Enfermedad de Alzheimer

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1 Nº 4 - AÑO 2006 Enfermedad de Alzheimer PremiumSpecialist Resumen Ensayo de extensión de carácter abierto de 24 semanas de memantina en enfermedad de Alzheimer moderada a severa. B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler, F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius. Arch Neurol 2006; 63: Comentario a cargo del Dr. Gustav Rohde C. Médico Neurólogo Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual Servicio de Neurología Hospital "Carlos van Buren" - Valparaíso Profesor de Neurología, Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso Profesor de Neuropsicología Pontificia Universidad Católica de Valparaíso ( ) Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas" Viña del Mar - Chile Premium Specialist es una publicación de Premium Communications. Registro de la Propiedad Intelectual en trámite. Se envía sin costo alguno a los médicos interesados por cortesía de LUNDBECK Argentina. De distribución exclusiva en Argentina. Los artículos y comentarios sólo comprometen la responsabilidad de los respectivos autores. premiumcom@fibertel.com.ar

2 Enfermedad de Alzheimer Resumen Ensayo de extensión de carácter abierto de 24 semanas de memantina en enfermedad de Alzheimer moderada a severa. L a enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo progresivo que afecta a millones de personas en el mundo entero. Varios mecanismos pueden contribuir al proceso de neurodegeneración, incluyendo a la excitotoxicidad mediada por glutamato. Alzheimer según el Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Comunicacionales y la Asociación de Enfermedad de Alzheimer-Accidente Cerebrovascular y Desórdenes Relacionados, incluyendo un estudio de neuroimágenes (tomo- Este efecto es mediado, en parte, grafía computada cerebral o reso- B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler, por el receptor N-metil-D-asparta- nancia magnética cerebral) com- F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius. to (NMDA). Memantina es un patible con el diagnóstico de antagonista no competitivo, de enfermedad de Alzheimer. Arch Neurol 2006; 63: afinidad leve a moderada y Todos los pacientes fueron rota- dependiente del voltaje de los dos directamente del tratamiento Comentario receptores NMDA, aprobado en USA para el tratamiento de la doble ciego a una dosis inicial de 5 mg diarios de memantina y fue- Dr. Gustav Rohde C. enfermedad de Alzheimer. Este ensayo es una extensión de un ron titulados en forma ascendente hasta alcanzar una dosis de man- estudio de 28 semanas, randomizado, tenimiento de 20 mg/día. (10 mg doble ciego, controlado con placebo dos veces por día). sobre memantina en 252 pacientes Los parámetros primarios de efi- con enfermedad de Alzheimer modera- cacia fueron: el cambio en el ítem da a severa. El mismo evaluó los efec- 19 de la Escala de Actividades de tos de la terapia con memantina, Vida Diaria del Estudio Cooperativo durante un período de tiempo más de Enfermedad de Alzheimer modi- prolongado, en relación a estudios ficada para demencia severa y la previos. La mayoría de los pacien- versión de la Universidad de Nueva tes que completaron el estudio York de la Entrevista Clínica doble ciego de 28 semanas fueron Basada en la Impresión de Cambio observados durante un período sumada a la impresión de los cui- adicional de 24 semanas, durante dadores, la cual evalúa el cambio las cuales todos recibieron trata- en la condición de los pacientes miento con memantina. desde el inicio del tratamiento y durante su seguimiento. Métodos Las mediciones de eficacia pos- Al inicio de la fase doble ciego, teriores incluyeron una evaluación los pacientes debían reunir los cri- cognitiva específica, la Batería de terios para demencia especificados Discapacidad Severa al igual que en el DSM IV, y los correspondien- la Evaluación del Estado Mini- tes para probable enfermedad de Mental, la Valoración Funcional, la 2 PremiumSpecialist

