCC) o síndrome de Lynch MMR genes (AD) Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) APC gene (AD, 5q21-q22) Poliposis Adenomatosa asociada a MYH (MAP) MYH gene (AR, 1p34.3-p32.1) Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) STK11 (AD, 19p13.3) Poliposis Familiar Juvenil (FJP) SMAD4 (AD, 18q21.1) Bonis et al. Screening and management strategies for patients and families with familial colon cancer syndromes. UpToDate 2008

8 Estudio genético de Síndromes hereditarios de CCR Beneficios Aumento de la seguridad en el DIAGNÓSTICO Valoración del riesgo Cribado clínico y seguimiento de los portadores en la familia Identificación de no portadores Limitaciones y riesgos Probabilidad, penetrancia incompleta Resultado no informativo Variante de significado incierto Discriminación, culpabilidad Evaluación por el Servicio de Psiquiatría

9 Cáncer hereditario colorrectal no polipósico (HNPCC) o Síndrome de Lynch Patrón de herencia AD Mutaciones en línea germinal, 85% penetrancia Genes implicados: MisMatch Repair (MMR) hmsh2 (2p16) hmlh1 (3p21) 90% mutaciones línea germinal hmsh6/hmlh3/hpms2/hpms1 Responsable 2-3% CCR, 2% cáncer endometrio Cánceres asociados: Estómago, ovario, ID, uréter, pelvis renal, conducto biliar, adenomas en glándulas sebáceas, SNC, carcinomas y queratoacantomas Edad de comienzo 45 años Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

10 Síndrome de Lynch Diagnóstico Localización, histología e historia natural Adenomas mayores, más displásicos, localización proximal Progreso adenoma-carcinoma rápido (2-3 años nuevos cánceres) Infiltrado linfocitario Síndrome de Muir Torre Síndrome Lynch Tumores sebáceos Queratoacantomas cutáneos Carcinomas viscerales Síndrome de Turcot Síndrome Lynch (o FAP) Tumores cerebrales típicamente gliomas Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

11 Alteraciones moleculares en sd Lynch Genes reparadores: MisMatch Repair (MMR) Inestabilidad de microsatélites (IMS) Pérdida de función genes con MS Progresión tumoral Alonso et al. An Sist Sanit Navar 1;

12 Alteraciones moleculares en sd Lynch Crecimiento celular TGFβ-RII (A) 10 TGFβ-receptor IGFII-R (A) 8 IGF receptor E2F4 (CAG) 13 transcriptional activation TCF-4 (A) 9 transcription factor RIZ (A) 8 (A) 9 zinc finger protein, RB Apoptosis BAX (A)8 pro-apoptotic activity Caspase-5 (A)10 protease, apoptosis, infl. Resp. Fas (T)7 pro-apoptotic activity Apaf-1 (A)8 pro-apoptotic activity CARD Bcl-10 (A)8 pro-apoptotic activity CARD Reparación n del DNA hmsh3 (A) 8 heterodimer hmsh2 / hmsh3 hmsh6 (A) 8 heterodimer hmsh2 / hmsh6 MED-1 (A) 8 MMR complex enodonuclease ATM (A) 8 DNA damage repair, growth inhibition Rad 50 (A) 9 DNA damage repair Alonso et al. An Sist Sanit Navar 1;

13 Correlación Genotipo-Fenotipo

14 Estudio de síndrome de Lynch 1. Inestabilidad de Microsatélites 2. Inmunohistoquímica mica Tejido tumoral 3. Secuenciación n gen 4. MLPA Línea germinal

15 Estudio de síndrome de Lynch MSI High MSI-H Low MSI-L Stable MSS PBL BAT Marker GenBank BAT BAT D5S D2S D17S > 90% HNPCC Causa primaria en HNPCC Mutación germinal MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1, PMS2 15% CCR esporádico Metilación Promotor MLH1 Acontecimiento secundario en esporádicos Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

16 Estudio de síndrome de Lynch Inmunohistoquímica MLH1, MSH2 MSH6, PMS2 Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

17 Estudio de síndrome de Lynch Secuenciación gen cc C C C C 9 10 C C C MLPA grandes reordenamientos exons 9-10 MSH2 deletion Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

18 Criterios de síndrome de Lynch 1.- Criterios de Amsterdam (1990) 2.- Criterios de Amsterdam modificado (1999) 3.- Criterios de Bethesda (1996) 4.- Criterios de Bethesda revisados (2004) Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

