Infusión de linfocitos del donante tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: experiencia clínica en un centro

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1 Med Clin (Barc). 2010;135(11): Original breve Infusión de linfocitos del donante tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: experiencia clínica en un centro Mi Kwon, David Serrano, Jorge Gayoso, Javier Anguita, Ismael Buño y José Luis Díez-Martín Servicio de Hematología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO R E S U M E N Historia del artículo: Recibido el 11 de octubre de 2009 Aceptado el 12 de enero de 2010 On-line el 31 de julio de 2010 Palabras clave: Trasplante de progenitores hematopoyéticos Infusión de linfocitos del donante Recaída Efecto de injerto contra leucemia Fundamento y objetivo: La infusión de linfocitos del donante (ILD) es eficaz tanto en el tratamiento de la recaída tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) como en la conversión de quimerismo mixto (QM) a completo. El objetivo del presente estudio es analizar la utilización de ILD en ambos escenarios en un mismo centro. Pacientes y método: Se analizaron de forma retrospectiva 25 pacientes: 18 recibieron ILD como tratamiento de la recaída post-tph y 7 las recibieron como manejo del QM. Resultados: Seis de los pacientes del primer grupo (35%) obtuvieron respuesta. Tras una mediana de seguimiento de 12 meses (extremos 7 meses-8 años), 5 pacientes siguen vivos y en remisión. Un caso fue tratado con ILD profilácticas de forma exitosa. Seis de los 7 pacientes (85%) que recibieron ILD por QM respondieron. Tras una mediana de seguimiento de 7 años (extremos 6 8), 4 (57%) pacientes permanecen en remisión. Conclusiones: En nuestra experiencia, las ILD mostraron utilidad en el manejo del QM con resultados más limitados en el tratamiento de la recaída. Deberían considerarse nuevas estrategias en pacientes de alto riesgo. & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Donor lymphocyte infusions after allogeneic stem cell transplantation: single center clinical experience A B S T R A C T Keywords: Stem cell transplantation Donor lymphocyte infusion Relapse Graft versus leukemia effect Background and objective: Donor lymphocyte infusions (DLI) have proven to be useful for the treatment of relapse after allogenic stem cell transplantation (SCT) and for the conversion of mixed chimerism (MC) into complete chimerism. The objective of the present study is to analyze the results of DLI used in both scenarios in a single centre. Patients and method: Twenty five patients were retrospectively analyzed: DLI was used for relapse treatment in 18 cases and for conversion of mixed chimerism in 7. Results: Six patients from the first group (35%) showed response in a median of 137 days (23 250). After a median follow-up of 12 months (7 months-8 years), 5 patients remained in complete remission. Additionally, one patient recieved prophylactic DLI with good results. Six of the 7 patients (85%) who received DLI for MC showed response. After a median follow-up of 7 years (6 8), 4 patients (57%) remained in remission. Conclusions: In our experience, DLI showed clinical benefit in the management of mixed chimerism, although it was less useful in the management of relapse. Novel strategies should be considered in high risk patients. & 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La recaída postrasplante se presenta hasta en un 40% de todas las neoplasias hematológicas y constituye la causa más frecuente de muerte tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico. Numerosos estudios han documentado la utilidad Autor para correspondencia. Correo electrónico: mkwon.hgugm@salud.madrid.org (M. Kwon). de la infusión de linfocitos del donante (ILD) obtenidos del donante original para la eliminación de células tumorales en la recaída tras el TPH alogénico El objetivo del presente estudio es analizar los resultados de ILD en nuestro centro. Pacientes y método Se incluyeron en este análisis retrospectivo 25 pacientes, con una mediana de 44 años de edad (extremos 20 62), que recibieron /$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.medcli

