AloTIR-2004 TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS DE SANGRE PERIFÉRICA A PARTIR DE HERMANO HISTOCOMPATIBLE TRAS ACONDICIONAMIENTO DE

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1 AloTIR-2004 TRASPLANTE ALOGÉNICO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS DE SANGRE PERIFÉRICA A PARTIR DE HERMANO HISTOCOMPATIBLE TRAS ACONDICIONAMIENTO DE INTENSIDAD REDUCIDA EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS (AloTIR-2004) Marzo 2004.

2 AloTIR RESUMEN 1. Tipo de solicitud Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condiciones de uso 2. Identificación del promotor: Dr. Rodrigo Martino. Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Dra. Dolores Caballero. Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca 3. Título del ensayo clínico: Trasplante Alogénico De Progenitores Hematopoyéticos De Sangre Periférica A Partir De Hermano Histocompatible Tras Acondicionamiento De Intensidad Reducida En Pacientes Con Neoplasias Hematológicas 4. Investigadores principales: Dr. Rodrigo Martino Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona Dra. Dolores Caballero Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca 5. Centros en los que se prevé realizar el ensayo: Hospitales del GETH y del GELTAMO 6. Comités Éticos de Investigación Clínica: Antes de incluir a ningún paciente en el presente estudio todos los centros participantes deberán haber obtenido la aprobación de sus Comités Éticos y de Ensayos Clínicos de su hospital, así como tener constancia de la aprobación por el Ministerio de Sanidad. 7. Nombre y calificación de las personas responsables de la monitorización: Dr. Rodrigo Martino Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona (neoplasias mieloides) Dra. Dolores Caballero Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca (neoplasias linfoides) 8. Fármaco experimental: Acondicionamiento no mieloablativo en transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en pacientes con neoplasias hematológicas con Fludarabina + Busulfán en neoplasias mieloides y Fludarabina + Melfalán en neoplasias linfoides. 9. Fase del ensayo clínico: Fase II 10. Objetivo principal: Analizar la mortalidad, complicaciones, aparición de recaídas y supervivencia libre de enfermedad depués de acondicionamiento no mieloablativo y alotph de sangre periférica en pacientes con neoplasias hematológicas

3 AloTIR Diseño: Prospectivo, multicéntrico, abierto y no aleatorizado Enfermedad en estudio: Neoplasias hematológicas, mieloides y linfoides, susceptibles de ser tratadas con trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. 13. Variable principal de valoración: Mortalidad y morbilidad relacionada con el procedimiento, así como superviviencia libre de enfermedad. 14. Población en estudio: Enfermedad maligna mieloide o linfoide candidata a recibir un alotph. 15. Duración del tratamiento: Acondicionamiento con Fludarabina + Busulfán: serán 7 días de tratamiento. Acondicionamiento con Fludarabina + Melfalán: serán 6 días. 16. Calendario y fecha prevista de finalización: 36 meses a partir de la inclusión del primer paciente. Inicio de inclusión de pacientes en marzo de 2004.

4 AloTIR ÍNDICE Página 1. RESUMEN 2 2. ÍNDICE 4 3. INFORMACIÓN GENERAL 5 4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 6 5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO 9 6. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS 9 7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ASPECTOS ÉTICOS CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ANÁLISIS ESTADÍSTICO 24 BIBLIOGRAFÍA 25 ANEXOS I: Cuaderno de recogida de datos APÉNDICES: A: Declaración de Helsinki B: Esquema de tratamiento C: Estadiaje de la EICH aguda D: Hoja de resumen del seguimiento E: Escala de toxicidades según la OMS F: Información y Consentimiento informado del paciente G: Póliza del Seguro de responsabilidad civil.

5 AloTIR INFORMACIÓN GENERAL A. Identificación del ensayo Título del Estudio Trasplante Alogénico De Progenitores Hematopoyéticos De Sangre Periférica A Partir De Hermano Histocompatible Tras Acondicionamiento De Intensidad Reducida En Pacientes Con Neoplasias Hematológicas B. Tipo de ensayo clínico: Ensayo clínico con un principio activo de una especialidad farmacéutica en nuevas condicio-nes de uso C. Descripción de los productos en estudio: Fludarabina Principio activo: Fludarabina monofosfato,50 mg por vial. Forma farmacéutica: masa liofilizada estéril para infusión intravenosa. Melfalán Principio activo: Melfalán, 50 mg por vial. Forma farmacéutica: vial de polvo liofilizado inyectable para infusión intravenosa. Busulfán Principio activo: Busulfán, Forma farmaceútica: comprimidos de 0.5 y 2 mg. D. Datos relativos al promotor: Dr. Rodrigo Martino Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona Dra. Dolores Caballero Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca. E. Identificación del monitor: Dr. Rodrigo Martino Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona (neoplasias mieloides) Dra. Dolores Caballero Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca (neoplasias linfoides) F. Datos de los investigadores del ensayo: Dr. Rodrigo Martino Servicio de Hematología Clínica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona Dra. Dolores Caballero Servicio de Hematología Clínica Hospital Clínico Universitario de Salamanca G. Centros en los que se realizará el ensayo: Hospitales que se adhieran a este ensayo clínico. H. Duración prevista del ensayo: 36 meses

