CÁNCER GINECOLÓGICO HEREDITARIO. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS.

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1 CÁNCER GINECOLÓGICO HEREDITARIO. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS. Concepción Ceballos Morillas. Rocío Sánchez Ruiz. Miguel Ángel Díaz López Manuel Barranco Armenteros Introducción. Los canceres ginecológicos de origen hereditario representan solo el 5-10% del total; de ellos más del 90% están producidos por dos síndromes: Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario y el Síndrome de Lynch. Otros síndromes menos frecuentes asociados a canceres ginecológicos son el S. de Li-Fraumeni, S. Peutz Jergher, S. Ataxia telangiestasia, S. de Cowden, Anemia de Fanconi. Todos ellos se deben a mutaciones genéticas que predisponen a padecer diferentes tipos de cánceres y comparten algunas características clínicas:. Se transmiten por herencia autosómica dominante, hay 50% de probabilidades de heredar la mutación, ambos progenitores pueden transmitirla.. Edad temprana de inicio del cáncer en relación a los canceres de origen esporádico.. Incidencia incrementada para presentar más de un tipo primario de cáncer.. Mayor susceptibilidad para canceres bilaterales.. Las mutaciones son elevada penetrancia aunque el riesgo de desarrollar cáncer en una persona en particular depende de numerosas variables (ej. edad, genero, factores hormonales y modificadores genéticos) y

2 la manifestación de estos genes en una persona particular dentro de una familia también es variable (ej. edad de inicio, sitio del tumor, nº de tumores primarios, etc). SINDROME HEREDITARIO DE CANCER DE MAMA Y OVARIO. Se produce por mutaciones en genes de alta predisposición al cáncer de mama y ovario, BRCA 1 que se localiza en el cromosoma 17 y BRCA 2 en el cromosoma 13. Codifican proteínas que funcionan en los procesos de reparación de ADN dañado. Están presentes en el 85%de familias con un patrón de cáncer hereditario de mama, ovario o ambos. En la población general el riesgo de ser portador de BRCA 1/2 es del 0,1-0,2%. Epidemiologia. El riesgo acumulado de cáncer de mama (CM) hasta los 70 años es del 57% para BRCA 1 y del 49% para BRCA 2. La edad de aparición de CM es más temprana que en casos esporádicos, 57% de BRCA 1 y 28% de BRCA 2 antes de los 50 años. El riesgo de cáncer contralateral también es mayor en portadoras de BRCA 1/2 que es a largo de la vida de un 40% así mismo es mayor la frecuencia de recidivas precoces (2-5 años) y tardías (> 5 años). El CM triple negativo es más frecuente en portadoras de BRCA 1; son canceres con mayor grado histológico de malignidad y a menudo pobremente diferenciados en relación al CM esporádico. El carcinoma ductal infiltrante es el tipo histológico más frecuente lo mismo que en canceres esporádicos, aunque el tipo medular es más frecuente en portadoras de BRCA 1. En portadoras de BRCA 2 es más frecuente que sean ER + y PR+ y es de forma similar a los tumores esporádicos. El riesgo de cáncer de ovario (CO) después de haber tenido CM se estima en 12,7% en portadoras de BRCA 1 y en 6,8% en BRCA2. Respecto al CO el riesgo a lo largo de la vida en una portadora de BRCA1 es de 40% y en BRCA2 de 20%. La edad de aparición de CO es entre años para BRCA 1 y entre años para BRCA 2 comparado con los 63 años en la población general. A diferencia del CM, cuanto menor es la edad