19 Criterios de Amsterdam - 3 o más casos de CCR en, al menos, 2 generaciones - Edad < 50 años en al menos uno de ellos - Que uno de los afectos sea familiar de 1º grado de los otros dos - Poliposis excluída Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

20 Criterios de Amsterdam II - 3 o más casos de CCR o cáncer asociado al sd de Lynch* en, al menos, 2 generaciones - Edad < 50 años en al menos uno de ellos - Que uno de los afectos sea familiar de 1º grado de los otros dos -Poliposis excluída * Tumores asociados a sd de Lynch: CCR, endometrio, estómago, ID, ovario, páncreas, uréter, pelvis renal, conducto biliar, SNC, adenomas gl sebácea y queratoacantomas. Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

21 Criterios de Bethesda revisados - CCR < 50 años - CCR sincrónicos, metacrónicos, u otros tumores asociados a sd de Lynch*, indep. edad - CCR con MSI-H < 60 años - Paciente con CCR y familiar de 1º grado con tumor asociado a sd de Lynch y con uno de los cánceres diagnosticado < 50 años - Pacientes con CCR con dos o más parientes de 1º ó 2º grado con tumor asociado a sd de Lynch indep. de la edad * Tumores asociados a sd de Lynch: CCR, endometrio, estómago, ID, ovario, páncreas, uréter, pelvis renal, conducto biliar, SNC, adenomas gl sebácea y queratoacantomas. Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome. UpToDate 2009

22 Criterios de síndrome de Lynch

23 1º 1º caso clínico d58 60 d48 52 d40 42 d Cáncer de próstata próstata Cáncer páncreas Cáncer colon no polipósico Cáncer hígado Metástasis, origen desconocido Carcinoma epidermoide región submandibular derecha con extirpación Tumores basaloides con diferenciación sebácea localización nasal

24 1º 1º caso clínico d58 60 d48 52 d40 42 d Cáncer de próstata próstata Cáncer páncreas Cáncer colon no polipósico Cáncer hígado Metástasis, origen desconocido 6 4 Criterios Amsterdam II Carcinoma epidermoide región submandibular derecha con extirpación Tumores basaloides con diferenciación sebácea localización nasal

25 1º 1º caso clínico Sd Lynch tumor basaloide, Sd MUIR TORRE Valoración riesgo antecedentes familiares Implicaciones personales y familiares Medidas disponibles reducción riesgo Ventajas e inconvenientes test genético Evaluación psicológica

26 1º 1º caso clínico Test Genético Consentimiento informado Inestabilidad MS (Bat26) Fenotipo RER+ Deleción exones 1 y 2 en gen MSH2 Diagnóstico SÍNDROME DE MUIR TORRE portador de una gran deleción que implica los exones 1 y 2 del gen MSH2

27 1º 1º caso clínico SMT, se caracteriza por aparición simultánea o secuencial de tumores en glándulas sebáceas y neoplasias internas Mayor riesgo cáncer: penetrancia incompleta Riesgo CCR 70-80% 45 años, cáncer metacrónico 50% en plazo 15 años tras diagnóstico inicial Cánceres extracolónicos: cáncer endometrio (60%), estómago, vías biliares, uroepitelial, ovarios, etc. Modelo de herencia: AD Descendientes riesgo 50% Hermanos riesgo 50% Se recomienda comunicar riesgo a los familiares y se ofrece la posibilidad de realizar estudio genético de la deleción diagnosticada en la familia

28 Manejo clínico: familias síndrome Lynch Tumor Prueba Inicio (a) Frecuencia (a) Colorrectal Colonoscopia total 20-25* 1-2 < 40 Anual > 40 Endom/Ovario Exam Pélvico Anual Eco Vaginal Anual Aspirado end Anual Ca 125 (opc.) Anual * O 10 años antes que el afectado más joven Otras localizaciones: individualizarse Documento de consenso en cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP)

29 Manejo clínico: familias síndrome Lynch RECOMENDACIONES DE VIGILANCIA: Tumor** Prueba Inicio* Frecuencia Gástrico Endosc DIG alta a 1-2 a Tracto urinario Eco + citología a 1-2 a Intestino delgado NR NR NR Hepatobiliar NR NR NR Otros NR NR NR * Ó 5-10 años antes que el afectado más joven ** Solamente si la historia familiar es positiva Documento de consenso en cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP)