6 AloTIR JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS 4.1 JUSTIFICACIÓN El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos tras acondicionamiento de intensidad reducida (AloTIR) ha pasado de ser una terapia investigacional a ser un procedimeinto muy extendido en toda Europa y Norteamétrica. En la actualidad se han estudiado más de 30 alotir, si bien no es posible valorar el mejor acondicionamiento para cada enfermedad debido a la ausencia de estudios comparativos. Este grupo de investigadores iniciaron un ensayo clínico de AloTIR en 1999 (minialo-99), y tras haber incluido más de 230 pacientes en 16 centros Españoles, se han decidido a modificar el tratamiento en función de los resultados obtenidos y publicados en la literatura (1-11). Los principales cambios con respecto al estudio minialo-99 son: 1. Mantener el mismo acondicionamiento para pacientes con bajo riesgo de MRT (1º trasplante, Edad 60 años, buen estado general al AloTIR). 2. Reducir las dosis de alquilantes (melfalán y busulfán) del acondicionamiento en pacientes con alto riesgo de MRT, que serían: a. Edad > 60 años b. Trasplante autólogo previo c. Mal estado general al trasplante (ECOG > 1 o Karnofsky < 80%). 3. Permitir dar fludarabina oral en vez de intravenosa de cara a facilitar el tratamiento ambulatorio. 4. Permitir el uso de un familiar parcialmente incompatible en caso de un hermano con una sola diferencia antigénica o alélica en A, B, DRB1 y DQB1. En caso de tener un estudio molecular por alta resolución de los 10 alelos A, B, C, DRB1 y DQB1 que confirme una sola diferencia alélica/antigénica, se recomeinda no dar ATG. Sin embargo, si no se dispone de resultados por alta resolución, se recomienda añadir ATG al acondicionamiento. 5. Ajustar la dosis de células CD34+ infundidas según la fase de la enfermedad del paciente. 6. Emplear como profilaxis de la enfermedad de injerto contra huépsed ciclosporina y micomofetil fenolato en lugar de ciclosporina y metotrexate. 7. Se permite (a criterio de cada centro) el uso de anticuerpo anti CD20 (Rituximab) en el acondicionamiento y postinfusión en aquellos pacientes con un síndrome linfoproliferativo CD20+.

7 AloTIR OBJETIVOS Primarios Analizar la mortalidad, complicaciones, aparición de recaídas y SLE después de AloTIR de sangre periférica en pacientes con hemopatías malignas Secundarios 1. Analizar la recuperación hematológica e inmunológica, el quimerismo linfohematopoyético y la enfermedad del injerto contra el huésped tras dicho procedimiento. 2. Comparar los resultados con los obtenidos en el protocolo minialo-99.

8 AloTIR TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO 5.1. Fase de desarrollo. Es un estudio en fase II que pretende obtener información sobre la utilización de una especialidad farmacéutica en otras condiciones de uso diferentes a la de su autorización Tipo de control y diseño. Se trata de un ensayo fase II, abierto, prospectivo, multicéntrico, no aleatorizado. 6. SELECCIÓN DE LOS SUJETOS 6.1 Número previsto de pacientes Se reclutarán un total de 100 pacientes en 36 meses. 6.2 Criterios de inclusión A. Indicación de alotph a partir de un hermano HLA-idéntico y alto riesgo de complicaciones mortales que desaconsejen los acondicionamientos convencionales, o B. Indicación de alotph a partir de un familiar parcialmente compatible (definido como una sola diferencia antigénica o alélica en A, B, DRB1 y DQB1) y alto riesgo de complicaciones mortales que desaconsejen los acondicionamientos convencionales. C. Edad máxima de 70 años cumplidos. D. Estar diagnosticado de una hemopatía maligna mieloide en la cual el alo-tph haya mostrado potencial curativo. Son incluibles: D.1. Síndromes mielodisplásicos (SMD) tipo AREB, AREB-t o LMMC con factores de mal pronóstico, sin tratamiento previo o en respuesta parcial o completa tras quimioterapia. D.2. Leucemia aguda mieloblástica (LAM) en primera remisión completa si post-smd o secundaria. D.3.LAM de novo en remisión completa o parcial o en recidiva precoz (< 30% blastos en médula ósea). D.4.LAM en recidiva quimiosensible después de autotph. D.5 Leucemia mieloide crónica en fase crónica o acelerada con factores de alto riesgo de fallecimiento con alotph estándar. D.6Otros SMP que puedan beneficiarse del trasplante alogénico.

9 AloTIR E. Estar diagnosticado de una hemopatía maligna linfoide en la cual el alo-tph haya mostrado potencial curativo y la patología no esté en fase de progresión refractaria. Son incluibles: E.1.Leucemia linfática crónica avanzada de mal pronóstico. Se incluyen recaídas tras autotph y cariotipos o perfiles moleculares o fenotípicos de mal pronóstico. Es aconsejable que estos pacientes se incluyan en el estudio del GELTAMO TIRCAMPATH-alo E.2.Linfoma folicular avanzado de mal pronóstico. Se incluyen recaídas tras autotph. Es aconsejable que estos pacientes se incluyan en el estudio TIRCAMPATH-alo E.3. Mieloma múltiple avanzado de mal pronóstico. Se incluyen pacientes que no sean candidatos al estudio PETHEMA MM E.4.Linfoma del manto avanzado en primera o subsiguientes remisiones parciales o completas. Se incluyen recaídas tras autotph. Es aconsejable que estos pacientes se incluyan en el estudio GELTAMO de AloTIR para LNH agresivos. E.5.Leucemia aguda linfoblástica. E.6.Linfoma no hodgkiniano agresivo de mal pronóstico recaido tras un TASP o no candidato a TASP. Es aconsejable que estos pacientes se incluyan en el estudio GELTAMO/GETH de AloTIR para LNH agresivos. F. Los pacientes deberán cumplir los siguientes requisitos generales: 1. Estado general < 3 (Zubrod, ECOG o WHO). 2. FEVI > 30%, DLCO y FVC > 30% de los valores teóricos. 3. Bilirrubina total y transaminasas < x 3 el valor máximo normal, salvo que sea atribuible a la hemopatía de base. 4. Creatinina < x 2 el valor máximo normal y aclaramiento de creatinina > 40 ml/min, salvo que se deba a la hemopatía de base. 5. No evidencia de cardiopatía sintomática, cirrosis ni hepatitis activa. 6. Serología para HIV negativa. 7. Dar el consentimiento informado por escrito Criterios de exclusión Alteración de la función hepática (bilirrubina> 2 mg/dl, GPT o GOT superior 4 veces al valor normal) o renal (creatinina >2 mg/dl) no atribuible a infiltración por hemopatía de base Presencia de patologías graves que impidan tratamientos con quimioterapia Presencia de patología psiquiátrica asociada.

10 AloTIR Infección por el VIH Antecedentes de otra neoplasia No haber firmado el consentimiento informado Mujeres gestantes o con riesgo de embarazo por medidas anticonceptivas inadecuadas.

