Trasplante de progenitores hemopoyéticos (TPH): Actualización en 2012

Transcripción

1 Trasplante de progenitores hemopoyéticos (TPH): Actualización en 2012 Dr. Jorge Gayoso Unidad de Trasplante Hematopoyético Servicio de Hematología

2 Hematopoyesis Prog. Mieloide (CFU-GEMM) Células stem Prog. Linfoide Médula ósea Reticulocitos EPO IL-6 IL-3 Timo GM-CSF TNF, IFN, IL-2... TPO CFU-GM IL-3 EPO Megacariocitos M-CSF? G-CSF IL-5? Eritrocitos Plaquetas Monocitos C.Dendrít. Neutróf. Eosinóf. Basóf. Linf. B Cel. NK Linf. T Sangre periférica Cel. Plasmáticas Ganglio linf.

3 Qué es el TPH? El TPH es un procedimiento de terapia celular que pretende la sustitución de un sistema linfohemopoyético, previamente alterado, por otro sano capaz de reconstituir una linfo-hemopoyesis normal a largo plazo. Los PH, obtenidos de médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical, pueden proceder del mismo paciente (Trasplante autólogo), o de un donante -familiar o no emparentado- histocompatible (Trasplante alogénico). Auto-TPH Alo-TPH Singénico (Gemelos) Familiar DNE HLA idéntico HLA no idént.

4 Fundamento terapéutico del TPH Autólogo: Se basa en la intensificación quimio-radioterápica tto. tto. intens.? Curación Diag. PH N 2 Enferm. mínima residual Recaída? Alogénico: Se basa en la intensificación y en el efecto inmunoterápico del injerto tto. tto. intens. EICL EICL Diag. EICH EICH PH ILD

5 Paciente Donante Tto TPH Cél. Sana/paciente Cél. tumoral Cél. Sana/donante Quimerismo completo Quimerismo mixto Enf. mínima residual Quimera: Engendro de la Mitología Griega, mezcla de león, cabra y dragón Quimera biológica: Organismo que contiene células con origen genético distinto al propio Quimerismo: presencia relativa de células de donante y receptor (TPH alogénico) Enfermedad mínima residual: persistencia de células neoplásicas (TPH autólogo y alogénico) Quimera de Arezzo (c.a. Siglo V A.de C.)

6 Donantes para TPH alogénico 1. Hermano HLA-idéntico 2. Donante no emparentado HLA-idéntico 3. Donante no emparentado no idéntico 4. Sangre de Cordón Umbilical 5. Donante familiar Haploidéntico

7 ETAPAS DEL TRASPLANTE HEMATOPOYETICO (TPH) COLECTA DE PROGENITORES ACONDICIONAMIENTO INFUSIÓN DE PROGENITORES APLASIA POST-QUIMIOTERAPIA PRENDIMIENTO RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO

8 Extracción y colecta de MO bajo anestesia (1995) (CN: 1-3 x 10 8 /kg)

9 Colecta de PH mediante movilización y aféresis (CD34 > 2 x 10 6 /kg) Banco de Sangre

10 Selección de progenitores hematopoyéticos CD34+ célula stem

11 Criopreservación Congelación programada Conservación en N 2 líquido (-196ºC) Descongelación rápida Infusión

12 Ingreso en la unidad de aislamiento. Medidas de higiene y aislamiento simple + sistema de aire filtrado con filtros HEPA y presión positiva.

13 Tratamiento preventivo y de soporte Colocación de catéter central tunelizado Tratamiento preventivo antiinfeccioso medidas de aislamiento dietas pobres en gérmenes profilaxis antibiótica (bacterias, hongos, parásitos, virus) Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped en alo-tph (inmunosupresores) Soporte nutricional (parenteral, enteral...) Soporte trasfusional (hemoderivados radiados, filtrados, CMV-) Tratamiento antibiótico de amplio espectro Factores de crecimiento

14 Complicaciones del TPH en el HGUGM (n = 100) (en los tres primeros meses) Auto (79) Alo (21) Fiebre e infecciones* Mucositis (II)** Neumonías Hepática (II+III)** Enf. Veno Oclusiva (biopsia) Renal (II+III)** Hemorragia SNC Cistitis Hemorrágica Eritrodermia S. Peri-injerto *Germen identificado en 54% **Grados de Bearman