30 Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) Patrón de herencia AD Gen APC (Adenomatous Polyposis Coli, 1991) 5q21-q22, gen supresor de tumores Penetrancia ~ 100% Responsable 1-2% CCR Forma clásica (FAP) Forma atenuada (AFAP) Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

31 FAP Diagnóstico > 100 pólipos colorrectales Distribución por todo colon Edad temprana (2ª y 3ª década vida) Secuencia adenoma-cáncer lenta (>10 años) Manifestaciones extracolónicas Carcinoma duodenal ampular Carcinoma de tiroides papilar o folicular Hepatoblastoma en la niñez Carcinoma gástrico Tumores des SNC (principalmente meduloblastomas) Otros: vejiga, conducto biliar, intestino delgado (íleo distal) Hipertrofia congénita de epitelio pigmentario de retina (CHRPE) Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

32 AFAP Diagnóstico < 100 pólipos colorrectales Distribución más proximal (predominio colon derecho) Edad más tardía (3ª y 4ª década vida) MAP: asociado MYH Diagnóstico pólipos Patrón de herencia AR Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

33 Síndrome de Gardner FAP Manifestaciones extracolónicas: Tumores desmoides Osteomas (mandíbula) Quistes epidermoides Anomalías dentales Pólipos gástricos Angiofibromas nasofaríngeos juveniles Mutaciones gen APC Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

34 Bases Genéticas FAP Mutaciones gen APC en línea germinal > 800 Mutaciones Cambio en la fase de lectura Stop codon Grandes deleciones (~15%) Proteína truncada Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

35 Correlaciones Fenotipo-Genotipo Mutaciones en codones Clásica FAP 3 o 5 AFAP Poliposis severa ( pólipos) 1465, 1546 y 2621 predisposición manifestaciones extracolónicas Lesiones Retina Tumores desmoides >1051 Asociado lesiones periampulares Parte central (codones ) Desarrollo pólipos duodenales I1307K 6% Judíos Asquenazi, riesgo CCR pero no FAP Ahnen et al. Clinical features and diagnosis of familial adenomatous polyposis. UpToDate 2008

36 Función APC Calvert et al. Molecular genetics of colorrectal cancer. UpToDate 2008 Alonso et al. An Sist Sanit Navar 1;

37 Estudio genético APC Detección de mutaciones por DHPLC Screening Secuenciación completa Laboriosa Variantes de significado incierto: polimorfismos o mutaciones patogénicas Sensibilidad detectar mutaciones conocidas (~95%) MLPA (Multiple Ligation dependent Probe Amplification) Grandes deleciones o inserciones

38 2º 2º caso clínico Tumor desmoide Cáncer de colon polipósico 25 RN? 4? 16 2? meses? 4

39 2º 2º caso clínico FAP + Tumor desmoide SÍNDROME GARDNER Valoración riesgo antecedentes familiares Implicaciones personales y familiares Medidas disponibles reducción riesgo Ventajas e inconvenientes test genético Evaluación psicológica

40 2º 2º caso clínico Test Genético Consentimiento informado Mutación gen APC, exón 6, deleción de un nucleótido en el codón 232 que genera una sustitución: R232X Stop Codon Proteína truncada se asocia con el desarrollo de la enfermedad

41 2º 2º caso clínico - Mayor riesgo: penetrancia >95% a los 40 años - Modelo de herencia: AD - Descendientes riesgo 50% - Hermanos riesgo 50% Se recomienda comunicar riesgo a los familiares y posibilidad de realizar estudio genético - Probando acudirá Servicio Oncología Médica para seguimiento y tratamiento enfermedad - Hijos deberán acudir a Servicio Oncohematología y Transplante del hospital Niño Jesús para realizar estudio genético y medidas de seguimiento adecuadas

42 Tratamiento PAF Evitar causas de morbimortalidad : CCR, cáncer duodenal, tumores desmoides Afectación colónica colectomía profiláctica - Proctocolectomía con ileostomía definitiva - Colectomía subtotal con anastomosis ileorectal - Proctocolectomía con reservorio ileo-anal Afectación gastroduodenal - Pólipos fúndicos: vigilancia crecimiento y cambios displásicos - Duodeno: polipectomía endoscópia para pólipos aislados - Afectación duodenal grave: duodenopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica Seguimiento clínico: mucosa rectal restante y manifestaciones extracolónicas Documento de consenso en poliposis adenomatosa familiar