11 AloTIR DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO 7.1. ACONDICIONAMIENTO Para calcular las dosis de fludarabina, busulfán y melfalán se dosifican según el peso real del paciente, salvo cuando el peso real es un 25% mayor que el peso ideal. En este caso, se emplea el peso ajustado. Peso ajustado=peso ideal + 0.5(peso real - peso ideal). El peso ideal se calcula con la siguiente fórmula: Hombres: (altura(cm.) ) Mujeres: (altura ) NEOPLASIAS MIELOIDES (alotir-2004, Flu-BU, RE y AR): 1. Fludarabina: Se administrará por vías oral en una sola toma a 40 mg/m 2 los días -7, -6, -5, -4 y 3. También se permite la vía IVen dosis de 30 mg/m 2 en infusión IV de 30 minutos los mismos días si el centro lo considera apropiado. Su dosificación se basará en el peso real. 2. Busulfán: Se administrará en dosis de 1 mg/kg (peso real) cada 6 horas por VO los días -6, -5 y -4 (4 dosis al día -6 y -5 y sólo 2 dosis el -4, 10 dosis en total) [dosis total 10 mg/kg]. El dia -7 se administra fenitoína en dosis de 300 mg cada 8 horas y los días -6 a -3 se administra en dosis de 100 mg cada 8 horas VO (alotir-2004, Flu-BU, RE):. En los receptores de un TASP previo, edad > 60 años y/o mal estado general (ECOG > 1), la dosis de Busulfán será de 8 mg/kg, es decir 1 mg/kg (peso real) cada 6 horas por VO los días 6 y 5 (4 dosis al día, 8 dosis en total) (alotir-2004, Flu-BU, AR)* En ambos casos, se permite el ajuste de dosis según perfil farmacocinético, si el centro participante lo cree apropiado NEOPLASIA LINFOIDES (alotir-2004, Flu-Mel, RE y AR):: 1. Se administrará por vías oral en una sola toma a 40 mg/m 2 los días -7, -6, -5, -4 y 3. También se permite la vía IVen dosis de 30 mg/m 2 en infusión IV de 30 minutos los mismos días si el centro lo considera apropiado. Su dosificación se basará en el peso real. 2. Melfalán: Se administrará en dosis de 70 mg/m 2 (peso real) en infusión de 15 minutos los días -3 y 2 (alotir-2004, Flu-Mel, RE): En los receptores de un TASP previo, edad > 60 años y/o mal estado general (ECOG > 1), la dosis de melfalán será de 70 mg/m 2 (peso real) en infusión de 15 minutos sólo el día 2 (alotir-2004, Flu-Mel, AR)* * En estos pacientes, y a elección del centro, si claramente han mostrado refractariedad precoz a un AUTO inicial con Bu ó Melfalan, sepuede utilizar el otro quimioterápico; por ejemplo Busulfan en hemopatias linfoides que hayan recaído o hayan mostrado refractariedad precoz tras el auto previo con melfalan.

12 AloTIR En los pacientes con síndromes linfoproliferativos CD20+, se permite administrar Rituximab, a criterio de cada centro. La dosis de Rituximab será de 375 mg/m 2 los días 8,+1, +8 y Donantes familiares con una diferencia antigénica/alélica: Se permite el uso como donante de un familiar parcialmente incompatible en caso de un hermano con una sola diferencia antigénica o alélica en A, B, DRB1 y DQB1. En caso de tener un estudio molecular por alta resolución de los 10 alelos A, B, C, DRB1 y DQB1 que confirme una sola diferencia alélica/antigénica, se recomeinda no dar ATG. Sin embargo, si no se dispone de resultados por alta resolución de los 10 alelos, se recomienda añadir Globulina antitimocítica (Timoglobulina) o ATG al acondicionamiento: Globulina antitimocítica (Timoglobulina), 2 mg/kg a pasar en 6-12 hrs los días 4 a -1 (4 dosis en total, 8 mg/kg). Se recomienda la premedicación con metilprednisolona (2 mg/kg) y un antihistamínico IV RECOGIDA Y ADMINISTRACIÓN DE LOS PHSP El donante deberá de cumplir todos los requisitos establecidos en el protocolo institucional estándar de trasplante alogénico de PHSP La movilización de los PHSP del donante se hará con G-CSF a dosis de 5 microgramos /Kg cada 12 horas. (filgrastim o lenograstim a criterio de cada centro). El día previsto para iniciar las aféresis será el día 5 de movilización y se harán una o dos aféresis (días 5 y 6) para recoger los PHSP requeridos. En caso de que el donante tenga una edad >60 años, se valorará realizar la movilización y criopreservación de los PHSP antes de iniciar el acondicionamiento, y éste no se comenzará hasta tener la cantidad final adecuada de progenitores criopreservados.

13 AloTIR La celularidad que debe recogerse e infundirse: Células CD34+ recomendadas para proceder al trasplante Fase no avanzada Fase avanzada (enfermedad no en remisión al trasplante) 3 a 5 x 10 6 /kg de peso del receptor. >6 a 10 6 /kg de peso del receptor En el día 0 los PHSP serán administrados por un catéter venoso central. En caso de ser criopreservados, como premedicación el paciente recibirá 100 mg de hidrocortisona y 25 mg de difenhidramina IV MANEJO EN EL PERÍODO POSTRASPLANTE INMEDIATO PROFILAXIS DE LA EICH (Ciclosporina + Mofetil Micofenolato): CICLOSPORINA: CsA 1 mg / kg / 12 horas desde el día 7. CsA 1,5 mg / kg / 12 horas desde el día -1 en adelante CsA vía oral (si Neoral): dosis oral igual a la iv para mantener niveles entre ng / ml. Se mantendrá esta dosis hasta el día +90. Después se indicará pauta descendente para suspender el día +150 (aprox. 8% semanal). Se modificará la pauta de descenso en función de los estudios de quimerismo, aparición de EICH y evolución de la enfermedad, según se describe en el apartado 9. MOFETIL MICOFENOLATO: Dosis de 15 mg/kg cada 8 horas (redondear al múltiplo de 250 mg más cercano) vía oral o iv, desde la tarde del día 0 hasta el día +28. Se iniciará el tratamiento con mofetil trascurridas entre 5-10 horas tras finalizada la infusión de los progenitores hematopoyéticos. Calcular la dosis según el peso real. En pacientes con menos de 50Kg la dosis será 20 mg/kg/12 horas. Si quimerismo completo T el día +28 se realizará pauta descendente de mofetil a 25% / semanal el día +56 para suspender en 4 semanas. Si quimerismo mixto T el día +28 y no EICH se realizará pauta descendente de mofetil a 25% / semanal nada más conocerse dicho resultado, para suspender en 4 semanas TRATAMIENTO DE SOPORTE Profilaxis de la pneumonia por P. carinii: Se iniciará antes del trasplante con una dosis de pentamidina inhalada en el día -7. Proseguirá en cuanto se haya producido la recuperación hematológica y hasta el día +180, prolongándose en caso de aparecer EICH crónica extensa mientras dure su tratamiento. Se realizará con cotrimoxazol (Septrin forte ), 1 compr./12 h VO martes y jueves. En caso de toxicidad hematológica o intolerancia a este fármaco se empleará pentamidina inhalada, 300 mg cada 4 semanas.