2 M. Kwon et al / Med Clin (Barc). 2010;135(11): un TPH alogénico entre 1997 y 2008 en un mismo centro y fueron tratados con ILD tras el TPH (tablas 1 y 2). Catorce pacientes recibieron un TPH mieloablativo de donante familiar HLA-idéntico, 2 de donante no emparentado, 2 de donante familiar HLAhaploidéntico y 7 fueron trasplantados con acondicionamiento de intensidad reducida (AIR). De los 25 trasplantes, 7 se realizaron con injertos desprovistos de células CD3+ (selección positiva de células CD34+). Se recogieron los datos clínicos, incluyendo indicación de ILD, dosis infundida, respuesta, tiempo hasta obtener respuesta, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) asociada y situación tras ILD. El método de obtención de los linfocitos del donante se determinó en función de la celularidad deseada: una bolsa de donación si la celularidad deseada era o células CD3+/kg y leucoaféresis si se requería células CD3+/kg de peso del receptor. En los casos en los que se realizó )depleción* de células CD8+ (tabla 2), el método utilizado fue el de selección inmunomagnética (CliniMACS s, Miltenyi Biotec) según el método descrito por Meyer et al 3. No se realizó ningún acondicionamiento especial previo a la infusión. En esta revisión hemos agrupado los pacientes según la indicación de ILD: terapéutica, en los casos que recibieron ILD como tratamiento de recaída o para reversión de quimerismo mixto (QM) a completo (en el contexto de rechazo incipiente del injerto o no), y profiláctica, cuando la administración se realizó de manera programada en distintos intervalos post-tph sin presencia de EICH. Resultados De los 25 pacientes incluidos en el análisis, 7 recibieron ILD terapéuticas para revertir el QM, 17 como tratamiento de recaída y 1 paciente recibió ILD con intención profiláctica. De los 7 pacientes que recibieron ILD tras el TPH alogénico como tratamiento de QM (tabla 1), 2 casos las recibieron por QM creciente a pesar de la disminución de la inmunodepresión y 5 casos en el contexto de rechazo incipiente del injerto, definido éste último como citopenias progresivas e hipocelularidad medular marcada, no atribuidas a infección, recaída o toxicidad, junto con aumento de la celularidad procedente del receptor en sangre periférica (SP) y médula ósea (MO). La mayoría de los casos requirieron una única infusión de linfocitos con una celularidad mediana de células CD3+/kg de peso del receptor. Un único paciente recibió 2 infusiones. Seis de los 7 pacientes (85%) obtuvieron una respuesta completa con conversión del QM a completo en SP y MO con cifras normales en el hemograma tras una mediana de 100 días desde la infusión (extremos ). El único caso que no presentó respuesta en esta indicación se trató de un paciente con síndrome hemofagocítico que tampoco superó el fracaso del injerto tras un segundo y tercer TPH. La tasa de EICH asociada a las ILD fue del 71% (en 4 casos agudo de grado II-III y en un caso crónico limitado). En 2 casos se asoció a mortalidad por infección severa tras haber obtenido respuesta completa (uno de ellos es el que recibió 2 ILD y el segundo recibió una única dosis de células CD3+/kg). Tras un seguimiento medio de 7 años (extremos 6 8), 4 pacientes permanecen vivos y en remisión completa, con una supervivencia global en este grupo del 57%. Por otro lado, 17 pacientes recibieron un total de 35 ILD como tratamiento de recaída/progresión de la enfermedad neoplásica tras el TPH (tabla 2). Cuatro de ellos recibieron un esquema escalado de dosis (3 4 infusiones), 7 recibieron 2 infusiones y los restantes 6 recibieron