Tema 4. Máster en Trasplante Hematopoyético Módulo 8 Indicaciones y resultados del TPH alogénico familiar

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1 Tema 4 Máster en Trasplante Hematopoyético Módulo 8 Indicaciones y resultados del TPH alogénico familiar TPH alogénico en Mieloma Múltiple. Aplasia Dra. Alvaro Urbano Ispizua Unidad de TPH. Servicio de Hematología Hospital Clinic de Barcelona

2 Trasplante alogénico en Mieloma Múltiple El número de trasplantes alogénicos que se realiza en el mundo aumenta cada año. Puede haber varias explicaciones para ello, como la mayor disponibilidad de donantes, la menor mortalidad asociada al procedimiento, y la constatación de que el efecto del injerto contra la leucemia es un mecanismo eficaz de curación de hemopatías malignas, y que sin él estas enfermedades serían incurables. En cambio, en el caso del mieloma múltiple (MM) el número de trasplantes alogénicos ha ido disminuyendo con los años. La razón fundamental para este menor actividad de trasplante alogénico en el MM es que la mortalidad asociada al prcedimiento es en esta enfermedad muy superior a la observada en otras enfermedades. Además, en los últimos años hemos asistido a una mejora en la supervivencia de los pacientes afectos de MM con tratamientos médicos gracias a la incorporación de nuevos fármacos, como inhibidores del proteasoma (Bortezomib, carfilzomib ) o inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida, ). Por otra parte, el auto trasplante con melfalán en el acondicionamiento ha mejorado los resultados de superviviencia y de supervivencia libre de progresión de los pacientes con MM, y es un procedimiento establecido dentro de la primera línea de tratamiento. A lo largo de esta presentación intentaré mostrarles, básicamente con los datos de trasplante alogénico en pacientes con MM obtenidos en el Hospital Clinic de Barcelona a lo largo de 25 años: 1.- como hay una subpoblación de paciente que seguimos considerando tributarios de esta modalidad terapéutica, 2.- en qué momento de la evolución de la enfermedad de estos pacientes se debería de realizar el trasplante alogénico, y 3.- qué tipo de trasplante alogénico se debería de realizar. Los datos completos pueden verlos en detalle en la presentación en power point que se adjunta. Como he comentado anteriormente, los nuevos fármacos han mejorado claramente la supervivencia de los pacientes con MM, y esta mejora ha sido más evidente en los pacientes jóvenes. Ello nos obliga a ser más prudentes a la hora de indicar un trasplante alogénico. Sin embargo, no todos los pacientes jóvenes con MM se benefician de igual manera de los nuevos fármacos. Así, se ha observado que hay factores pronósticos que indican un subgrupo de pacientes que tendrán una supervivencia corta a pesar de la administración de inhibidores del proteasoma o inmunomoduladores. Estos factores de riesgo son los correspondientes a ISS en score 3, LDH elevada, y los que tienes una citogenética adversa, sobre todo t(4;14) y/o deleciones del 17p. Por tanto, hay pacientes con MM a los que hay que aplicar tratamientos más intensivos si se pretende mejorar la supervivencia. Página 2 de 8

3 Los resultados del trasplante alogénico en el MM en el HCB han sido desalentadores. Se han realizado 25 trasplantes con régimen mieloablativo, y de ellos el 60% falleció por causas relacionadas con el procedimiento, la mayoría por EICH aguda o por infecciones. De los pacientes que sobrevivieron al trasplante, el 32% mostró una recidiva de su enfermedad. Tan sólo dos de estos pacientes continúan vivos y libres de enfermedad. Ello nos motivó a utilizar regímenes de intensidad reducida, en su mayoría con fludarabina y melfalán, que hemos aplicado a 33 pacientes. La mortalidad asociada al procedimiento bajó al 32%, la mayoría por EICH aguda, pero la recaída del MM aconteció en un 52% de los pacientes. En un afán de disminuir la EICH aguda severa y así disminuir la mortalidad asociada al procedimiento, decidimos aplicar ciclofosfamida postrasplante (50 mg/kg x 2d) a la manera del protocolo clínico del trasplante haploidéntico. Así, 10 pacientes con MM han recibido un trasplante alogénico, la mayoría a partir de un hermano HLA idéntico, acondicionado con Fludarabina, melfalán y 200 rads de radioterapia. De ellos, ninguno ha desarrollado una EICH aguda severa, y tan solo uno (10%) ha fallecido por el procedimiento. Por tanto, esta plataforma de trasplante alogénico se asocia a una franca disminución de la EICH y de la mortalidad asociada al trasplante. Por desgracia, más del 50% de los pacientes finalmente recayeron. Conclusión Consideramos que el trasplante alogénico está indicado para pacientes con MM con alto riesgo, que ha de ser con intensidad reducida, y que la administración de ciclofosfamida postrasplante reduce en gran medida la mortalidad asociada al procedimiento. Hay que reforzar este tipo de trasplante con inmunoterapia potrasplante para evitar la alta proporción de recaídas. Así, se efectuaría este tipo de trasplante: En primera línea, pacientes de < 60 años, tras la inducción y el autotrasplante (MEL-200) que tengan los criterios de riesgo: ISS 3 más citogenética de alto riesgo, LDH, plasmocitoma extra, MM IgD. Considerar lo también en < ISS 3 pero MRD (+) y citogenética de alto riesgo, leucemia de células plasmáticas, y recaída precoz post auto quimiosensible. Página 3 de 8