43 Seguimiento PAF Individuos sin información genética: Sigmoidoscopia flexible años anuales hasta 25 años, >35 años bianuales, de los 50 cada 3 años. Evaluación clínica anual con palpación tiroidea Estudio de fondo de ojo basal AFP en niños, palpación y ecografía abdominal 6-12 meses, 6 años Individuos asintomáticos, test genético positivo Sigmoidoscopia flexible años anuales hasta identificar pólipos, colonoscopia 6-12 meses hasta cirugía Endoscopia digestiva alta basal cada 2-3 años Estudio fondo de ojo basal Evaluación clínica anual con palpación tiroidea Pacientes ya sometidos a colectomía con anastomosis ileo-rectal o reservorio Rectoscopia cada 6 meses Endoscopia digestiva alta para cada 2-3 años Evaluación clínica anual con palpación tiroidea Documento de consenso en poliposis adenomatosa familiar

44 Dr. González Cajal Servicio de Psiquiatria

45 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 1 TRANQUILIZAR Información n de nuestra función n en el protocolo

46 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 2 ANTECEDENTES PERSONALES PSIQUIÁTRICOS

47 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 3 ANTECEDENTES FAMILIARES PSIQUIÁTRICOS

48 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 4 ENFERMEDAD PSIQUIÁTRICA ACTUAL

49 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 5 CUESTIONARIO DE SALUD GENERAL (GOLDBERG)

50 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 6 Escala de HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale)

51 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 7 Escala de evaluación n da la actividad social y laboral (EEASL)

52 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 8 (IPDE) Cuestionario de Evaluación n de la Personalidad (Módulo DSM IV)

53 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCERC 9 Bioética Cuestionario Móvil M de Evaluación n de la Competencia (Modificado de DRANE) Capacidad versus Competencia

54 Evaluación n de la Competencia (DRANE) 1

55 Evaluación de la Competencia (DRANE) 2

56 Evaluación de la Competencia (DRANE) 3

57 PSIQUIATRÍA A DE ENLACE GENÉTICA Y CÁNCER, C BIOÉTICA 13 Qué quiere Ud. saber?

58 INFORMAR EQUILIBRIO DERECHO A NO SABER ENCARNIZAMIENTO INFORMATIVO VERDAD TOLERABLE

59 Dra. Alonso Cerezo Unidad de genética clínica Coordinadora del programa

60 Programa de cáncer familiar 2005 Objetivo: reducir la morbilidad y la mortalidad en individuos con predisposición genética a padecer cáncer hereditario mediante la identificación de tales individuos antes que se desarrolle el cáncer, facilitándoles un programa completo de prevención, detección precoz y tratamiento. Programa Integral de Detección y Asesoramiento de Cáncer Familiar en la Comunidad de Madrid. Oficina Regional de Coordinación Oncológica Servicio Madrileño de Salud Consejería de Sanidad y Consumo. Comunidad de Madrid. 2005

61 Componentes del Programa Formación de los médicos de asistencia primaria y especializada Orientación genética individual de las personas El test genético La Gestión Clínica Prevención Detección temprana Tratamiento La evaluación y la garantía de calidad Registro único y centralizado

62 Implantación programa Director de ORCO presentó el programa Atención especializada Atención primaria: coordinadores Dirección médica de AP del área y la coordinadora Calendario de formación: CS.

63 ORGANIZACIÓN, CIRCUITOS FUNCIONALES Y COMPONENTES ASISTENCIALES: CONSULTA DE CONSEJO GENÉTICO, ASESORAMIENTO Y DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER FAMILIAR Dra. Concepción Alonso Cerezo. Unidad de Genética. Coordinadora hospitalaria del Programa Integral de Detección y Asesoramiento de Cáncer Familiar Dr. Pablo Costas Rojo. Facultativo Especialista de Área. Servicio de Oncología Médica Dirección médica de AP y AE Dr. Eduardo García-Camba. Jefe de Servicio. Servicio de Psiquiatría Hospital Universitario de la Princesa Junio 2006

64 MAPA DE PROCESOS MÉTODO GUIA INTEGRADA ASISTENCIAL CONSULTA DE CONSEJO GENÉTICO ASESORAMIENTO Y DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER FAMILIAR ÁREA 2 JUNIO 2006 Según la Guía de Consenso del Programa de la Ofic ina Regional de Coordinación Oncológica