3 de inicio del CO (<40 años) es menos probable que sea portador de la mutación. El CO en portadora de BRCA1/2 suele ser epitelial seroso de alto grado de malignidad y con mas componente solido, suele expresar p53; sin embargo el pronóstico es mejor que en CO esporádicos; con supervivencia a 5 años de 52% para BRCA 2, 44% para BRCA 1 y 36% para no portadoras. Identificación de pacientes con riesgo. Es muy importante identificar pacientes con riesgo de de ser portadoras de la mutación BRCA para poder establecer estrategias adecuadas para disminuir la aparición de otros canceres pero también para identificar familiares sanos que pueden tener la mutación. Para ello existen diferentes guías clínicas basadas en la historia clínica y familiar de la paciente, que debe de abarcar 3 generaciones al menos; y hacer una estimación de la probabilidad de tener la mutación. En general si la probabilidad de <10% es útil realizar test genéticos para detectar la mutación. La guía del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) del 2009 con la que coincide la Sociedad de Oncólogos Ginecólogos (SGO) establece unos criterios para asesoramiento de riesgo genético: 1 Pacientes con un 20-25% de probabilidades de tener una predisposición genética para el CM y CO en las cuales el asesoramiento genético es recomendado:. Mujeres con historia personal de CM y CO*. Mujeres con CO* y familiar de 1º o 2º grado con CO o CM en premenopausia o ambos.. Mujeres con CM con 50 años o menos y familiar de 1º o 2º grado con CO* o CM en hombres a cualquier edad.. Mujeres con familiar de 1º o 2º grado en las que se conoce que son portadoras de la mutación BRCA1 o BRCA2. 2 Pacientes con un 10% de probabilidades de tener una predisposición genética para CM y CO en las cuales el asesoramiento genético es útil:

4 . Mujeres con CM a edad de 40 años o menos.. Mujeres con CO, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario seroso de alto grado a cualquier edad.. Mujeres con cáncer de mama bilateral (sobre todo si el 1º cáncer fue diagnosticado con 50 años o menos).. Mujeres con CM y 50 años o menos y un familiar de 1º o 2º grado con CM a la edad de 50 años o menos.. Mujeres con CM a cualquier edad y 2 o más familiares de 1º o 2º grado con CM a cualquier edad (sobre todo si el primer caso de CM fue diagnosticado con 50 años o menos). *Cáncer peritoneal primario y cáncer de trompas de Falopio deben ser considerados como parte del espectro del síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario. Test genéticos. La muestra de ADN se toma de leucocitos de sangre periférica. Si es posible el test debe de realizarse con la persona de la familia que tenga CO o CM de inicio más precoz (Individuo afectado). Debe estudiarse toda la secuencia completa de los genes BRCA 1 y 2. Existen 4 posibles resultados del test genético: 1. Verdadero positivo: confirma la presencia de síndrome de cáncer hereditario. Tiene alto riesgo de desarrollar algún tipo de cáncer. 2. Verdadero negativo: puede ocurrir solo si la mutación genética ha sido determinada en un familiar afectado y esta mutación conocida no se identifica en nuestro paciente. Su riesgo de cáncer es similar al de la población general. 3. Resultado poco informativo: cuando no se identifica mutación en el test y el estado de la mutación en miembros afectados de la familia es desconocido (no hay familiares afectados para realizar el test), en este caso el paciente puede ser portador de mutación de alto riesgo de cáncer que no fue detectada.

5 4. Resultado de Variante de significado incierto (VUS): cuando el test identifica mutaciones de las que no se conoce ni el riesgo ni su significado clínico. Cuando esto ocurre el manejo clínico debe basarse en la historia familiar y no en la presencia o ausencia del VUS. Suele ocurrir en el 10-13% de sujetos sometidos a análisis de la secuencia completa de los genes. Estrategias para reducir el Riesgo de Ca. Ovario en portadores de BRCA. Cribado y vigilancia. Los procedimientos para el cribado de CO tienen habilidad limitada para detectar el cáncer en etapas precoces y además no hay evidencia de que el cribado disminuya la mortalidad o mejore la supervivencia asociada al cáncer de ovario en población de alto riesgo. Sin embargo por consenso de diferentes grupos de expertos se recomienda realizar niveles de CA 125 cada 4-5 meses seguida de Ecografía transvaginal al menos una vez al año o cuando los niveles de serológicos de CA125 estén elevados. Este régimen debe iniciarse en las portadoras a los años o 5-10 años antes de la edad del primer CO en la familia ( es recomendado por ACOG y NCCN). Carece de especificidad y posee un valor predictivo positivo bajo. Quimioprevención. Diferentes estudios han demostrado que la toma de ACO (anticoncepción hormonal oral) disminuye el riesgo de CO en la población general pero también en portadoras de BRCA 1 y 2 cuando se ha tomado durante 3-5 años. Por otro lado también hay estudios que sugieren que el uso de ACO aumenta el riesgo de CM en portadoras de BRCA. La decisión de tomar ACO como quimioprevención debe valorarla la paciente y su médico en función de riesgos y beneficios. Cirugía.