3 Escala de Deterioro Global, y el Inventario Neuropsiquiátrico. Resultados De los 181 pacientes que completaron el período de 28 semanas, 80 pacientes tratados con placebo (grupo PLA-MEM) y 95 tratados con memantina (grupo MEM-MEM) optaron por ingresar al ensayo de extensión. Los pacientes del grupo PLA- MEM rotados a memantina presentaron una tasa significativamente más lenta de declinación en la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer en comparación a la tasa promedio de declinación lograda durante el período doble ciego. La rotación al tratamiento con memantina disminuyó considerablemente la tasa de declinación en la Entrevista Cínica Basada en la Impresión de Cambio en comparación a la tasa promedio de declinación alcanzada con placebo durante el período doble ciego. La tasa de declinación para el grupo MEM-MEM también resultó considerablemente más lenta durante el período abierto en comparación al período doble ciego. La tasa de declinación, en la Batería de Discapacidad Severa, para los pacientes del grupo PLA- MEM resultó inferior a la tasa proyectada del período doble ciego. Esta tasa no presentó diferencias significativas para el grupo MEM- MEM entre ambos períodos. La mayor parte de los efectos adversos, para ambos grupos terapéuticos, fueron considerados leves a moderados en severidad. Los eventos indeseables que completaron criterios de graves fueron registrados por 27 (15%) de los 175 pacientes en el período de extensión. La frecuencia de estos últimos resultó similar a la observada en el período doble ciego. No hubo diferencias clínicamente considerables en relación a los signos vitales o a parámetros de laboratorio en ninguno de los dos grupos terapéuticos. Los pacientes que rotaron al tratamiento con memantina de los tratados previamente con placebo experimentaron un beneficio significativo en las principales evaluaciones de eficacia (funcional, global, y cognitiva) en relación a la tasa promedio de declinación con el tratamiento placebo durante el período doble ciego (p<0,05). La tasa de finalización de la fase de extensión del estudio fue alta (78%) y el perfil favorable de eventos adversos para la terapia con memantina resultó similar al observado en el estudio doble ciego. Comentarios Este ensayo de extensión de carácter abierto proporciona información adicional sobre eficacia y seguridad a la brindada en la fase doble ciego del estudio. Durante la fase abierta de tratamiento con memantina (semanas 28 a 52), las observaciones tanto de clínicos como de cuidadores, al igual que las mediciones cognitivas, señalaron que el inicio del tratamiento con memantina resultó efectivo. Los beneficios de memantina observados en la fase doble ciego fueron observados nuevamente cuando los pacientes tratados con placebo fueron rotados a memantina en la fase de extensión. En el caso de los pacientes aleatorizados a memantina durante la fase doble ciego, los beneficios clínicamente relevantes fueron mantenidos al sostener el tratamiento. Los pacientes que no fueron tratados experimentaron pérdidas anuales mayores en la Batería de Discapacidad Severa y en la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de enfermedad de Alzheimer en comparación a los grupos PLA-MEM y MEM-MEM. El tratamiento con memantina resultó seguro y bien tolerado durante el ensayo y el perfil de seguridad en la fase abierta resultó similar en ambos grupos (PLA-MEM y MEM-MEM). Los efectos adversos observados fueron coincidentes con informes previos. El porcentaje de retención de pacientes elevado (78%) durante el estudio abierto reforzó la excelente tolerabilidad de memantina. En conclusión, estos resultados demuestran la eficacia y seguridad de memantina en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. 3 PremiumSpecialist