4 Trasplante alogénico en aplasia grave Introducción La indicación de trasplante alogénico de médula ósea en la aplasia está plenamente establecida en la mayoría de los grupos. La edad del paciente, el diagnóstico firme de la enfermedad y su gravedad, además de la disponibilidad o no de un donante HLA idéntico, son elementos claves que hay que tener bien identificados antes de realizar el trasplante. La aplasia se define como una insuficiencia del tejido hemopoyético para aportar las necesidades fisiológicas de células, y en la que la hemopoyesis y el estroma son cualitativamente normales (aunque recientemente se ha descrito la presencia de pequeñas clonas hemopoyéticas con mutaciones genéticas adquiridas ). Etiología En la gran mayoría de las ocasiones (>70%) la etiología es desconocida, pero es seguro que el evento final causante de la enfermedad tiene una base inmunológica. Así, está demostrado que la destrucción del tejido hemopoyético se debe a la presencia de linfocitos T citotóxicos autoinmunes, que secretan TNF alfa e IFN alfa que inducen la apoptosis de los progenitores hemopoyéticos. Las medicaciones que se han asociado con frecuencia a esta enfermedad son: Indometazina, diclofenac, fenilbutazona, clopidogrel, antitiroideos, sales de oro, y el quimico benceno. También hay casos que aparecen después de una infección viral (Hepatitis, Parvovirus, CMV, EBV). El 40-50% de los casos presenta una pequeña (<10%) clona HPN en sangre periférica. En estos casos, el criterio para realizar un trasplante de médula ósea es el mismo que para el resto de pacientes con aplasia. Diagnóstico Los criterios en sangre periférica serán al menos dos de los siguientes: o Recuento de neutrófilos <0.5 x 10 9 /L o Recuento de plaquetas <20 x 10 9 /L o Anemia con recuento de reticulocitos <60 x10 9 /L Y además se necesita para establecer el diagnóstico firme que en Médula ósea (BMO) la celularidad sea <30% (excluyendo linfocitos) Página 4 de 8

5 Se considera aplasia muy grave cuando el recuento de neutrófilos es <0.2 x 10 9 /L La aplasia es en realidad un diagnóstico de exclusión. Antes de establecer como definitivo el diagnóstico de deben de descartar otras causas sistémicas de pancitopenia, como SMD, leucemia aleucémica, HPN, mielofibrosis, tricoleucemia, TBC, anorexia nerviosa, leucemia por T-LGL, La aplasia tiene su pico de incidencia máxima en personas jóvenes, pero puede presentarse también en personas mayores. En estos casos hay que excluir que se trate en realidad de un síndrome mielodisplásico. En la aplasia el cariotipo de médula ósea es normal, no hay anomalías citogenéticas. El cariotipo anómalo es más propio de un síndrome mielodisplásico. Tratamiento de la aplasia grave o muy grave La aplasia grave es una enfermedad mortal sin tratamiento. Por tanto, se ha de iniciar un tratamiento urgente una vez confirmado el diagnóstico. Opciones: 1.- Pacientes menores de 40 años que disponen de un hermano HLA idéntico: Alotrasplante de progenitores hemopoyéticos de entrada 2.- Pacientes menores de 40 años que no disponen de un hermano HLA idéntico: Si el paciente es menor de 18 años estaría indicado un alotrasplante de entrada a partir de un donante no emparentado HLA idéntico 8/8. Si la edad del paciente se sitúa entre los 18 y 40 años: Imunosupresión de entrada con CsA y ATG equina. Si ésta fallara o el paciente presentara una recidiva precoz, entonces alotrasplante a partir de un donante no emparentado HLA idéntico 8/ Pacientes mayores de 40 años: Imunosupresión de entrada con CsA y ATG equina. Si ésta fallara o el paciente presentara una recidiva precoz, entonces alotrasplante a partir de un donante HLA idéntico (hermano o no emparentado 8/8). Página 5 de 8

6 Tipo de trasplante alogénico en aplasia Acondicionamiento: CFM ATG Fuente progenitores hemopoyéticos Medula ósea Inmunosupresión postrasplante FK+MTX Página 6 de 8

7 Bibliografía Multiple Myeloma - San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008;359: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996;335(2): Bensinger WI. Role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in myeloma. Leukemia. 2009;23(3): Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med.2007;356(11): Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12(13): Kumar A, Kharfan-Dabaja MA, Glasmacher A, Djulbegovic B.Tandem versus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst.2009;101(2): Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, et al. A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood.2008;112(9): Lonial S. Relapsed multiple myeloma. American Society of Hematology Education Program. 2010;2010: Página 7 de 8

8 Aplastic Anemia - Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med. 2011;365(5): Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia.blood. 2012;120(6): Appelbaum F. Hematopoietic stem cell transplantation at 50. N Engl J Med. 2007;357(15): Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet.2005;365: Passweg JR, Marsh JCW. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplant. Hematology.2010; Ades L, Mary JV, Robin M, et al. Long-term outcome after bone marrow transplantation for sever aplastic anemia. Blood.2004;103: Página 8 de 8