65 Familias Riesgo Alto (proceso completo) Servicios/Unidades Actividades realizadas Atención Especializada Solicitud Consejo Genético Atención Primaria Solicitud Consejo Genético Admisión Petición citación Citación oncología psiquiatria Psiquiatria Evaluación y atención Psicológica Informe psicológico Anatomía patológica Localización y entrega tejido parafina Dirección Médica Autorización CNIO Secretaría A. Clínicos Citación paciente Recepción tejido y citación extracción Sala extracciones Extracción y envio muestra Coordinador CNIO Valoración riesgo alto y registro información Solicitud: Seguimiento, Valoración Psicológica, Estudio genético, tejido parafina Recepción informe y autorización Recepción muestras Oncología Área de Citas de Unidad Ginecología Digestivo Radiodiagnóstico Análisis Clínicos CGD Cx. Plástica Farmacia Hospitalaria CEIC Comité Cáncer Familiar

66 Programa de cáncer familiar 302 familias 362 individuos Atención Primaria Atención Especializada Intervalo de Intervalo de Riesgo Frecuencia Porcentaje Frecuencia Porcentaje Total confianza confianza Alto 93 57,4 51,9 62, ,5 82,7 90,3 266 Moderado 36 22,2 17,6 26,8 9 4,5 2,2 6,8 45 Bajo 33 20,4 15,9 24,8 18 9,0 5,8 12,2 51 Total , ,2 362

67 Estudios genéticos Total solicitados: 186 Resultados pendientes recibir: 63 ESTUDIOS GENETICOS Frecuencia Porcentaje Intervalo de confianza S. Hereditario mama/ovario BRCA1 7 5,7 2,0 9,4 S. Hereditario mama/ovario BRCA2 6 4,9 1,5 8,3 S. Hereditario colon no poliposico 4 3,3 0,4 6,1 Poliposis adenomatosa familiar 3 2,4 0,0 4,9 Von Hippell Lindau 1 0,8 0,0 2,2 Esclerosis tuberosa 1 0,8 0,0 2,2 Neurofibromatosis tipo 1 2 1,6 0,0 3,6 Retinoblastoma 1 0,8 0,0 2,2 Paraganglioma 1 0,8 0,0 2,2 S. de Li-Fraumeni 2 1,6 0,0 3,6 * Se identifica la mutación 28 22,8 16,1 29,4 * No se identifica mutación 95 77,2 70,6 83,9 Total resultados recibidos ,0 100,0 100,0

68 Estudios genéticos Atención Primaria Atención Especializada Frecuencia Porcentaje Intervalo de Intervalo de Frecuencia Porcentaje confianza confianza Total Porcentaje Indice 23 48,9 41,0 56, ,9 79,2 90, ,8 Familiar 24 51,1 43,1 59, ,1 9,4 20, ,2 Total Atención Primaria Atención Especializada Frecuencia Porcentaje Intervalo de Intervalo de Frecuencia Porcentaje confianza confianza Total Porcentaje S. hereditario de mama/ovario 30 63,8 56,2 71, ,5 27,0 42, ,9 S. hereditario de cáncer de colon 5 10,6 5,8 15, ,2 22,9 37, ,3 Otros síndromes hereditarios 12 25,5 18,6 32, ,3 27,7 42, ,8 Total

69 Qué se está haciendo? 3 unidades de referencia con laboratorios Evaluación y atención psicológica Consentimientos informados Criterios de selección Pautas Seguimiento Registro informático de los individuos/familias

70 - Servicios Médicos Atención Primaria Alergia Aparato Digestivo Cardiología Endocrino Hematología Medicina Interna Medicina Intensiva Nefrología Neumología Neurología Nutrición Oncología Médica Oncología Radioterápica Psiquiatría Rehabilitación Reumatología - Servicios Quirúrgicos Anestesia Cirugía Cardiovascular Cirugía General Cirugía Maxilofacial Cirugía Torácica Dermatología Neurocirugía Oftalmología Otorrinolaringología Traumatología Urología - Servicios Centrales Admisión Análisis Clínicos Anatomía Patológica Farmacia Farmacología Clínica Inmunología Medicina Nuclear Medicina Preventiva Microbiología Neurofisiología Prevención de Riesgos Laborales Protección Radiológica Radiodiagnóstico Urgencias

71 Muchas gracias