4 Dr. Gustav Rohde C. Comentario L os estudios de eficacia y seguridad para fármacos en demencia deben analizarse tomando en consideración tres puntos importantes. Los pacientes seleccionados no representan necesariamente la realidad de los pacientes con demencia que los médicos atendemos en nuestra práctica diaria, la mayoría de los estudios están diseñados para 28 semanas, siendo los datos disponibles para períodos más largos de estudio particularmente escasos, y, gran parte de los estudios consideran pacientes con demencia leve a moderada, dejando el grupo de pacientes con demencia severa fuera de las consideraciones de eficacia y seguridad. Con respecto al primer punto, los estudios con inhibidores de colinesterasa presentan la dificultad de una eficacia discutible en pacientes con componentes vasculares en la patogenia de sus trastornos cognitivos. Estudios epidemiológicos muestran que probablemente la mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tengan un componente vascular (demencia mixta) por la alta prevalencia de Hipertensión Arterial y fenómenos aterotrombóticos en ese grupo erario. La memantina ha mostrado ser útil no sólo en demencias de tipo degenerativa como la EA, sino en demencias vasculares, como lo muestran los estudios realizados por Orgogozo et al y Wilcock et al publicados en el año En este sentido, memantina, como fármaco útil en el manejo de los síntomas cognitivos en demencia se ajustaría más a la realidad epidemiológica de la práctica habitual en la mayoría de nuestros países. Adicionalmente, desde el punto de vista de la patogenia de la enfermedad, si bien es cierto que el déficit colinérgico está suficientemente estudiado y probado, existen evidentemente otros mecanismos patogénicos susceptibles de abordarse terapéuticamente. Las investigaciones en relación al depósito de proteína Beta-Amiloide y la fosforilación de proteína tau no han generado aún herramientas terapéuticas de utilidad clínica en el manejo de la EA. En esta condición se plantea además un mecanismo que está presente en muchas otras patologías degenerativas. La activación anormal de receptores NMDA por el exceso de glutamato produce inicialmente daño funcional con alteración de la transmisión de señales a través de sinapsis glutamatérgicas y posteriormente destrucción neuronal. Memantina ha mostrado ser de utilidad en el control de los síntomas cognitivos y funcionalidad global en pacientes con EA moderada a severa. En relación con el segundo punto, este estudio aporta datos que apoyan la persistencia del efecto beneficioso de memantina en términos de actividades de vida diaria (AVD) y funcionalidad más allá de las 28 semanas. Los estudios con inhibidores de la colinesterasa muestran la persistencia de un efecto medible en fases de extensión, aun considerando que los pacientes clínicamente se deterioran, pero en menor grado en comparación a los no tratados. En el presente estudio se muestra la persistencia del efecto beneficioso en relación a la funcionalidad medida por la impresión de cambio clínico basado en la entrevista del paciente y su cuidador (CIBIC plus) y una mejoría relativa a la condición 4 PremiumSpecialist

5 Comentario Continuación previa del estudio en pacientes que pasan del grupo placebo en la fase doble ciego al grupo con memantina en la fase de extensión abierta. Es interesante considerar que los pacientes que pasan del grupo placebo al grupo memantina alcanzan valores similares a los del grupo que siempre se mantuvo con memantina no mostrando efectos residuales por inicio de tratamiento más tardío. En relación a las AVD los pacientes que cambiaron del grupo placebo al grupo memantina en la fase de extensión abierta muestran un menor empeoramiento comparado con la condición de placebo previa sin alcanzar completamente el nivel de los pacientes tratados con memantina desde el inicio. Datos similares se obtienen del análisis de la batería de impedimento severo (SIB), lo que significa que desde el punto de vista cognitivo así como considerando las AVD, se observa un efecto residual en este estudio de 52 semanas. Los datos aportados sugieren pero no son suficientes para considerar un efecto modificador de la enfermedad de la memantina. La participación de pacientes con demencia moderada a severa impone ciertas restricciones en los métodos de análisis de la eficacia. Los parámetros habituales de medición de la función cognitiva, como el ADAScog no ofrecen la sensibilidad suficiente en este tipo de pacientes, y desde un punto de vista más ecológico, el énfasis de los familiares y cuidadores en pacientes con demencias avanzadas está puesto en la funcionalidad y AVD más que en la capacidad cognitiva propiamente tal. En este sentido, los datos discutidos en relación a la funcionalidad (CIBIC plus) son particularmente relevantes. Por último, en relación con la seguridad, el porcentaje de eventos adversos (EA) en ambos grupos durante la fase de extensión fue similar, siendo la agitación el EA más frecuente. El porcentaje de pacientes que permanecieron en el estudio durante la fase de extensión fue alto lo que se relaciona con la buena tolerabilidad de memantina y el adecuado perfil de seguridad que muestra en este estudio. La tendencia a una menor frecuencia de agitación en el grupo tratado con memantina es un hallazgo interesante que refuerza la impresión clínica en el sentido de que memantina es un fármaco no sólo seguro sino útil en el manejo de algunos síntomas no-cognitivos en pacientes con demencia. Dr. Gustav Rohde C. - Médico Neurólogo - Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual - Servicio de Neurología Hospital "Carlos van Buren" Valparaíso - Profesor de Neurología, Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso - Profesor de Neuropsicología Pontificia Universidad Católica de Valparaíso ( ) - Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas" Viña del Mar - Chile 5 PremiumSpecialist