Caracterización de una serie de pacientes con neurofibromatosis tipo I atendidos en el Hospital Luis Calvo Mackenna
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- María Rosario Fidalgo Vega
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1 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril 2012 Resumen Abstract 9 Caracterización de una serie de pacientes con neurofibromatosis tipo I atendidos en el Hospital Luis Calvo Mackenna Daniela Beatriz Kramer Hepp Dermatólogo, Unidad de Dermatología, Hospital Luis Calvo Mackenna Patricia Carolina Alfaro Cortés Residente de Neurología Pediátrica, Hospital Luis Calvo Mackenna Paula Antonia Muñoz Moller Dermatólogo, Unidad de Dermatología, Hospital Luis Calvo Mackenna Santiago, Chile Introducción: Las neurofibromatosis (NF) son un grupo de enfermedades neurocutáneas de origen genético y transmisión autosómica dominante. La más frecuente es la neurofibromatosis tipo I (NF I), presente en el 85% de todos los casos. El objetivo de este estudio es describir las características clínicas de los pacientes con diagnóstico de NF I controlados en nuestro hospital. Materiales y métodos: Se presenta una serie de 29 pacientes con NF I controlados en la unidad de Dermatología entre los años 2005 y Resultados: La edad promedio de los pacientes fue de 8 años. Trece pacientes (45%) fueron de sexo masculino. Doce pacientes (41%) presentaron el antecedente de familiares directos con NF I. La presencia de 6 o más manchas café con leche se observó en 28 pacientes (97%), mientras el signo de Crowe estuvo presente en 25 pacientes (86%), los nódulos de Lisch en 13 casos (45%) y los neurofibromas en 9 pacientes (31%). El glioma del nervio óptico se presentó en 2 pacientes (7%) y un caso presentó displasia de la tibia izquierda. Quince pacientes (52%) presentaron otras manifestaciones clínicas. Discusión: La NF I no tiene un tratamiento específico. Sin embargo, la cirugía puede ser útil en las lesiones tumorales que comprimen estructuras de importancia o en aquellas que tienen repercusión estética. El enfoque de los pacientes con múltiples manchas café con leche debe ser periódico e interdisciplinario, y requiere de una evaluación inicial llevada a cabo por un dermatólogo, un neurólogo y un oftalmólogo. Si se confirma la enfermedad, es necesaria la evaluación ortopédica, cardiológica, genética y del pediatra general. Palabras clave: genodermatosis; manchas café con leche; neurofibromatosis Introduction: The neurofibromatosis (NF) is a group of neurocutaneous diseases of genetic origin with autosomal dominant transmission. The most common is type 1 neurofibromatosis (NF I), responsible for 85% of all cases. The aim of this study is to describe the clinical characteristics of patients with NF I seen at our hospital. Materials and methods: We present a series of 29 patients with NF I controlled at dermatology unit between 2005 and Results: The average age of the patients was 8 years. Thirteen patients (45%) were male. Twelve patients (41%) had a history of family members with NF I. The presence of 6 or more café au lait spots was observed in 28 patients (97%), while Crowe s sign was detected in 25 patients (86%), Lisch nodules in 13 patients (45%) and neurofibroma in 9 patients (31%). The optic nerve glioma was found in 2 patients (7%) and 1 patient had dysplasia of the left tibia. Fifteen patients (52%) had other clinical manifestations. Discussion: NF I does not have a specific treatment. However, surgery may be useful in tumor Correspondencia: Dermatol Pediatr Lat. 2012; 10 (1): Daniela Krämer Hepp Vitacura 5250, oficina 707, Vitacura, Chile CP: danielakramer.chile@gmail.com
2 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril lesions that compress significant structures or those that have aesthetic impact. The approach to patients with multiple café au lait spots should be periodic and interdisciplinary and should consider initial evaluation by a dermatologist, a neurologist and an ophthalmologist. If the NF 1 is confirmed, further evaluation by orthopedics, cardiologist, genetics and general pediatrician is necessary. Key words: café au lait spots; genodermatosis; neurofibromatosis INTRODUCCIÓN Las neurofibromatosis (NF) son un grupo de enfermedades neurocutáneas de origen genético, transmisión autosómica dominante, penetrancia completa y expresividad variable. Hasta la fecha se han descrito 8 subtipos diferentes, siendo la más frecuentes la neurofibromatosis tipo I (NF I) (Cuadro 1). 