Discrasias de Células Plasmáticas. Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

Transcripción

1 Discrasias de Células Plasmáticas Dardo Riveros Sección Hematología Departamento de Medicina Interna

2 NEOPLASIAS LINFOIDES CLASIFICACION: Discrasias de células plasmáticas Gamapatía monoclonal de origen indeterminado (MGUS Mieloma : - plasmocitoma solitario - indolente - múltiple - difuso (leucemia a células plasmáticas) - Síndrome POEMS Linfoma linfoplasmocítico (Macroglobulinemia de Walden Amiloidosis AL

3

4

5 Plan diagnóstico Caracterizar proteínas séricas: - Proteinograma electroforético

6 Plan diagnóstico Hipergamaglobulinemia policlonal

7 Inmunoelectroforesis: hipergamaglobulinemia tipo IgG ka

8 Avances Diagnósticos en Mieloma Múltiple Cadenas livianas libres Perfil de expresión génica

9 FORMAS DE PRESENTACION CLINICA Discrasias de células plasmáticas: Insuficiencia medular Paraproteinemia Compromiso óseo Alteraciones renales Hipercalcemia Infecciones

10 Discrasias Plasmáticas GMOI* (no IgM) Mieloma sintomático Paraproteína < 3 g/dl No requerida Células plasmáticas Eventos que definen mieloma** < 10 % > 10% o plasmocitoma No Conducta Observación Tratamiento Sí * Gamapatía monoclonal de origen indeterminado (MGUS) ** HyperCalcemia. Renal impairment. Anaemia. Bone disease Células plasmáticas >60% > de 1 lesión focal por RM Relación cadena liviana anormal/cadena liviana normal >100

11 Discrasias Plasmáticas GMOI (no IgM) Mieloma asintomático Mieloma sintomático Paraproteína < 3 g/dl >3 g/dl o proteína en orina >500mg/24 hs y/o No requerida Células plasmáticas Eventos que definen mieloma < 10 % 10-60% > 10% No No Sí Conducta Observación Observación (??) Tratamiento Rajkumar SV. Am J Hematol 2016

12 Expectativa de Vida Ludwig H. JCO 2010

13 Palumbo A. Blood 2011

14 Citogenética y Pronóstico Riesgo alto (15%) - del 17p / t(14;16) / t(14;20) Riesgo intermedio (10%) - t(4;14) /Ganancia(1q21) Riesgo estándar (75%) - Trisomías / t(11;14) / t(6;14) Rajkumar SV. Am J Hematol 2016

15 ISS Revisado Estadio I (todos los siguientes) - Albúmina 3,5 g/dl - Beta-2-microglobulina < 3,5 mg/l - LDH normal - Ausencia de alto riesgo citogenético Estadio III (ambos) - Beta-2-microglobulina > 5,5 mg/l - Alto riesgo citogenético o LDH aumentada Estadio II - Sin criterios de I o III Palumbo A. JCO 2015

16 Mieloma Múltiple. Los Ultimos 60 Años 1950: Melfalán (Melf) 1960: Corticoesteroides (Pred- Dexa) 1980: Poliquimioterapia (VAD) 1980: Trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) 1990: Talidomida (Tali) 2000: Bortezomib (Bort) 2002: Lenalidomida (Lena) 2010: Nuevos agentes en 1era línea / combinaciones

17 Biología y Tratamiento Melfalán Corticoides Poliquimioterapia Trasplante Bortezomib Célula del MM Estroma de Médula ósea Mesénquima (Fibronectin, laminin) Talidomida Lenalidomida Otros Vasos

18 Agentes Genotóxicos

19 Inhibidores de Proteasoma Proteasoma Bortezomib Carfilzomib Ixazomib

20 Inmunomoduladores

21 Inhibidores de Histona-Deacetilasa Panobinostat Epigenética

22 Anticuerpos Monoclonales

23 Tratamiento Inicial del Mieloma Sintomático Elegible para trasplante autólogo? No Sí Inducción (x 9-12 o continuo) Inducción (x 4-6) Mantenimiento? Trasplante? Mantenimiento?

24 Tratamiento Inicial (no candidatos a trasplante) Estudio Régimen N RC-RPmb SLP Sobrevida global Palumbo (GIMEMA) MPT (T mant.) MP (no mant.) % 2.4% 21.2m 14.6m NS Facon (IFM 99-06) MPT (72 sem) MP (72 sem) % 2% 27.5m 17.8m 51.6m vs 33.2m p < Hulin (IFM 01/01) MPT (72 sem) MP (72 sem) % 1% 24.1m 19m 45.3m vs 27.7m p <0.03 Wijermans (Hovon 49) MPT (T mant.) MP % 2% 14 m 10 m NS Waage (Nordic) MPT (T mant.) MP % 4% 22m 18m NS MPT: melfalán,prednisona,talidomida MP: melfalán, prednisona 1. Palumbo. Blood Facon. Lancet Hulin. J Clin Oncol Waage. ASH Wijermans. ASH 2008

25

26 VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone Estudio aleatorizado, internacional, fase 3 de MPB vs MP en pacientes no tratados previamente, no candidatos a trasplante Pacientes: Mieloma sintomático y con enfermedad medible (682 pacientes) 65 o < 65 no candidatos a TAMO; KPS 60% R A N D O M I Z E MPB Cycles 1 4 Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV: days 1,4,8,11,22,25,29,32 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 days 1 4 Cycles 5 9 Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV: days 1,8,22,29 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 days x 6-week cycles (54 weeks) in both arms MP Cycles 1-9 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 days 1 4 u Primary Endpoint: TTP u Secondary Endpoints: CR rate, ORR, TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)