6 La salpingooforectomia bilateral profiláctica el método más eficaz para reducir el riesgo de cáncer de ovario/cáncer de trompas de Falopio/cáncer peritoneal primario y lo hace en un 85-90% en portadoras de BRCA1 y 2 así como la mortalidad global. Los potenciales beneficios son mayores cuando se realiza a los 40 años o cuando completa su etapa reproductiva. El CO se diagnostica solo en 2-3% en BRCA 1 y 2 antes de los 40 años. Para BRCA 1 el CO aumenta a partir de los 40 años y 10-21% desarrolla CO a los 50 años; para BRCA 2 el riesgo de CO en premenopausia es más bajo y < del 3% desarrolla CO a los 50 años. Dada esta diferencia se podría diferir al cirugía en BRCA 2 hasta más tarde; sin embargo la portadoras de BRCA 2 tienen más riesgo de desarrollar CM a los 50 años y el máximo beneficio para disminuir el riesgo de CM con la salpingooforectomia es si se realiza de forma temprana. Todo el tejido ovárico y de trompas de Falopio deber ser extirpado y toda la superficie peritoneal debe ser visualizada y realizar lavado peritoneal. El estudio histológico debe ser minucioso en busca de canceres ocultos (cortes de 2-3 mm), que aunque son microscópicos presentan alto grado de malignidad y le resultado positivo del lavado peritoneal pone de manifiesto su agresividad. La realización de histerectomía al mismo tiempo debe individualizarse. Argumentos a favor: estrategias de TH más simplificadas (solo estrógenos) y evitar el teórico riesgo de cáncer de trompa en la porción cornual; para mujeres que tomen tamoxifeno mejora el riesgo de cáncer de endometrio. Estrategias para reducir el cáncer de mama en portadoras de BRCA. Cribado y vigilancia. La exploración clínica de mama anual. Mamografía y RMN anual Se debe de iniciar el cribado a la edad de 25 años o antes basado en la edad más joven de inicio del CM en la familia. La combinación de las 3 pruebas supone la máxima sensibilidad para detectar portadoras de BRCA.

7 Quimioprevención. El tamoxifeno puede reducir el riesgo de CM en portadoras de BRCA 2 en un 62% similar a los CM ER+ tratados con tamoxifeno en la población general; sin embargo no disminuye el riesgo en BRCA 1 dada la menor prevalencia de CM ER+ en ellas. El tamoxifeno también reduce el riesgo de CM contralateral en BRCA 1 y 2. Cirugía. La mastectomía bilateral disminuye el riesgo de CM casi en un 90-95% dependiendo de tipo realizado. La mastectomía total (extirpación de todo el tejido mamario y complejo areola pezón) es la más efectiva disminuyendo el riesgo. La mastectomía subcutánea (eliminando tejido mamario salvo la areola y el pezón) puede ser también una buena opción. Cuando se detecta CM la mastectomía profiláctica de la mama contralateral debe valorarse porque el riesgo de CM es de un 30% a los 10 años del diagnostico del 1º tumor. La salpingooforectomia bilateral disminuye el riesgo de CM en un 40-70%; esta protección ocurre solamente si la paciente es premenopausica al tiempo de realizarla. SINDROME DE LYNCH. El síndrome de Lynch (SL) es un trastorno hereditario que conlleva riesgos de desarrollar cáncer de colorectal que era el rasgo distintivo del síndrome. Sin embargo actualmente el cáncer de endometrio y ovario han sido reconocidos como parte del espectro de este trastorno que también se asocia con riesgo de cáncer en el resto de aparato gastrointestinal, hepatobiliar y urológico. El SL representa el 2-3% de todos los canceres de endometrio.