1 La NF I, también conocida como enfermedad de von Recklinghausen, se encuentra en el 85% de todos los casos de NF. Es una enfermedad multisistémica y progresiva, que afecta a 1 de cada personas. 2 El gen responsable de esta enfermedad es de gran tamaño y está localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q 11.2). 3 Codifica una proteína llamada neurofibromina, que actuaría como supresor tumoral en condiciones normales. La mayoría de los pacientes tiene un familiar directo comprometido, pero un 30-50% de los casos se debe a mutaciones genéticas espontáneas. Existe, además, una gran variabilidad clínica entre pacientes, incluso dentro de una misma familia. El diagnóstico de la NF I es fundamentalmente clínico y se basa en los criterios propuestos por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos en 1987 (Cuadro 2). 4,5 Debido al tamaño del gen y al gran número de mutaciones, el estudio genético no es de interés clínico, excepto en los casos familiares y para realizar el diagnóstico antenatal. El objetivo de este estudio es describir las características clínicas de los pacientes chilenos con diagnóstico de NF I controlados en el Hospital Luis Calvo Mackenna y compararlas con lo descrito en la literatura internacional. Cuadro 1. Tipos de neurofibromatosis (Clasificación de Ricciardi) Tipo Descripción Características NF tipo I Formación clásica o enfermedad de von Recklinghausen Autosómica dominante Presencia de manchas café con leche, nódulos de Lisch, múltiples neurofibromas. NF tipo II Forma acústica Autosómica dominante Pocas manchas café con leche, ausencia de nódulos de Lisch, 90% de los pacientes con neuromas bilaterales del nervio acústico. NF tipo III Forma mixta Presencia de manchas café con leche, neurofibromas, tumores del sistema nervioso central y periférico. NF tipo IV Forma variante Presencia de manchas café con leche diseminadas, ausencia de neurofibromas. NF tipo V Forma segmentaria Manchas café con leche y neurofibromas en un segmento corporal, unilateral. No familiar.
3 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril Cuadro 1. Tipos de neurofibromatosis (Clasificación de Ricciardi) Tipo Descripción Características NF tipo VI Síndrome de las manchas café con leche Presencia de múltiples manchas café con leche, sin otras manifestaciones de NF ni de otra enfermedad sistémica. NF tipo VII Inicio tardío Inicio después de los 20 años de edad. NF tipo VIII No especificada o independiente Neurofibromatosis sin características de ninguna otra categoría. Cuadro 2. Criterios diagnósticos para NF I. Presencia de al menos 2 de los siguientes criterios Seis o más manchas café con leche: > 0,5 cm en pacientes prepúberes, > 1,5 cm en pacientes pospúberes. Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme. Efélides en la región axilar o inguinal (signo de Crowe). Glioma del nervio óptico. Dos o más nódulos de Lisch. Lesiones óseas típicas: displasia del esfenoides, displasia de la corteza de los huesos largos. Al menos una familia de primer grado con NF I: padres, hermanos o hijos. MATERIALES Y MÉTODOS Estudio retrospectivo descriptivo realizado en la Unidad de Dermatología del Hospital Luis Calvo Mackenna. Se revisaron las fichas clínicas de todos los pacientes chilenos con NF I diagnosticados y controlados en la unidad de Dermatología entre los años 2005 y Se analizaron las siguientes características: sexo, edad, antecedentes familiares de NF I, presencia de manchas café con leche, efélides axilares y/o inguinales (signo de Crowe), nódulos de Lisch, neurofibromas, glioma del nervio óptico, lesiones óseas típicas y otras manifestaciones. RESULTADOS Se revisaron 29 fichas clínicas, correspondientes al total de pacientes con diagnóstico de NF I (Tabla 1). La edad promedio de los pacientes controlados fue de 8 años (rango de 1 mes a 19 años). Trece pacientes (45%) fueron de sexo masculino. Doce pacientes (41%) presentaron el antecedente de familiares directos con NF I: 7 pacientes con madre y hermanos con NF I y 5 pacientes con sólo uno de los padres afectados (3 pacientes únicamente con madre afectada y 2 pacientes sólo con padre afectado). La presencia de 6 o más manchas café con leche (Figura 1) se observó en 28 pacientes (97%). La edad promedio de aparición de éstas fue de 5 meses, con un rango de 0 a 86 meses. El signo de Crowe (Figura 2), que corresponde a la