una dosis única con una celularidad mediana de células CD3+/kg (extremos ). Ocho pacientes de los 17 (47%) recibieron quimioterapia y/o radioterapia previamente a recibir la ILD. Seis de los 17 casos (35%) obtuvieron remisión completa en una mediana de 137 días tras la primera ILD (extremos ), de los cuales 2 correspondían a pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). Tomando todos los pacientes conjuntamente, no hubo diferencias significativas entre los casos que habían recibido quimioterapia/ radioterapia previa a la ILD (n¼8) y los que no la habían recibido (n¼9). De los 11 pacientes que no mostraron respuesta, la mayoría correspondían a leucemias agudas (72%). La tasa de EICH asociada fue del 64% (11/17), la mayoría agudo (8/11) siendo de grado III-IV en 5 pacientes; sin embargo se asoció con mortalidad en sólo 2 pacientes. Tras una mediana de seguimiento de 12 meses (extremos 7 meses-8 años), cinco de los 6 pacientes que obtuvieron respuesta tras la ILD siguen vivos y en remisión completa. Además, un caso con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia (LLA-Ph+) y recaída extramedular tras TPH alogénico fue tratado con ILD profilácticas (tabla 2, caso 18): tras realizar un segundo TPH alogénico en segunda remisión completa, se infundieron de forma programada a partir del día +90 y sin tratamiento inmunodepresor dos ILD de 1 y células CD3+/kg respectivamente, ambos desprovistos de linfocitos CD8+. Este paciente se Tabla 1 ILD en el manejo del quimerismo mixto (QM) post-tph Caso Diagnóstico Tipo TPH Situación pre-ild Dosis CD3/kg 1.1 ILD 2.1 ILD Respuesta /días hasta respuesta EICH Supervivencia post-ild Causa muerte QM persistente 1 10e7 RC/89 cr limitado 8 años 1 10e7 rechazo incipiente 2 10e4 RC/100 a II-III 6 años 1 LMA Hno 2 AREBt Alo-AIR QM persistente 1 10e6 RC/228 a II 8 años 3 LNH Hno rechazo incipiente 1 10e7 RC/221 no 6 años 4 Síndrome hemofagocítico Hno rechazo incipiente 1 10e6 NR no fracaso HLA-id 5 SMD Hno rechazo incipiente 1 10e6 RC/61 a III 2 meses infección 6 LMA Haploid * 7 LMA Alo-AIR rechazo incipiente 1 10e7 RC/100 a II-III 8 meses infección AIR: acondicionamiento de intensidad reducida; AREBt: anemia refractaria con exceso de blastos en transformación; DNE: donante no emparentado; EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; EICH cr: crónico; EICHa: agudo; Hno HLA-id: hermano HLA idéntico; ILD: infusión de linfocitos del donante; LMA: leucemia mieloide aguda; LNH: linfoma no hodgkiniano; NR: no respuesta; RC: respuesta completa; SMD: síndrome mielodisplásico; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. * Injerto con selección positiva CD34+.

3 500 Tabla 2 ILD en el tratamiento de la recaída post-tph Caso Diagnóstico Tipo TPH QT/RT Dosis CD3/kg Respuesta /días hasta respuesta pre- 1.1 ILD 2.1 ILD 3.1 ILD Siguientes ILD EICH Supervivencia post-ild Causa muerte 1 LMC-FC Hno Sí 1 10e7 1 10e7 5 10e7 5 10e7 y 1 10e8 RC/225 cr extenso 8 años 2 LMC-FA Haplo-id * No 1 10e6 1 10e7 RC/250 No 8 años 3 LMA Hno HLA-id No 1 10e7 1 10e7 NR No Progresión 4 LMA Hno HLA-id No 1 10e7 ** NR a II Progresión 5 LMA Hno No 1 10e6 5 10e e6 NR a II-III Progresión 6 LMA Alo-AIR No 1 10e8 RC/40 No 7 meses Recaída extramedular 7 LMA Alo-AIR Sí 1 10e7 5 10e7 NR a II Progresión 8 LLA-Ph Hno HLA-id Sí 1 10e6 NR cr limitado Progresión 9 LLA Hno HLA-id Sí 1 10e7 NR no Progresión 10 LLA Hno HLA-id Sí 5 10e7 NR a II Progresión 11 LLA Hno HLA-id No 5 10e7 ** 0,7 10e8 ** RC/137 a III 12 meses 12 LLA DNE Sí 5 10e7 7,5 10e7 NR a IV Infección 13 LNH Hno HLA-id No 5 10e7 5 10e7 1 10e8 2 10e8 NR a II-III Progresión 14 LNH Alo-AIR No 1 10e7 RC/23 a II-III Infección 15 LNH Alo-AIR No 5 10e7 1 10e8 NR No Progresión 16 LNH Alo-AIR Sí 5 10e7 1 10e8 RC/30 cr limitado 12 meses 17 LH DNE Sí 1 10e7 5 10e7 5 10e7 NR No Progresión 18 *** LLA-Ph Hno HLA-id 1 10e7 ** 3 10e7 ** *** cr extenso 24 