8 Se debe a mutaciones en genes que se encargan de al reparación de errores durante la replicación de las cadenas de ADN. Los genes son 4: MLH 1 MSH2 MSH6 Y PMS2. Epidemiologia. La prevalencia de SL es del se estima en 0,3-5,8%, aunque dada la complejidad para identificar familias afectadas siguiendo criterios clínicos esté subestimada. El SL representa el 2,2% de cáncer colorectal y el 2% de CO. La prevalencia de SL en mujeres con cáncer de endometrio (CE) y menores de 50 años es entre el 9 y el 20% la prevalencia en aun mayor para mujeres no obesas con CE y en este grupo de edad. Los portadores de la mutación en MLH1 y MSH2 tienen riesgo de por vida de cáncer de colon (CC) de 50-82% y de CE del 21 al 57 %. El riesgo de CC para portadoras de MSH6 y PMS2 es de 18 y 15% respectivamente y el riesgo de CE para MSH6 es del 17 al 26% y del 15% para PMS2. El riesgo de CO en SL es de 4 a 12%. Identificación del Síndrome de Lynch en mujeres con cáncer de ovario o endometrio. Las guías clínicas para identificar posibles portadores de mutaciones del SL se ha basado en el CC, sin embargo a mujeres con mutaciones pueden presentar CE como primer cáncer centinela, de ahí la importancia de incluir directrices en las guías para detectarlas dado el riesgo personal y familiar para diferentes tipos de cáncer. La sociedad de oncólogos ginecólogos en 2007 estableció la siguiente: 1 La valoración del riesgo es útil:. Pacientes con CE o CC diagnosticado antes de los 50 años.. Pacientes con CE o CO que se presentan como canceres sincrónicos o metacrónicos.

9 . Pacientes con CC o CE y 2 o más familiares de 1º grado con canceres relacionados con SL.. Pacientes con familiar de 1º o 2º grado que presentan los criterios anteriores. Pacientes con 1 de los criterios anteriores tiene 5-10% de probabilidad de tener SL. 2 Valorar el riesgo es recomendable:. Pacientes están presentes los criterios de Amsterdam revisados (*). Pacientes con canceres sincrónicos o metacrónicos de CC y CO o CE.. Pacientes con familiar de 1º o 2º grado con mutación en genes reparadores de ADN conocido. Los pacientes con 1 criterio de los de arriba tienen una probabilidad del 20-25% de SL. *Criterios de Amsterdam revisados 1) al menos 3 familiares con cáncer ralacionado con SL 2) uno de los afectados es familiar de 1º grado de los otros 2 3) al menos 2 generaciones sucesivas afectadas 4) al menos 1 cancer es diagnosticado antes de los 50 años. Algunas mujeres portadoras de mutaciones en MSH6 y PMS2 a menudo presentan CE antes de los 50 años, por eso algunos autores proponen cribado universal para el CC como más costo-eficiente. En el SL 24% de CE presentan subtipo histológico seroso papilar, de células claras o mullerianos mixtos (carcinosarcoma); así mismo los estadios tumorales eran más elevados (II; III y IV). Se ha visto también que 29% de CE en SL se localiza en el segmento uterino inferior y son pacientes más jóvenes con mayores estadios tumorales y más profunda invasión de miometrio. El CO se presenta a una edad más temprana en el SL entre años y es más probable que sea de tipo endometrioide o células claras. Entre un 10-22% el CO es sincrónico con CE.