27 MPB vs MP Sobrevida Global ~ 35% reducción del riesgo de muerte MPB MP Seguimiento : 36.7m 0 SG 3 a: MPB: 68.5% MP: 54% P = Tiempo ( m) Mateos y col. JCO 2010

28 Lenalidomide and Dexamethasone in Transplant-Ineligible Patients with Myeloma Lotfi Benboubker, M.D., Meletios A. Dimopoulos, M.D., et al., for the FIRST Trial Team. NEJM 2014 ; 371 : A (c/28 días. Continuo) L: 25 mg/día x 21 d: 40 mg días 1,8,15,22 R B (c/28 días. 18 ciclos) L: 25 mg/día x 21 d: 40 mg días 1,8,15,22 C (c/42 días. 12 ciclos) M: 0.25 mg/kg, d 1-4 P: 2 mg/kg, d 1-4 T : 200 mg/d contínuos Hasta Progresión o Toxicidad

29 Benboubker L. NEJM 2014

30 Palumbo A. Blood 2011

31 Tratamiento Inicial Conclusiones 1- MP fue superado por MPT y MPB (9-12 ciclos) 2- Ld (contínuo) es superior a MPT en eficacia e igual en seguridad y puede ser un nuevo estándar 3- MPB y Ld son las más importantes opciones actuales en el tratamiento inicial

32 Tratamiento en no Candidatos a Trasplante Terapia individualizada con los nuevos agentes Costo económico: MPT Fallo Renal : MPB Historia de TVP: MPB Citogenético adverso: MPB Polineuropatía: Ld >75a : MPT/Ld Logística: MPT/Ld

33 Tratamiento en no Candidatos a Trasplante Terapia individualizada con los nuevos agentes Costo económico: MPT Fallo Renal : MPB Historia de TVP: MPB Citogenético adverso: MPB Polineuropatía: Ld >75a : MPT/Ld Logística: MPT/Ld

34 Tratamiento Inicial (candidatos a trasplante. Fase 3) Estudio Régimen N RPmb Pretrasp. RPmb Pos- trasp- Sobrevida Global (3-5 años) IFM 2005 BD VAD % 15% 54% 37% 81% 77% GIMEMA BTD VAD % 28% 79% 58% 86% 84% HOVON 65 PAD VAD % 14% 75% 56% 61% 55% IFM 2007 btd BD % 35% 66% 54% NR BD: bortezomib-dexa. BTD: + talidomida PAD: bortezomib+adriblastina+dexa. btd: bortezomib reducido 1. Harousseau JL. JCO Cavo M. Lancet Sonneveld P. ASH Moreau P. ASCO 2010

35 Tratamiento Inicial (candidatos a trasplante. Fase 2) Régimen Respuesta Sobrevida Toxicidad LBD RPmb 67% SG a 24 meses: 97% CyBD RPmb 65% SG a 3 años: 88% Neuropatía Fatiga Neuropatía LBD: lenalidomida, bortezomib, dexametasona CyBD: ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona 1. Richardson PG. Blood Khan ML. Br Haematol 2012

36 Tratamiento Inicial ( candidatos a trasplante) Conclusiones 1- BD es el núcleo principal de las inducciones 2- La combinación de 3 agentes parece superior a la de 2 agentes (BTD,bTD,LBD,CyBD y PAD) 3- Tripletes que incluyan bortezomib lenalidomida, y más recientemente carfilzomib, parecen más efectivos (pero en estudios fase 2) 4- El trasplante aumenta la tasa y duración de las respuestas ( y la sobrevida global?)

37 Tratamiento Inicial del Mieloma Sintomático Elegible para trasplante autólogo? No MPT/MPB/Ld Sí BD/BTD/PAD/Ld/CyBorD Mantenimiento? Trasplante precoz Mantenimiento?

38 Consolidación/Mantenimiento. Consenso IMWG 1- Talidomida pos-tamo mejora respuestas, SLP y SG. 2- Talidomida en >70 años: rol incierto 3- Lenalidomida pos-tamo: mejora SLP 4- Lenalidomida en > 70 años: mejora SLP y SG (FIRST) 5- Bortezomib pos-tamo: puede beneficiar a grupo alto riesgo 6- TOXICIDAD Ludwig H. Blood 2012

39 Mieloma Recaído Recaída pos-tamo antes de los 2 años? No Re-inducción y 2 TAMO Sí 1- BTD/Ld 2- Nuevos agentes KLd (ASPIRE) Poma-BD (MM 007) Elo-Ld (ELOQUENT-2) Dara-Ld (POLLUX) Ixa-Ld (TOURMALINE-1) Panob-BD (PANORAMA) 3- Trasplante allogénico (?)

40 Mieloma Recaído Pacientes no trasplantados (>70 años no aptos) Qué recibió en primera línea? MPT MPB Ld Ld/BD/B-DOX lip. LBD/BD-Benda Ld KLd Elo-Ld Ixa-Ld Dara-Ld Rd continuo (FIRST) BD/CyBD/MPB Poma-BD Moreau P. ASCO Educational Book 2015

41 Análisis de Costo-Utilidad Saret C. Blood 2015