4 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con NF I. Características clínicas Nº de pacientes afectados Edad promedio de aparición Rango de edad Manchas café con leche 28 (97%) 5 meses Recién nacido - 7 años Signo de Crowe 25 (86%) 1 meses Recién nacido - 5 meses Neurofibromas 9 (31%) 7 años 4-13 años Nódulos de Lisch 13 (45%) 8 años 4-13 años Glioma nervio óptico 2 (7%) 7 años 7 años Lesiones óseas típicas 1 (3%) 7 años 7 años 1 2 Figura 1. Paciente de sexo masculino, de 10 años de edad, con múltiples manchas café con leche en el glúteo y la región lumbar derecha. Figura 2. Signo de Crowe en la axila izquierda y manchas café con leche en el tórax y la región lumbar izquierda. presencia de efélides axilares y/o inguinales, se observó en 25 pacientes (86%): en 13 casos éstas se ubicaron sólo en axilas y en 12 pacientes se presentaron en axilas e ingles. La edad promedio de aparición fue de 1 mes, con un rango de 0 a 5 meses. Los nódulos de Lisch se observaron en 13 pacientes (45%). La edad promedio de detección fue de 8 años, con un rango de 4 a 12 años. Actualmente, 5 de los 6 pacientes menores de 6 años (83%) y 12 de los 23 pacientes mayores de 6 años (52%) tienen examen oftalmológico normal. La presencia de neurofibromas plexiformes (Figura 3) se observó en 9 pacientes (31%), siendo más frecuentes los de ubicación cervical y occipital. La edad promedio de detección fue de 7 años de edad. Tres pacientes presentaron neurofibromas plexiformes en más de una región y un paciente presentó un neurofibroma plexiforme de ubicación laríngea, por lo que requirió traqueotomía. Un paciente (3%) presentó un neurofibroma cutáneo. Ningún paciente presentó neurofibromas subcutáneos.
5 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril Figura 3 Paciente de sexo femenino, de 8 años de edad, con neurofibromas plexiformes en región lumbar bilateral y región paravertebral izquierda. Dentro de las manifestaciones neurológicas, el glioma del nervio óptico se presentó en 2 pacientes (7%) y en ambos fue diagnosticado a los 7 años de edad. Un paciente presentó retardo severo del desarrollo psicomotor y 4 pacientes tuvieron un retraso leve en el desarrollo del lenguaje. Por otra parte, un paciente (3%) presentó una lesión ósea típica, correspondiente a una displasia tibial izquierda, diagnosticada a los 7 años de edad. Además, 4 pacientes (14%) presentaron escoliosis. Un paciente (3%) no presentó criterios cutáneos (manchas café con leche y signo de Crowe). En este caso el diagnóstico de NF I fue planteado por la presencia de múltiples nódulos de Lisch y de un glioma del nervio óptico derecho. Quince pacientes (52%) presentaron otras manifestaciones clínicas. Las más frecuentes fueron el hallazgo de hamartoma cerebral en la tomografía computada (TC) (5 pacientes) y talla baja (5 pacientes), seguidas del trastorno de déficit atencional con hiperactividad (3 pacientes) y pubertad precoz (2 pacientes). Las siguientes condiciones asociadas se observaron en un paciente respectivamente: hipertensión arterial primaria, doble sistema pielocalicial, hidrocele comunicante bilateral, enfermedad de Wolff- Parkinson-White (WPW), espina bífida y púrpura de Schönlein-Henoch. Cabe destacar que el paciente que presentó retardo severo del desarrollo psicomotor no tuvo lesiones evidentes en la TC. DISCUSIÓN La NF I es una enfermedad multisistémica, cuyo diagnóstico se basa en los criterios clínicos ya descritos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las manchas café con leche, el signo de Crowe, los neurofibromas y los nódulos de Lisch. 6 Las manchas café con leche son máculas hiperpigmentadas, de bordes bien delimitados y tamaño variable, presentes en toda la piel, con excepción del cuero cabelludo, palmas y plantas. Se observan en el 95% de los afectados 7 y, en general, están presentes al nacimiento o aparecen durante los primeros meses de vida. Cabe destacar que alrededor del 12% de la población sana tiene manchas café con leche sin significado patológico. La NF I debe sospecharse cuando existen 6 o más manchas café con leche mayores de 0,5 cm en los pacientes prepuberales y mayores de 1,5 cm en pacientes pospuberales. 