14 AloTIR Profilaxis antibacteriana y antifúngica general: El uso de profilaxis dependerá del protocolo institucional. La profilaxis antiherpética se hará con aciclovir, 800 mg/12 h VO o 400 mg/12 h IV desde el día -1 y hasta la recuperación leucocitaria estable Monitorización de la infección por citomegalovirus: Se hará el seguimiento al menos semanal de la antigenemia-viremia o PCR con tratamiento en caso de ser positivas. La monitorización se prolongará hasta el día +120 como mínimo G-CSF: Se iniciará G-CSF (filgrastim o lenograstim) en dosis aproximada de 5 µg/kg/día SC, a partir del día +14 si la cifra de neutrófilos es < 0,1 x 10 9 /l. El resto de medidas de soporte serán las convencionales para el alotph VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD RELACIONADA CON EL PROCEDIMIENTO Y CON EICH Se clasificará según los criterios de toxicidad para quimioterapia de la OMS (Apéndice E) y la valoración de la EICH aguda se realizará mediante los criterios recientemente revisados (Przepiorka et al, Bone Marrow Transplant 1995; 15: 825; Apéndice C). La superficie corporal afecta se calculará según el esquema empleado para los grandes quemados (Figura 1) TRATAMIENTO DE LA EICH AGUDA Tratamiento inicial: Prednisona o metilprednisolona, 2 mg/kg/día. La reducción de la dosis se hará según criterios clínicos de respuesta. Definición de respuesta: 1- Respuesta completa: Desaparición de todos los signos y síntomas atribuibles a la EICH. 2- Respuesta parcial: Mejoría en el estadio de algún órgano sin progresión en ninguno (generalmente hay descenso del grado). 3- Enfermedad estable: Sin cambios en el estadio de ningún órgano 4- Progresión: Aumento de la afección de cualquier órgano en pleno tratamiento. (Enfermedad estable y progresión son ambas indicativas de enfermedad refractaria al tratamiento).

15 AloTIR El tratamiento inicial (de primera línea) se considerará fracasado si hay progresión en los 4 primeros días o la enfermedad permanece estable tras 7 días de tratamiento. En ambas situaciones de deberá iniciar de inmediato tratamiento de rescate Tratamiento de segunda línea: globulina anti-timocítica (ATG) a criterio de cada centro. El tratamiento de segunda línea se considerará fracasado según los mismos criterios que el primario.

16 LMA-AIR03. Julio DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA A. VARIABLES DE VALORACIÓN Las variables principales para analizar son las tasas de morbi-mortalidad, la tasa de aparición de recaídas y SLE después de acondicionamiento no mieloablativo y alotph de sangre periférica en pacientes con hemopatías malignas. Secundariamente se valorará la recuperación hematológica e inmunológica, el quimerismo linfohematopoyético y la enfermedad del injerto contra el huésped tras dicho procedimiento. B. DESARROLLO DEL ENSAYO. Todos los datos referentes a los pacientes que entren en el estudio serán recogidos en el cuaderno de recogida de datos específico del estudio (anexo I). El seguimiento activo incluirá reconocimientos físicos, pruebas de laboratorio y evaluación de los acontecimientos adversos. C. EVALUACIÓN PRETRASPLANTE Paciente 1) Historia clínica completa y exploración física que incluya la anamnesis detallada de la hemopatía, el tratamiento previo y las infecciones fúngicas y víricas documentadas. 2) Consentimiento informado 3).nalítica completa que se ajuste al protocolo convencional pretrasplante. 4) Reevaluación de la enfermedad Esudio medular: En la mayoría de pacientes es muy importante analizar mediante estudios citogenéticos (citogenética convencional, HIS) de CMF ó moleculares el estado de la EMR al trasplante En neoplasias extramedulares (linfomas), se revaluará con las técnicas de imagen más adecuadas:tac, Galio, PET. 5) Muestra para biología molecular de sangre periférica y/o médula ósea para la determinación de los patrones de RFLP por Southern blot o PCR que servirán para el estudio del quimerismo postrasplante. 6) Pruebas de función respiratoria por espirometría y determinación de la FEVI por ecocardiografía o MUGA isotópica. 7) Resto de exploraciones complementarias pretrasplante, según el protocolo habitual. Donante 8) Historia clínica y exploración física completas. 16