10 Las pacientes que cumplen los criterios de posibles portadoras de mutaciones de SL deben ser remitidas para realizar test genéticos y detectar la mutación. Test genéticos en el síndrome de Lynch. Lo primero es realizar estudios moleculares en el tejido tumoral que nos permiten detectar defectos de reparación de mal apareamiento del ADN; también nos ayudan a distinguir si se trata de un defecto adquirido ( cáncer esporádico ) o defectos heredados ( SL). Se emplean el Análisis de Inestabilidad de Microsatélites (IMS) que es un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que identifica tumores con una reparación defectuosa de los apareamientos de bases nitrogenadas de la cadena de ADN; cuando existe una IMS elevada indica defecto en el sistema de reparación de las bases nitrogenadas mal apareadas. También se puede emplear un Análisis de Inmunohistoquimica que detecta en el tumor cada una de las proteínas de reparación del ADN. La pérdida de expresión de estas proteínas en el tejido tumoral indica un defecto funcional en la reparación de los mal apareamientos. Esta técnica es más fácil de realizar. La prueba siguiente es el estudio de la secuencia completa de los genes de reparación de ADN para detectar la mutación. Estrategias para disminuir el riesgo de canceres ginecológicos en S. de Lynch. Cribado y prevención de CE. El cribado en CE en mujeres con SL consiste en biopsia de endometrio anual empezando a los años o 5 o 10 años antes del 1º diagnostico de cáncer asociado a SL de cualquier lugar. La ecografía transvaginal no mejora la eficacia del cribado cuando se usa junto a la biopsia. Si tiene un papel en cribado de CO en SL.

11 La detección temprana del CE implica informar a las mujeres para que presten atención a hemorragias uterinas anormales. El CE con frecuencia se presenta como metrorragia postmenopausica o como hemorragia irregular o gran hemorragia en premenopausicas. El cribado en caso de CO recomienda el comité de expertos un examen pélvico anual, ecografía transvaginal y niveles en suero de CA 125 cada 6 o 12 meses, comenzando a la edad de años o 5 o 10 años antes del diagnostico del 1º cáncer relacionado con el SL. Para la detección temprana del CO puede ayudar a la paciente conocer algunos síntomas y signos que se asocian al mismo como distensión abdominal, aumento del perímetro abdominal, urgencia y frecuencia urinaria, malestar general en abdomen y pelvis, además estos síntomas ocurren de forma diaria y aumentan en intensidad. Quimioprevención. No se ha investigado. En algunos estudios en población general se ha visto que la toma de ACO disminuye el riesgo de CE y de CO hasta en un 50%; también los gestágenos se ha visto que pueden revertir o parar casos de hiperplasia endometrial sin embargo no ha datos en relación al CE. Cirugia para reducir el riesgo de CE y CO en S. de Lynch. Se recomienda histerectomía y salpingooforectomia bilateral de forma profiláctica cuando las mujeres han cumplido sus deseos genésicos. En pacientes que se tienen que someter a cirugía por CC también se les debe de ofertar la histerectomía con salpingooforectomia bilateral en el mismo acto quirúrgico. En bastantes mujeres la salpingoofoectomia ocurre en premenopausicas lo que les acarrea menopausia precoz. Sin embargo, la TH durante un corto periodo de tiempo (3-5 años) puede emplearse con estrógenos solos.

12 Bibliografía. 1. Lori L. Ballinger. Hereditary Gynecologic Cancer. Risk Assessment, Conseling, Testing and Manageament. Obstet Gynecol Clin N Am : Greta Dreyer. Screening for gynecologic cancers in genetically predisposd women. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology 2012; 26: ACOG Practice Bulletin. Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 113: Laura L. Holman. Genetic Risk and Gynecologic Cancers. Hematol Oncol Clin N Am 2012; 26: M. Gage, D. Wattendorf,L.R.Henry. Translational Advances Regarding Hereditary Breast Cancer Syndromes. Journal of Surgical Oncology 2012;105: Scott M. Weissman, Shelly M. Weiss, Anna C. Newlin. Genetic Testing by Cancer Site Ovary. The Cancer Journal 2012; 18: Daniels, Molly. Genetic Testing by Cancer Site Uterus. The Cancer Journal 2012; 18: M. Barile, N. Rotmensz, I. Feroce, B. Bonann, P. Radice, L. Bermard. Oral contraceptive use and breast or ovarían cáncer risk in BRCA 1-2 carriers. A meta-analysis. European Journal of Cancer. 2010: 46:

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