1 El signo de Crowe corresponde a la presencia de efélides. Éstas son máculas hiperpigmentadas, de 2 a 3 milímetros de diámetro, que se ubican característicamente en los pliegues axilares y/o inguinales. Están presentes en el 70% de los pacientes con NF I y aparecen alrededor de los 7 años de edad. 7 En nuestro estudio un 97% de los pacientes tuvo manchas café con leche y un 86% presentó el signo de Crowe. Ambos signos clínicos aparecieron precozmente, en promedio entre el nacimiento y los 5 meses de edad. Los neurofibromas son tumores benignos de la vaina de los nervios periféricos. Representan en la población general el 5% de los tumores de tejidos blandos y aparecen entre la segunda y la tercera década de vida. En un 90% de los casos no están asociados a neurofibromatosis. 8 En la NF I se describen 3 tipos morfológicos de neurofibromas: cutáneos, subcutáneos y plexiformes. Los neurofibromas plexiformes son lesiones patognomónicas de la NF I. Se presentan en el 30% de los niños con NF I 7 y se caracterizan por comprometer un plexo nervioso o por afectar múltiples fascículos dentro de un gran nervio 9. En la NF I los neurofibromas plexiformes se caracterizan por aparecer durante la adolescencia 6, ser de mayor tamaño y tener mayor riesgo de malignización (2-5% de los casos). 8 Clínicamente se manifiestan como nódulos cutáneos de consistencia blanda, indoloros y asociados ocasionalmente a prurito. Clínicamente debe sospecharse transformación maligna en a- quellos que aumentan bruscamente de tamaño, cambian de color o se vuelven dolorosos. 9,10 Los nódulos de Lisch son hamartomas melanocíticos que se ubican en el iris, con una naturaleza idéntica a las machas café con leche. 11 Clínicamente son asintomáticos y se presentan como lesiones nodulares de 2 mm de diámetro, de color café o amarillo. Se observan en la mayoría de los niños con NF I y en general aparecen alrededor de los 4 a 7 años de edad. 7 Deben ser observados con
6 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril lámpara de hendidura. Los neurofibromas y los nódulos de Lisch se presentaron en un 31% y un 45% de nuestros casos, respectivamente, apareciendo en promedio entre los 7 y 8 años de edad, en concordancia con lo descrito en la literatura. El glioma del nervio óptico es un neurofibroma que compromete la región intraorbitaria del nervio óptico, frecuentemente en forma bilateral. En general está presente en el 15% de los niños con NF I, es más frecuente en las mujeres (relación 2:1) y se hace evidente a los 4 años de edad. Clínicamente se manifiesta con proptosis, estrabismo y disminución del campo visual, aunque estos síntomas se presentan en menos del 50% de los casos. 7 En nuestro estudio el glioma del nervio óptico se presentó en 2 pacientes de sexo femenino (7%) y fue diagnosticado por hallazgo en la TC de control a la edad promedio de 6,5 años. El compromiso óseo de la NF I se manifiesta típicamente con displasia del ala del esfenoides, displasia o adelgazamiento cortical de los huesos largos (tibia) o con escoliosis. 12 La displasia del ala del esfenoides suele ser asintomática, pero puede progresar hasta comprometer totalmente la órbita. 13 La displasia de la tibia se presenta en el 3% de los niños con NF I. 7 Se manifiesta con la curvatura de una de las extremidades inferiores y progresa hasta producir fractura del hueso. En nuestro paciente la displasia tibial fue diagnosticada por hallazgo en el estudio radiográfico de control. Por otra parte, la escoliosis afecta al 20% de los pacientes. La forma distrófica (con colapso vertebral y compresión medular) es la más característica de la NF I, pero es poco frecuente. 7 Ninguno de nuestros pacientes presentó esta variante de escoliosis. Está descrito que 1 de cada 3 pacientes con NF I presenta otras manifestaciones. 14 Éstas pueden clasificarse en: manifestaciones cutáneas (prurito, alopecia, piel laxa), compromiso del sistema nervioso central y periférico (trastornos del aprendizaje, macrocefalia, déficit neurológico secundario a compresión medular), endocrinológicas (talla baja), oculares (catarata, glaucoma) y cardiovasculares. También se ha descrito la asociación de NF I con xantogranulomas juveniles y leucemia mieloide, a- sociación no encontrada en ninguno de nuestros pacientes La NF I no tiene un tratamiento específico. Sin embargo, la cirugía puede ser útil en los neurofibromas que comprimen estructuras de importancia o en aquellos que producen compromiso estético. 