17 LMA-AIR03. Julio ) Exploraciones complementarias según el protocolo estándar para alotrasplantes de PHSP: hemograma con recuento diferencial, VSG, bioquímica completa, serologías para CMV, HIV y hepatitis B y C,RPR. ECG y radiografia de torax. 10) Consentimiento informado para recibir G-CSF y dar PHSP. 11) Muestra de sangre periférica para biología molecular para la determinación de los patrones de RFLP por Southern blot o PCR que servirán para el estudio del quimerismo postrasplante. 12) Ausencia de enfermedades concomitantes que desaconsejen la administración de G-CSF y/o las aféresis. 13) Accesos venosos periféricos adecuados para la recogida de PHSP o alternativamente dar el consentimiento informado para la inserción de un catéter venoso central para aféresis. D. SEGUIMIENTO POSTRASPLANTE Hasta el día +100 A) Los pacientes se evaluarán 1 vez por semana desde el alta hospitalaria y hasta el día Además de una exploración clínica completa con niveles de CSA y MMF y Ag CMV y ajuste de la medicación, deberá prestarse especial atención a la presencia de cualquier signo o síntoma que sugiera el inicio de una EICH cutánea, intestinal, hepática o de otro(s) órgano(s). Los controles analíticos se harán según el criterio del médico encargado. B) Aspirado medular tras la recuperación leucocitaria o en el día + 21 a +30 para estudio citológico convencional, citogenético (si procede) y estudio de la EMR (si procede) C) Estudio del quimerismo de sangre periférica, con una frecuencia a criterio de cada centro. Como mínimo, se recomienda dicho estudio cada 30 días en los primeros 100 días. Ello corresponde a los días , , ,...QC-T, y luego cada 3 meses etc. Sin embargo, si los estudios iniciales demuestran una quimera mixta T, se recomeinda seguir el quimerismo de subpoblaciones cada 2 semanas hasta alcanzar una quimea T del 100% estable. D) Estudio de subpoblaciones linfocitarias (CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ y CD3-CD56+) el los días +30 y Alrededor del día ) Aspirado medular con citología, citogenética (en caso de diferencia de sexo y/o anomalía citogenética pretrasplante), estudio inmunofenotípico completo con especial atención al estudio de la EMR (si aplicable). Biopsia medular cuando proceda. 2) Hemograma y bioquímica hemática completas. 3) Valoración inicial de la EICH crónica, nosotros incluímos estudio de la F Pulmonar y biopsiss de piel y mucosa oral. A partir del día +100 Todos los estudios de sangre periférica y médula ósea se repetirán: 1) En caso de recaída de la enfermedad de base. 17

18 LMA-AIR03. Julio ) Cada 3 meses durante el primer año tras el último estudio. Es muy importante hacer el seguimiento de EMR con las técnicas adecuadas Recordar que el seguimiento de la LMC se debe hacer por PCR cuantitativa y que se puede hacer en SP; 3) Cada 6 meses losaños 2º y 3º 4) Una vez al año en los años 4º y 5º. 5) Siempre que el médico encargado lo considere necesario. 18

19 LMA-AIR03. Julio SEGUIMIENTO DEL QUIMERISMO Y RECOMENDACIONES SOBRE LA RETIRADA PRECOZ DE LA INMUNOSUPRESIÓN (IS) Y LAS INFUSIONES DE LINFOCITOS DEL DONANTE (ILD) 9.1. Se recomienda analizar el grado de implante del donante mediante el quimerismo de linfocitos T en sangre periférica (SP) A partir de la recuperación hemoperiférica, se recomienda hacer un estudio de quimerismo en SP cada 2 semanas hasta que se confirme el quimerismo completo (QC) estable del donante (mínimo 2 estudios consecutivos con 100% células T del donante en SP) Supresión precoz de la IS e ILD: La supresión precoz de la IS y la ILD deben hacerse según el estado de tres variables: 1. Estado de la enfermedad de base; 2. Estado de la quimera linfocitaria T; 3. Desarrollo de EICH aguda grado II-IV. Si en los primeros 90 días: No aparece EICH aguda II-IV, no progresión de la enfermedad y QC: proceder a descender la ciclosporina según el protocolo Progresión de la enfermedad de base, independientemente del quimerismo alcanzado: Suspender CyA a lo largo de 10 días ILD (1-2 x 10 8 /kg CD3+) +/- tras QT tras suspender IS, si no ha aparecido EICHa. En los procesos neoplásicos de rápida proliferación (LAM, SMD alto riesgo, LLA, linfomas agresivos), es recomendable dar QT seguida de PHSP movilizados con G-CSF. La dosis de linfocitos T seguirá siendo de 1-2 x 10 8 /kg Si no progresión de la enfermedad ni EICHa II-IV pero QM de linfocitos T: Seguir de muy cerca la quimera de subpoblaciones Si la quimera mixta (QM) aumenta, suspender la CyA en 10 días y reevaluar la quimera cada 2 semanas Si no EICHa y sigue progresando la QM, programar ILD con esquema escalonado; 1 x 10 7 /kg, 5 x 10 7 /kg, 1 x 10 8 /kg linfocitos T (cada 4 semanas) Si QM se reduce o pasa a QC, no ILD Si QM se mantiene estable, hacer el descenso de la CsA según el protocolo estandar Si tras retirar la CSA aumenta la QM, proceder con las ILDs como se describe en el punto

20 LMA-AIR03. Julio ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Definiciones Los acontecimientos adversos son signos, síntomas u otros eventos no deseables que se producen en el transcurso del estudio, estén o no relacionados con el fármaco del estudio. Todos los acontecimientos adversos se registrarán en la historia clínica de la paciente y en los impresos de recogida de datos. Para cada acontecimiento adverso se registrarán las fechas de comienzo y de resolución, la intensidad y su consecuencia sobre la administración del fármaco del estudio. La intensidad del acontecimiento adverso y su relación con el fármaco del estudio se valorarán conforme a normas específicas que se exponen más adelante. Los resultados anómalos de laboratorio no se registrarán en el módulo de acontecimientos adversos, a no ser que constituyan la causa de un evento clínico o de la retirada del tratamiento Criterios de imputabilidad La relación de causalidad entre el fármaco problema y cada una de las reacciones adversas será determinada por el investigador de acuerdo con las siguientes definiciones: 1.- Sin relación: la reacción adversa está claramente relacionada con otros factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicaciones concomitantes administradas al paciente. 2.- Improbable: la reacción adversa es más probable que esté producida por otros factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicaciones concomitantes administradas al paciente y no sigue un patrón de respuesta conocido al fármaco. 3.- Posible: la reacción adversa sigue una secuencia temporal razonable a partir del momento de la administración del fármaco y/o sigue un patrón de respuesta conocida del fármaco problema, aunque podría ser producida por otros factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicaciones concomitantes administradas al paciente. 4.- Probable: la reacción adversa sigue una secuencia temporal razonable a partir del momento de la administración del fármaco y sigue un patrón de respuesta conocida del fármaco problema y no puede ser explicado razonablemente por otros factores tales como el estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas o medicaciones concomitantes administradas al paciente. 5.- Muy probable: la reacción adversa sigue una secuencia temporal razonable a partir del momento de la administración del fármaco y sigue un patrón de respuesta conocida del fármaco problema y no puede ser explicado razonablemente por otros factores tales como el estado clínico del paciente, otras intervenciones terapéuticas o medicaciones concomitantes administradas al paciente, y además, uno o más de los siguientes: a) aparece inmediatamente después de la administración del fármaco; b) mejora al suspender la administración del fármaco; c) reaparece a la reintroducción del fármaco. La decisión de volver a administrar el fármaco deberá ser tomada por el investigador, una vez revisado el historial completo del paciente y haber hecho una valoración razonable del riesgo que ello implica de acuerdo con la severidad de la reacción adversa. 20