meses AIR: acondicionamiento de intensidad reducida; DNE: donante no emparentado; EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; EICH a: agudo; EICH cr: crónico; FA: fase acelerada; FC: fase crónica; Hno HLA-id: hermano HLA idéntico; ILD: infusión de linfocitos del donante; LH: linfoma de Hodgkin; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLA-PH: leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positiva; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC-FA: leucemia mieloide crónica en fase acelerada; LMC-FC: leucemia mieloide crónica en fasecrónica; LNH: linfoma no hodgkiniano; NR: no respuesta; RC: respuesta completa; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos. * Injerto con selección positiva CD34+. ** ILD desprovistas de linfocitos CD8+. *** ILD de forma programada tras 2.1 TPH alogénico en RC. M. Kwon et al / Med Clin (Barc). 2010;135(11):

4 M. Kwon et al / Med Clin (Barc). 2010;135(11): encuentra en remisión completa tras 24 meses de seguimiento, actualmente con miositis como manifestación de EICH crónica. Discusión Desde que se hizo evidente el efecto que la ILD tiene contra la enfermedad tumoral tras el TPH alogénico, su uso se ha extendido en este contexto con distintas modalidades y esquemas 1,10. En el manejo de la recaída los resultados varían según la enfermedad subyacente. Las mayores respuestas a ILD en recaída post-tph se observan en LMC, con tasas de 70 80% de respuestas hematológicas y citogenéticas. Sin embargo, en otras entidades las respuestas son menores y variables: entre 25 y 50% en mieloma múltiple (MM) y leucemia linfocítica crónica (LLC), y porcentajes aún menores en leucemias agudas (2,4 6). Nuestra experiencia, aunque incluye solo 2 pacientes con LMC (tabla 2), se correlaciona con lo publicado: tras la infusión con esquema de dosis escaladas (5 y 2 infusiones, respectivamente) alcanzaron remisión completa con una supervivencia libre de enfermedad de 8 años. Las respuestas a ILD en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que recaen post-tph alcanzan solo del 15 al 30% y suelen ser poco duraderas 4,5. En nuestra serie, 5 pacientes con LMA en recaída fueron tratados con 9 ILD, de los cuales solo uno obtuvo respuesta transitoria, de 7 meses de duración. Si bien estos resultados son pobres, la ILD parece ofrecer mejores respuestas comparado con el tratamiento convencional. El tratamiento quimioterápico previo y la utilización de ILD como consolidación podría ser una estrategia útil en esta situación 6. Nuestro estudio no resultó concluyente al respecto por incluir solo 8 casos que habían recibido quimioterapia o radioterapia previamente a la ILD (de los cuales 2 mostraron respuesta) y 9 casos que no recibieron tratamiento previo de los cuales 4 mostraron respuesta tras la ILD. Si bien hay menos experiencia publicada con ILD en LLA, las respuestas parecen ser aún más limitadas 5. Nuestra serie incluye 5 pacientes con LLA, de los cuales 4 recibieron tratamiento con quimioterapia/radioterapia previo a la ILD; sin embargo solo uno mostró respuesta mantenida durante 12 meses. La experiencia también es limitada en síndromes linfoproliferativos, aunque se han publicado resultados alentadores sobre el uso de ILD, sobre todo en las recaídas de linfomas indolentes, especialmente tras TPH con acondicionamiento de intensidad reducida 7. En nuestro estudio, 4 pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) y uno con linfoma de Hodgkin (LH) fueron tratados con 12 ILD, de los cuales 2 obtuvieron remisión completa y uno de ellos permanece vivo y en remisión tras 12 meses de seguimiento. La persistencia de QM o su aumento están asociados a un aumento del riesgo de recaída. El logro de la conversión de QM a completo a partir de la ILD, también denominadas por algunos autores como )preemptive* ILD, se ha descrito en tasas de 35 a 86%, con una toxicidad