6-9 Actualmente se desarrollan estudios clínicos con agentes biológicos, tales como la pirfenidona 6,17 que actúan en las citoquinas promotoras del crecimiento celular. Como conclusión, es importante destacar que la mayoría de los signos clínicos de NF I no siempre están presentes desde el nacimiento, sino que aparecen a medida que el niño crece. Algunos de estos signos son bastante precoces, pero ocasionalmente los criterios para diagnosticar esta patología se completan al final de la primera década de vida. El enfoque de los pacientes con múltiples manchas café con leche debe ser periódico e interdisciplinario, y requiere de una evaluación inicial llevada a cabo por un dermatólogo, un neurólogo y un oftalmólogo Si se confirma la enfermedad, es necesaria la evaluación ortopédica, cardiológica, genética y del pediatra general. 20
7 Dermatología Pediátrica Latinoamericana Volumen 10 Número 1. Enero/Abril REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Tsao H. Neurofibromatosis y esclerosis tuberosa. En: Bologna JL, Jorizzo J. Rapini RP, eds. Dermatología. Elsevier, Madrid, 2004: Packer RJ, Gutmann DH, Rubenstein A, Viskochil D, Zimmerman RA, Vezina G, et al. Plexiform neurofibromas in NF1: toward biologicbased therapy. Neurology. 2002; 58: Estrella V, Quiroga R, Bergero A, Fernández Bussy R. Neurofibromatosis: neurofibroma plexiforme localizado en mama. A propósito de un caso. Rev Argent Dermatol. [on line]. 2010; DeBella K, Szudek J, Friedman JM. Use of the National Institutes of Health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000; 105: Huson SM, Harper PS, Compston DA. Von Recklinghausen neurofibromatosis. A clinical and population study in south-east Wales. Brain. 1988; 111: Santana PB, Candia RCh, Paredes FC, Quezada FS, García JG. Neurofibromatosis tipo 1: una entidad fascinante. Reporte de 4 casos y revisión de la literatura. Revista ANACEM. 2007; 1: Maxit C, Agosta G. Neurofibromatosis tipo 1. Recomendaciones de seguimiento en la infancia. Conexión Pediátrica. 2008; 1:1-6. http: // [consulta 29 de diciembre de 2009]. 8. Vial CAM, Muse ER, Hermida JB, Lira LS, Pulgar HH, Várela CU. Neurofibromatosis plexiforme: estudio con RM de dos casos clínicos y revisión de la literatura. Rev Chil Radiol. 2007; 13: Needle MN, Cnaan A, Dattilo J, Chatten J, Phillips PC, Shochat S, et al. Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma: the Children s Hospital of Philadelphia experience, J Pediatr. 1997; 131: Scheithauer BW, Woodruff JM, Erlandson RA. Tumors of the peripheral nervous system. En: Atlas of Tumor Pathology, 3rd Series. Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, 1999: Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis type 1. N Engl J Med. 1991; 324: Feldman DS, Jordan C, Fonseca L. Orthopaedic manifestations of neurofibromatosis type 1. J Am Acad Orthop Surg. 2010; 18: Landriel F, Ferrara P, Hem S, Carrizo A. Neurofibromatosis segmentaria fronto témporo orbitaria: reporte de un caso. Revisión de la literatura. Rev Argent Neuroc. 2007; 21: Raygada M, Arthur DC, Wayne AS, Rennert OM, Toretsky JA, Stratakis 6. CA. Juvenile xanthogranuloma in a child previously unsuspected neurofibromatosis type 1 and juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2010; 54: Shin HT, Harris MB, Orlow SJ. Juvenile myelomonocytic leukemia presenting with features of hemophagocytic lymphohistiocytosis in association with neurofibromatosis and juvenile xanthogranulomas. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26: Steinemann D, Arning L, Praulich I, Stuhrmann M, Hasle H, Stary J, et al. Mitotic recombination and compound-heterozygous mutations are predominant NF1-inactivating mechanisms in children with juvenile myelomonocytic leukemia and neurofibromatosis type 1. Haematologia. 2010; 95: Babovic-Vuksanovic D, Ballman K, Michels V, McGrann P, Lindor N, King B, et al. Phase II trial of pirfenidone in adults with neurofibromatosis type 1. Neurology. 2006; 67: Committee on Genetics. Health supervision for children with neurofibromatosis. Pediatrics. 1995; 96: Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics. 2009; 123: Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, Korf B, Marks J, Pyeritz RE, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA.1997; 278:51-7.
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