21 LMA-AIR03. Julio Procedimientos para la notificación inmediata de los acontecimientos adversos, especialmente los graves o inesperados El investigador principal comunicará los acontecimientos adversos al laboratorio farmacéutico correspondiente, quien a su vez, informará a las autoridades sanitarias. Esta comunicación no exime al investigador de la responsabilidad de informar al Comité Ético de Investigación Clínica de su Centro. Se comunicará todo acontecimiento adverso que se detecte durante el desarrollo del ensayo clínico. Aquellos acontecimientos adversos que sean mortales, o conlleven riesgo vital, se comunicarán en el plazo de 24 horas al coordinador del estudio. Los acontecimientos adversos que, aunque no entrañen riesgo vital, sean graves o inesperados, se comunicarán en el formulario de notificación en el plazo de 15 días. La información sobre acontecimientos adversos que no sean graves o inesperados, se remitirá en forma tabulada al final del ensayo clínico o coincidiendo con los análisis intermedios cuando éstos estuvieran previstos. La información sobre acontecimientos adversos, recogida según las normas previas, se remitirá a la Subdirección General de Evaluación de Medicamentos de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, quién oportunamente dará traslado de la misma al Área de farmacología del centro Nacional de Farmacovigilancia Información mínima que se deberá especificar para los acontecimientos adversos que ocurran durante el ensayo Se deberá cumplimentar todos y cada uno de los apartados descritos en el formulario de Notificación de Acontecimientos Adversos para productos Comercializados (circular 39/91, de 26 de noviembre de 1991) 21

22 LMA-AIR03. Julio ASPECTOS ÉTICOS Consideraciones generales El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en la Declaración de Helsinki (revisión de Hong Kong, Septiembre de 1989) y siguiendo las recomendaciones de la Buena Práctica Clínica de la CEE (documento 111/3976/88, Julio de 1990) y la normativa española vigente (Real decreto 561/1993, 16 Abril publicado en el BOE 13 de Mayo de 1993) por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. El presente protocolo de minitrasplante alogénico es un estudio piloto cuyos diferentes componentes se han mostrado eficaces por separado o en otros protocolos de alotph (quimioterapia de acondicionamiento, empleo de PHSP, profilaxis de la EICH, evaluación del implante y de la enfermedad mínima residual, medidas de tratamiento de soporte). Incluye fludarabina en el acondicionamiento, la cual no está aprobada en España para esta indicación, por lo que dicho estudio debe considerarse un ensayo clínico con una medicación disponible en España pero para uso en una indicación no aprobada. Se deberá someter el protocolo al Comité Ético de cada institución Información que será proporcionada a los sujetos y tipo de consentimiento que será solicitado en el ensayo A cada sujeto que se solicite la participación en el ensayo clínico, se le entregará un documento escrito denominado información para el posible participante,(apéndice F) que contendrá información referente a los siguientes aspectos del ensayo clínico: 1. Objetivo. 2. Metodología empleada. 3. Tratamiento que puede serle administrado, haciendo referencia al placebo si procede. 4. Beneficios esperados para él o la sociedad. 5. Incomodidades y riesgos derivados del estudio (número de visitas, pruebas complementarias a que se someterá, etc.). 6. Posibles acontecimientos adversos. 7. Tratamientos alternativos disponibles. 8. Carácter voluntario de su participación, así como posibilidad de retirarse del estudio en cualquier momento, sin que por ello se altere la relación médico-enfermo, ni se produzca perjuicio en su tratamiento. 9. Personas que tendrán acceso a los datos del voluntario y forma en que se mantendrá la confidencialidad de los datos. 22

23 LMA-AIR03. Julio Modo de compensación económica y tratamiento en el ensayo, tal como consta en la Ley del Medicamento. El investigador es responsable del ensayo y de informar al sujeto y contestar a sus dudas y preguntas, y modo de contactar con él en el caso de urgencia. De acuerdo con la normativa vigente, el investigador obtendrá el consentimiento del sujeto o, en su defecto, de un tutor legal. El sujeto expresará su consentimiento preferiblemente por escrito o, en su defecto, de forma oral ante testigos independientes del equipo investigador que lo declararán por escrito bajo su responsabilidad. El sujeto participante en el ensayo clínico o su representante podrán revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de causa y sin que por ello se derive para él responsabilidad ni perjuicio alguno Acceso a los datos de los voluntarios Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del ensayo, sólo tendrán acceso a los mismos, el investigador y su equipo de colaboradores, el Comité Ético de Investigación Clínica del correspondiente centro o el que tutela el ensayo y las autoridades sanitarias pertinentes Protección de los datos obtenidos en el estudio El contenido de los cuadernos de recogida de datos (CRD), así como los documentos generados durante el estudio, serán protegidos de usos no permitidos por personas ajenas a la investigación y, por tanto, serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a terceros excepto a los especificados en el apartado anterior Responsabilidad legal (póliza de responsabilidad civil o indemnización suscrita y características de la misma). Se adjunta la póliza del seguro o indemnización civil suscrita y características de la misma (Apéndice G) 23

24 LMA-AIR03. Julio CONSIDERACIONES PRÁCTICAS 12.1 Suministros clínicos Fludarabina está comercializada en España con el nombre de Beneflur. Melfalán está comercializado por Laboratorios Glaxo Wellcome Busulfán está comercializado por Laboratorios Wellcome Farmaceútica Responsabilidades del investigador. Las responsabilidades del investigador principal en cada centro participante serán: 1. Firmar el proyecto del ensayo. 2. Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos. 3. Obtener el consentimiento informado de los sujetos antes de su inclusión en el ensayo. 4. Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta. 5. Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor. 6. Garantizar que todas las personas implicadas respetarán la confidencialidad de cualquier información acerca de los sujetos del ensayo. 7. Informar regularmente al Comité Ético de Investigación Clínica de la marcha del ensayo. 8. Responsabilizarse de la elaboración del informe final del ensayo, dando su acuerdo al mismo con su firma Normas para la cumplimentación de los CRD Para este ensayo se utilizará como Cuaderno de Recogida de Datos las hojas diseñadas específicamente y que se incluyen en el Anexo I. Cada investigador se compromete a: - Registrar al paciente tan pronto como se incluya al enfermo en el estudio. - Rellenar las hojas de recogida de datos de cada paciente : * al registrar al paciente * en la evaluación precoz. *en la evaluación de seguimiento. 24

25 LMA-AIR03. Julio 2003 Para la correcta cumplimentación de las hojas se debe tener en cuenta: 1. Las hojas en que se indica, deberán ir fechadas y firmadas por el investigador principal autorizado. 2. Cumplimentará todas las casillas. Si no dispone del dato que se le pide, deberá poner ND(no disponible). 3. Los resultados poco usuales o extremos, o las que no concuerden con la secuencia esperada, deberán comprobarlos. Serán corregidos poniendo sus iniciales, la firma y la explicación correspondiente. 4. Los resultados de laboratorio que excedan los rangos de normalidad establecidos por el laboratorio del centro, deberán ser comprobados por el investigador y su significado se anotará al lado del dato, poniendo sus iniciales y la firma. Remitirán al coordinador del estudio una relación de los valores analíticos normales (y su rango) para ese centro y de sus unidades. 5. Procurará escribir las preguntas abiertas con letra legible, pues en caso contrario se considerará como información perdida. 6. El investigador realizará una comprobación o revisión final de todos y cada uno de los CRD y firmará el apartado Compromiso del Investigador antes de hacer la entrega de la documentación Protección de los datos obtenidos del estudio El contenido de los CRD, así como los documentos generados durante el estudio serán considerados estrictamente confidenciales y no serán revelados a terceras partes. Se mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo. Los resultados o conclusiones del ensayo clínico se comunicarán prioritariamente en publicaciones científicas antes de ser divulgado al público no sanitario. No se darán a conocer de modo prematuro o sensacionalista, procedimientos de eficacia aún no determinada. 25

26 LMA-AIR03. Julio ANÁLISIS ESTADÍSTICO En una primera fase, se prevé incluir y analizar un mínimo de 30 pacientes en un período no superior a 12 meses desde la aprobación del protocolo. En este momento se analizarán los datos relativos a: 1) movilización y recolección de los PHSP a partir de los donantes 2) toxicidad por el acondicionamiento 3) implante 4) EICH aguda 5) Mortalidad 6) cumplimiento del protocolo. Los resultados se discutirán con los miembros de los servicios implicados. 26

27 LMA-AIR03. Julio 2003 Bibliografía (1) Canals C, Martino R, Sureda A, Altes A, Briones J, Subira M, Ancin I, Martin-Henao G, Brunet S, Sierra J. Strategies to reduce transplant-related mortality after allogeneic stem cell transplantation in elderly patients: Comparison of reduced-intensity conditioning and unmanipulated peripheral blood stem cells vs a myeloablative regimen and CD34+ cell selection. Exp Hematol 2003; 31(11): (2) Subira M, Sureda A, Ancin I, Martino R, Altes A, Brunet S, Sierra J. Allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning is potentially feasible as an outpatient procedure. Bone Marrow Transplant 2003; 32(9): (3) Martino R, Giralt S, Caballero MD, Mackinnon S, Corradini P, Fernandez-Aviles F, San Miguel J, Sierra J. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute lymphoblastic leukemia: a feasibility study. Haematologica 2003; 88(5): (4) Perez-Simon JA, Diez-Campelo M, Martino R, Sureda A, Caballero D, Canizo C, Brunet S, Altes A, Vazquez L, Sierra J, Miguel JF. Impact of CD34+ cell dose on the outcome of patients undergoing reduced-intensityconditioning allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Blood 2003; 102(3): (5) Valcarcel D, Martino R, Caballero D, Mateos MV, Perez-Simon JA, Canals C, Fernandez F, Bargay J, Muniz- Diaz E, Gonzalez M, San Miguel JF, Sierra J. Chimerism analysis following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 2003; 31(5): (6) Perez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, Craddock C, Caballero D, Chopra R, Garcia-Conde J, Milligan DW, Schey S, Urbano-Ispizua A, Parker A, Leon A, Yong K, Sureda A, Hunter A, Sierra J, Goldstone AH, Linch DC, San Miguel JF, Mackinnon S. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002; 100(9): (7) Martino R, Caballero MD, Simon JA, Canals C, Solano C, Urbano-Ispizua A, Bargay J, Leon A, Sarra J, Sanz GF, Moraleda JM, Brunet S, San Miguel J, Sierra J. Evidence for a graft-versus-leukemia effect after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood 2002; 100(6): (8) Martino R, Caballero MD, de la SJ, Diez-Martin JL, Urbano-Ispizua A, Tomas JF, Odriozola J, Leon A, Canals C, San Miguel J, Sierra J. Low transplant-related mortality after second allogeneic peripheral blood stem cell transplant with reduced-intensity conditioning in adult patients who have failed a prior autologous transplant. Bone Marrow Transplant 2002; 30(2): (9) Martino R, Caballero MD, Canals C, Simon JA, Solano C, Urbano-Ispizua A, Bargay J, Rayon C, Leon A, Sarra J, Odriozola J, Conde JG, Sierra J, San Miguel J. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning: results of a prospective multicentre study. Br J Haematol 2001; 115(3): (10) Martino R, Caballero MD, Canals C, San Miguel J, Sierra J, Rovira M, Solano C, Bargay J, Perez-Simon J, Leon A, Sarra J, Brunet S, de la CR. Reduced-intensity conditioning reduces the risk of severe infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28(4): (11) Gómez M, Martino R, Caballero MD, et al. Elderly Age And Prior Autologous Transplantation Have A Deleterious Effect On Survival Following Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation With Reduced-Intensity Conditioning: Results From The Spanish Multicenter Prospective Trial. Bone Marrow Transplant 2004 (en prensa). 27

28 LMA-AIR03. Julio 2003 APÉNDICE A DECLARACIÓN DE HELSINKI 28

29 LMA-AIR03. Julio 2003 APÉNDICE A DECLARACIÓN DE HELSINKI DE LA ASOCIACIÓN MÉDICA MUNDIAL Recomendaciones orientativas para los médicos que realicen investigación biomédica con pacientes humanos. Adoptado por la 18 Asamblea Médica Mundial, Helsinki (Finlandia), 1964, y revisada por la 29 Asamblea Médica Mundial, Tokio (Japón), 1975, por la 35 Asamblea Médica Mundial, Venecia (Italia), 1983, y por la 41 Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, Septiembre INTRODUCCIÓN La misión del médico es salvaguardar la salud de las personas. Sus conocimientos y conciencia se entregan al cumplimiento de esta misión. La Declaración de Ginebra, de la Asociación Médica Mundial, liga al médico con las palabras La salud de mi paciente será mi primera consideración, el Código de Ética Médica Internacional declara que El médico deberá actuar únicamente en interés del paciente cuando le preste asistencia que pueda tener como consecuencia el debilitamiento del estado físico y mental del paciente. El objetivo de la investigación biomédica con pacientes humanos será mejorar los procedimientos de diagnóstico, tratamiento y profilaxis y el conocimiento de la etiología y patogenia de las enfermedades. En la práctica médica actual, muchos procedimientos diagnósticos, terapéuticos o profilácticos implican riesgos. Esto es especialmente aplicable a la investigación biomédica. El progreso médico se basa en la investigación que, finalmente, deberá apoyarse en parte en la experimentación con pacientes humanos. En el campo de la investigación biomédica hay que aceptar una distinción fundamental entre la investigación médica en la que el objetivo es esencialmente diagnóstico o terapéutico para el paciente y la investigación médica cuyo objeto esencial es puramente científico y sin implicación directa de carácter diagnóstico o terapéutico para la persona sometida a esa investigación. Se deberá tener especial cuidado en el desarrollo de investigaciones que puedan afectar al ambiente y deberá respetarse el bienestar de los animales de investigación. Debido a que es esencial la aplicación de los resultados de las experiencias de laboratorio al hombre para un mejor conocimiento científico y para ayudar a la humanidad doliente, la Asociación Médica Mundial ha preparado las siguientes recomendaciones como guía del médico participante en la investigación biomédica con seres humanos. Deberán revisarse en el futuro. Hay que insistir en que las normas, tal como se han esquematizado, son tan sólo una orientación para los médicos de todo el mundo. Los médicos no quedan relevados de sus responsabilidades criminal, civil y ética establecidas por las leyes de sus propios países. I. PRINCIPIOS BÁSICOS 1. La investigación médica con participación de pacientes humanos deberá adaptarse a los principios científicos generalmente aceptados, basándose en la experimentación de laboratorio y en animales adecuadamente realizada, así como en un profundo conocimiento de la literatura científica. 2. El diseño y la realización de las experiencias con participación de pacientes humanos deberán estar claramente formulados en un protocolo experimental, que deberá someterse a un comité independiente especialmente designado, para su estudio, comentarios y orientación, independientemente del investigador y del patrocinador, y este Comité será de conformidad a las leyes y al país en que se realiza el experimento de investigación. 29

30 LMA-AIR03. Julio La experimentación biomédica con participación de pacientes humanos será desarrollada únicamente por personas científicamente cualificadas y bajo la supervisión de un médico clínicamente competente. La responsabilidad del individuo humano es siempre de la persona médicamente cualificada y no del paciente de la investigación, aunque éste haya dado su consentimiento. 4. No se podrá llevar a cabo investigación médica con participación de seres humanos a menos que la importancia del objetivo esté en proporción con el riesgo inherente del paciente. 5. Todo proyecto de investigación biomédica con participación de pacientes humanos deberá ir precedido de una cuidadosa valoración de los riesgos predecibles en comparación con los beneficios previstos para el paciente o para otros. La preocupación por los intereses del paciente debe prevalecer siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. 6. Siempre se respetará el derecho del paciente de la investigación a salvaguardar su integridad. Se tomarán todas las precauciones para respetar la intimidad del paciente y para reducir el impacto del estudio sobre la integridad física y mental y sobre la personalidad del paciente. 7. Los médicos se abstendrán de tomar parte en proyectos de investigación con participación de pacientes humanos a menos que estén convencidos de que los riesgos implicados se consideran previsibles. Si se descubre que los riesgos superan los beneficios potenciales, los médicos suspenderán la investigación. 8. En la publicación de los resultados de su investigación, el médico está obligado a respetar la exactitud de los mismos. Los informes sobre estudios experimentales que no estén de acuerdo con los principios establecidos en esta Declaración no deberán ser aceptados para su publicación. 9. En toda investigación con seres humanos, todo posible paciente deberá ser informado de los objetivos, métodos, beneficios previstos y riesgos potenciales del estudio, así como de las molestias que puede éste acarrearle. Deberá comunicársele que es libre de abstenerse de participar en el estudio, así como de retirar su consentimiento de participación en cualquier momento. El médico deberá obtener el libre consentimiento informado del paciente, preferiblemente por escrito. 10. Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el médico deberá ser especialmente prudente si el paciente está en relación de dependencia con él o puede verse obligado a consentir bajo coacción. En tal caso, el consentimiento informado deberá ser obtenido por un médico no participante en la investigación y que sea totalmente independiente de esa relación oficial. 11. En caso de incompetencia legal, el consentimiento informado se obtendrá del tutor legal de acuerdo con la legislación nacional. Cuando la incapacidad física o mental haga imposible la obtención del consentimiento informado o cuando el paciente sea menor, la autorización del familiar responsable sustituirá a la del paciente, según lo dispuesto por la legislación nacional. 12. El protocolo de investigación contendrá siempre la declaración de las consideraciones éticas implicadas e indicará que se han respetado los principios enunciados en la presente Declaración. 30