aceptable 8. En nuestra serie, 2 pacientes con QM persistente creciente fueron tratados con una única ILD, logrando convertir el QM a completo en 89 y 228 días tras la ILD, respectivamente, manteniéndose en remisión completa con un seguimiento de 8 años. Existen muy pocos estudios publicados sobre la utilización de ILD en el contexto del rechazo del injerto. Ante el fallo de la suspensión de la inmunodepresión, la ILD parece ser efectiva para la corrección del QM a completo y para el logro del prendimiento 9. En nuestra serie hemos tratado a 5 pacientes en este contexto, con conversión de QM a completo y prendimiento del injerto en 4 de ellos (tras una infusión en 3 pacientes y 2 infusiones en un paciente). Tres de ellos presentaron toxicidad relacionada con EICH aguda, que resultó fatal en 2. Esto pudo haber sido debido a la infusión en un plazo cercano a la fecha de TPH y a las dosis considerables de células CD3 utilizadas. La EICH es el efecto adverso más importante de la ILD. Son necesarios más estudios para valorar la utilización de dosis más bajas en este contexto, puesto que existen pocas alternativas para superar el fracaso del injerto, además de un segundo trasplante. Una de las limitaciones más importantes de la utilidad de las ILD en leucemias agudas es la rápida proliferación de la enfermedad, que sobrepasa el tiempo necesario para que se establezca el efecto inmune de los linfocitos infundidos. La administración de linfocitos del donante de forma programada a distintos intervalos post-tph, o ILD profiláctica, es una práctica utilizada en TPH alogénicos de injertos desprovistos de linfocitos T. Esta modalidad de ILD programada podría ser una alternativa atractiva para pacientes con alto riesgo de recaída, no solo en el contexto de TPH desprovistos de linfocitos T, sino también en TPH convencionales 10. En nuestro estudio hemos incluido un caso de LLA-Ph+ en segunda remisión completa de muy alto riesgo de recaída (tabla 2, caso 18) que recibió ILD profilácticas a partir del día +90, sin inmunodepresión, desprovistos de linfocitos CD8+ con un resultado exitoso. En conclusión, aunque los resultados de nuestra serie provienen de un grupo limitado y heterogéneo de pacientes, en nuestra experiencia, el mayor beneficio clínico que se obtiene de las ILD se limita a su uso en el manejo del QM, tanto persistente como en el contexto de rechazo incipiente del injerto. La utilización de ILD para el tratamiento de la recaída fue menos exitosa, incluso en pacientes que recibieron quimioterapia y/o radioterapia previa a la ILD.Nuevas estrategias deberían llevarse a cabo en su uso en el manejo de la recaída, como las ILD profilácticas con depleción de linfocitos CD8 en pacientes de alto riesgo de recaída o la ILD en pacientes con enfermedad mínima residual detectable a través de técnicas moleculares, con el fin de seleccionar el grupo de mayor riesgo y tratarlos de forma anticipada, evitando así la recaída franca frecuentemente refractaria y difícil de rescatar. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Pascual Balsalobre, Ana Pérez-Corral, Gabriela Rodríguez, Alfonso Gómez-Pineda. Bibliografía 1. Slavin S, Naparstek E, Nagler A, Ackerstein A, Samuel S, Kapelushnik J, et al. Allogeneic cell therapy with donor peripheral blood cells and recombinant human interleukin-2 to treat leukemia relapse after allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1996;87: Kolb HJ. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood. 2008;112: Meyer R, Britten C, Wehleret D, Bender K, Hess G, Konur A, et al. Prophylactic transfer of CD8-depleted donor lymphocytes after T-cell depleted reducedintensity transplantation. Blood. 2007;109: Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese W, et al. Graft-versus leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. 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