15 Enf. de Injerto Contra Huésped (EICH) Aguda Crónica

16 Cronología de las INFECCIONES en TPH

17 Causes of Death after Transplants performed in HLA-identical Sibling Primary Disease (47%) New Malignancy (1%) GVHD (14%) Primary Disease (33%) Unrelated Donor New Malignancy (1%) GVHD (15%) Infection (12%) Organ Failure (4%) Other (21%) Primary Disease (73%) New Malignancy (1%) Autologous Other (29%) Organ Failure (6%) Infection (16%) Infection (8%) Organ Failure (2%) Other (16%) Slide 18 SUM-WW11_17.ppt

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19 Evolución TPH en España. Memoria ONT 2011

20 Indicaciones del Trasplante de Progenitores Hemopoyéticos Neoplasias hematológicas (Leucemias, linfomas, SMD, mielomas, etc) Tumores sólidos (Carcinomas, sarcomas, neuroblastomas, etc) Aplasias medulares severas (Adquiridas, congénitas, Fanconi) Enfermedades genéticas graves (Inmunodeficiencias, hemoglobinopatías, etc)

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22 TIPOS DE TRASPLANTES Por tipo de DONANTE: AUTO / ALO familiar/ DNE Por FUENTE PROGENITORES: SP / MO / SCU Por grado de COMPATIBILIDAD HLA: idéntico / no idéntico (mismatched) / haploidéntico Por intensidad de ACONDICIONAMIENTO: Mieloablativo / Submieloablativo / No mieloablativo

23 Disparidad genética Intensidad de los regímenes de acondicionamiento Inmunosupresión Modificado del IBMTR Haplo/ DCT ICT/Cy ICT/Flu/TT DNE id Flu/Mel Bu8/Flu/ATG Bu16/Cy Flu/Cy Herm. Id. ICT 2Gy/Flu Ida-Flag BEAM LLC/LNH-BG LMC MM LNH-CG LMA Agresividad de la enfermedad Mielosupresión DCT, inóculo desprovisto de células T

24 Inconvenientes del alo-tph convencional Toxicidad. Alta mortalidad relacionada con el alo-tph (MRT) Límite de edad (con ella aumentan la MRT y EICH) Comorbilidades (infecciones, afectación cardíaca, renal, hepática, pulmonar...) limitan el uso de un alo-tph convencional. Ventajas del alo-tph con acondicionamiento de intensidad reducida (minialo-tph) Menor toxicidad (daño de parénquimas y liberación de citocinas) Periodo de citopenias acortado ( trasfusiones, infecciones) Disminución/ausencia de náuseas, mucositis, alopecia, esterilidad. Puede hacerse ambulante, sin límite definido de edad y en pacientes con complicaciones que impiden un alotph convencional

25 Evolución TPH submieloablativo RIC was used in 36% of all allogeneic HSCT in 2007 in Europe

26 Evaluación de la comorbilidad en TPH Hematopoietic cell transplantation (HCT) specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Sorror ML et al. Blood 2005; 106:

27 Transplants, % Trends in Transplants by Type and Recipient Age* <=20 yrs yrs yrs yrs >60 yrs Allogeneic Transplants Autologous Transplants * Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin Disease, Multiple Myeloma Slide 6 SUM-WW11_5.ppt

28 Transplants, % Trends in Transplants by Transplant Type and Recipient Age* < 50 years >= 50 years <60 years >=60 years Allogeneic Transplants Autologous Transplants * Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin Disease, Multiple Myeloma Slide 7 SUM11_5.ppt

29 Tipos TPH en España. Memoria ONT 2011.

30 TPH no emparentado en España. Memoria ONT 2011

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41 Trasplante de SCU >= 16 years < 16 years Ventajas comparado a DNE Rápida disponibilidad Posibilidad de reprogramar con facilidad Menor requerimiento de identidad HLA (4/6) Unrelated Cord Blood Transplants, by Age Registered with the CIBMTR Desventajas Celularidad infundida limitada No disponibilidad de dosis adicionales M Lughlin et al. NEJM 2004;351:2265

42 Estrategias para mejorar prendimiento Infusión intraósea: Genova - Minnesota Expansión ex vivo: MD Anderson Doble cordón: Minnesota - Dana Farber Co-infusión de cél. progenitoras de un donante auxiliar: trasplante dual

43 Trasplante de SCU Dual (Haplo-cord) Co-infusión de PH purificados de la sangre de un donante auxiliar HLA-no idéntico, con el objetivo de reducir el período de neutropenia postrasplante, la morbidad y mortalidad precoz asociadas al trasplante de SCU SCU AUX 3x10 6 /kg CD34+ <1x10 4 /kg CD3+ Neutrófilos Acondicionamiento Días post-sct Fernández et al. Experimental Hematol 2003;31:

44 TPH Dual: Unidad de SCU Identidad HLA mínima de 4/6 CNT 2 x 10 7 / kg CD x 10 5 / kg Dilución Método de NY

45 Single Cord Blood combined with HLA-mismatched Third Party Donor Cells: comparable results to Matched-Unrelated Donor Transplantation in High-Risk Hematological Patients Kwon M, Balsalobre P, Serrano D, Perez A, Buño I, Anguita J, Gayoso J, Diez-Martin JL Department of Hematology, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain TRM 30% vs 25% Estimated 3-years OS and DFS: 47% and 41% No survival advantage for any group

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47 PROs y CONs del TPH Haploidéntico VENTAJAS: o Disponibilidad para >95% población o Logística: inmediatez, fácil programación o Donante comprometido o Potencial de inmunoterapia o Económico INCONVENIENTES: o Colecta de MO / Depleción T (selección CD34+) o Riesgos para el donante o Riesgos para el paciente (Fracaso injerto, EICH, infecciones, recaídas)

48 ESTRATEGIAS de TPH Haploidéntico MODELO ITALIANO (Perugia): Selección CD34+ MEGADOSIS, MIELOABLATIVO, NO PROF EICH MODELO ALEMÁN (Tübingen): Depleción CD3/CD19, MIELOABLATIVO, NO PROF EICH / CsA MODELO CHINO (Pekin): SP+MO estimulada, MIELOABLATIVO, 4-5 fármacos PROF. EICH MODELO AMERICANO (Baltimore): MO, MINIALO, Ciclofosfamida POST + Tacro/MMF

49 BASES de CICLOFOSFAMIDA dosis altas en profilaxis de EICH

50 T-Cell Replete Haploidentical Transplantation Using Post-Transplant Cyclophosphamide Results in Equivalent Non-Relapse Mortality and Disease-Free Survival Compared to Transplantation From HLA-Identical Sibling and Matched Unrelated Donors: A Stratified Cox Model Analysis of Two Hundred and Sixty Contemporaneous Allogeneic Transplants From a Single Center # 833 Bashey A et al. Atlanta (USA)

51 Disease-free survival CI of relapse Figure 3 DFS Haplos: 7/15 (46.7%) Relapse Haplos: 5/15 (33%) Months after transplant Months after transplant Dual transplant MUD transplant CI of NRM Overall survival OS Haplos: 9/15 (58%) TRM Haplo +1 año: 2/14 (14.2%) Months after transplant Months after transplant

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54 CONCLUSIONES El trasplante haploidéntico con SP y profilaxis de EICH basada en dosis altas de ciclofosfamida post-infusión de progenitores es un procedimiento bien tolerado y una opción en casos seleccionados con tumores hematológicos de alto riesgo sin donante apropiado. Existen nuevas estrategias para disminuir las recaídas (acondicionamiento mieloablativo, empleo de SP, inmunoterapia: NKs, MILs, ) La reconstitución inmunológica es más precoz y completa respecto a otras fuentes (Depleción T, SCU) lo que disminuye las complicaciones infecciosas (efecto GVT?)

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61 PAPEL DEL HEMOPATÓLOGO en TPH DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PATOLOGÍA ESPECÍFICA: TOXICIDADES: VOD/SOS, NEUMONITIS, Toxicodermias, INFECCIONES: CMV, Herpes, Hongos, EICH agudo/crónico: cutáneo, hepático, digestivo, BO/BONO, LINFOMAS POST-TPH asociados a VEB RECAIDAS

62 CONCLUSIONES El TPH es proceso complejo con patología específica asociada La mejora de los tratamientos de soporte y los acondicionamientos de intensidad reducida (TPH submieloablativos, Minialos) permiten trasplantar a pacientes de mayor edad o con co-morbilidades. El TPH a partir de donantes alternativos (DNE, SCU, haploidéntico) permite trasplantar a mayor número de pacientes. La demanda de recursos del TPH aumenta de forma significativa en los últimos años y es previsible que continúe creciendo. El papel del HEMOPATOLOGO es crítico en el manejo de estos pacientes y requiere formación específica/continuada.

63 AGRADECIMIENTOS A todo el personal del SERVICIO HEMATOLOGIA: o UTMO-UE 4ª planta IPO-Consultas o Laboratorios Hematología/Hemostasia o Laboratorios Citología/Citometría/Genética o Banco Sangre-OPA-Aféresis A nuestros PACIENTES, DONANTES y FAMILIARES Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón