Bienvenida y presentaciones

Transcripción

1 La vida con mieloma El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida Bienvenida y presentaciones La vida con mieloma El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida Sagar Lonial, MD, FACP Profesor y Vicepresidente Ejecutivo Departamento de Hematología y Oncología Médica Director Médico General Winship Cancer Institute Facultad de Medicina de Emory University Atlanta, Georgia 8 de abril de

2 Divulgaciones Asesoría Bristol-Myers Squibb Celgene Corporation Janssen Millennium: The Takeda Oncology Company Novartis AG Onyx Pharmaceuticals Sanofi 3 Mieloma múltiple (MM) Prevalencia Se estima que se diagnosticaron 20,180 casos nuevos en los Estados Unidos en 2010 Mediana de edad al momento del diagnóstico: 70 años Mediana de supervivencia 3 años con la terapia convencional De 4 a 5 años con una terapia de dosis alta >10,000 pacientes con MM mueren cada año en los EE. UU. Subgrupos de la población La incidencia es el doble en los afroamericanos Es más común en los hombres que en las mujeres El control a largo plazo de la enfermedad es posible en una pequeña cantidad de pacientes American Cancer Society, 2010; Altekruse et al,

3 El mieloma múltiple: descripción Se caracteriza por una discrasia de las células plasmáticas que produce una inmunoglobulina monoclonal La proliferación muchas veces provoca una extensa destrucción esquelética (p. ej., lesiones osteolíticas, hipercalcemia, anemia) La producción en exceso de proteína M puede provocar insuficiencia renal, síndrome de hiperviscosidad, infecciones bacterianas recurrentes y disfunción hematopoyética e inmunitaria 5 Células de mieloma 6 3

4 7 Notas correspondientes a la diapositiva 7: UFC-Blasto = unidad formadora de colonias de blastos FCM = factor de célula madre UFC-GEMM = unidad formadora de colonias de granulocitos/eritrocitos/monocitos/megacariocitos IL = interleucina UFB-E = unidad formadora de brotes de eritrocitos FEC-GM = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos EPO = eritropoyetina UFC-E = unidad formadora de colonias de eritrocitos FCDM = factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos UFC-Meg = unidad formadora de colonias de megacariocitos UFC-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y monocitos FEC-G = factor estimulante de colonias de granulocitos UFC-G = unidad formadora de colonias de granulocitos UFC-M = unidad formadora de colonias de monocitos FEC-M = factor estimulante de colonias de monocitos UFC-Eo = unidad formadora de colonias de eosinófilos UFC-Ba = unidad formadora de colonias de basófilos UFC-Mast = unidad formadora de colonias de mastocitos CCN = células citolíticas naturales 8 4

5 La molécula de inmunoglobulina El producto final de la célula B es la inmunoglobulina (Ig) La Ig es una pieza clave de la función inmunitaria Las células B son estimuladas por las células T, así como por las CPA CPA = células presentadoras de antígeno. 9 Análisis de la proteína M ALB = albúmina; IgG = inmonoglobulina G. 10 5

6 Criterios para diagnosticar el mieloma GMSI Pico M de <3 g <10% de células plasmáticas Y MML Pico M de 3 g 10% de células plasmáticas MM activo 10% de células plasmáticas Pico M + Y Ausencia de anemia y de lesiones óseas, calcio normal o función renal normal Anemia, lesiones óseas, calcio elevado o función renal anormal GMSI = gammapatía monoclonal de significado indeterminado; MML = mieloma múltiple latente. Kyle et al, El mieloma múltiple latente (MML) El 27% se convertirá en 15 años Aproximadamente El 27% se convertirá un 2% al en año15 años Aproximadamente un 2% al año El 40% se convertirá en 4 años Aproximadamente un 10% al año Kyle R, et al. N Engl J Med. 2007;356:

7 El análisis de cadenas ligeras libres es útil para evaluar los riesgos en el MML Dispenzeri et al. Blood N = número; P = probabilidad; IC = intervalo de confianza; CLL = cadenas ligeras libres. 13 Criterios actualizados del IMWG para el diagnóstico del mieloma múltiple GMSI Proteína M <3 g/dl Células plasmáticas clonales en la MO <10% Ausencia de eventos que definen el mieloma MML Proteína M 3 g/dl (suero) o 500 mg/24 horas (orina) Células plasmáticas clonales en la MO 10% 60% Ausencia de eventos que definen el mieloma Mieloma múltiple Trastorno proliferativo subyacente de células plasmáticas Y 1 o más eventos que definen el mieloma 1 característica de CRAB* Células plasmáticas clonales en la MO 60% Cociente de cadenas ligeras libres en suero 100 >1 lesión focal en la IRM *C: Implica elevación del calcio (>11 mg/dl o >1 mg/dl mayor que el límite superior de lo normal) R: Implica insuficiencia renal (depuración de creatinina <40 ml/min o creatinina en suero >2 mg/dl) A: Implica anemia (hemoglobina <10 g/dl o 2 g/dl < de lo normal) B: Implica lesiones óseas ( 1 lesiones líticas en la radiografía del esqueleto, TC, o TC-TEP) IMWG = International Myeloma Working Group (Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma); MO = médula ósea; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada; TEP = tomografía por emisión de positrones. Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2014;15:e538 e

8 Mejoría de la supervivencia en el mieloma múltiple El uso de una terapia de dosis alta (TDA) o una terapia de inducción con el fármaco novedoso melfalán ha duplicado la mediana de supervivencia para casi todos los pacientes 15 Metas de la terapia de inducción Lograr la respuesta máxima Respuesta parcial muy buena (RPMB) vs. respuesta completa (RC) vs. enfermedad residual mínima (ERM) Alta tasa de respuesta; respuesta rápida Mejorar el estado general del paciente Reducir al mínimo los efectos negativos en la calidad de vida No limitar la movilización de las CMSP (para los pacientes más jóvenes) Dependen las metas de los factores citogenéticos o pronósticos? Es la RC el principal criterio de valoración? CMSP = células madre de sangre periférica. 16 8

9 IFJ- RC en pacientes jóvenes N=635 SSC Beneficio asociado a la RC IFJ- RC en pacientes de edad avanzada N=1175 SSP ERM- RC en pacientes jóvenes N=147 SSP RPMB vs. RC RP vs. RC CR IC del 95% RPMB Valor de P <0.001 <0.001 RC RP ERM positiva P < ERM negativa 62% Mediana: 30% 71 meses Mediana: 37 meses SG SG RC SG 87% ERM negativa RPMB vs. RC CR 5.03 RPMB IC del 95% Valor de P <0.001 RP ERM positiva 59% Mediana: No se informó RP vs. RC < P = meses meses meses Lahuerta JJ, et al. J Clin Oncol. 2008;25:5775. Gay F, et al. Blood. 2011;117:3025. Paiva B, et al. Blood. 2008;112:4017. IFJ- = inmunofijación negativa; ERM- = enfermedad residual mínima negativa; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSP = supervivencia sin 17 progresión; RcC = respuesta casi completa; RP = respuesta parcial; CR = cociente de riesgo; SG = supervivencia general; EE = enfermedad estable. 3 medicamentos son mejores que ORR TRG 90 VGPR RPMB TD RD VD VTD VCD RVD TRG = tasa de respuesta general. 18 9

10 Factores que influyen para obtener mejores resultados Mejor inducción Aumento del papel del mantenimiento Mayor duración de la terapia Mayor uso del TDA Mejores medicamentos Mejor profundidad de la respuesta 19 El trasplante en la era de los fármacos novedosos: el beneficio de la supervivencia continúa MPR = melfalán, prednisona y lenalidomida. Palumbo et al. N Engl J Med

11 Cómo llegar a la ERM: nuevas definiciones de RC Barco (el paciente) RC RC restrictiva Carga de la enfermedad Recién diagnosticados RC según análisis molecular/citometría de flujo Cura? Bortezomib Lenalidomida Anticuerpos 21 Qué sucede cuando se combinan los mejores? Inducción con RVD TDA Consolidación con RVD Mantenimiento con lenalidomida RVD = lenalidomida, bortezomib y dexametasona. Roussel et al. J Clin Oncol

12 Consideraciones actuales para el tratamiento inicial del MM Inducción para pacientes más jóvenes Inducción con 3 medicamentos seguida de un autotrasplante y consolidación en la primera respuesta 1 Terapia de mantenimiento después del autotrasplante 2 Maximizar la duración de la primera respuesta 3,4 Evaluar la profundidad de la respuesta y entender las implicaciones para los resultados de los pacientes 5 1. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376: McCarthy PL, et al. Expert Rev Hematol. 2014;7: Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2011;364: Lenhers N, et al. ASH Resumen Paiva B, et al. Blood. 2012;119: Recomendaciones para la terapia de salvamento en el mieloma múltiple 1 Categoría 1 de la NCCN Bortezomib Bortezomib + PLD Lenalidomida + dexametasona (RD) Otros regímenes terapéuticos Categoría 2A de la NCCN Bendamustina Bortezomib + vorinostat Lenalidomida + bendamustina + dexametasona Regímenes terapéuticos preferidos Categoría 2A de la NCCN Repetir la inducción en caso de recaída >6 meses Bortezomib + dexametasona (VD) Lenalidomida + bortezomib + dexametasona (RVD) Carfilzomib Ciclofosfamida + VD o RD DA de ciclofosfamida DCEP DT-PACE ± bortezomib Pomalidomida/dexametasona Talidomida + dexametasona (TD) ± bortezomib NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Red Nacional Integral del Cáncer); PLD = doxorrubicina liposomal pegilada; DA = dosis altas; DCEP = dexametasona/ciclofosfamida/etopósido/cisplatino; DT-PACE = dexametasona/talidomida/cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida/etopósido. 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V Consultado el 16 de marzo de

13 Preguntas en el marco de la recaída Son 3 mejores que 2 en la recaída temprana? Son 2 más que suficientes en la recaída tardía? Cómo elegimos entre los tratamientos de salvamento en la recaída temprana (inhibidor del proteasoma vs. tratamientos con base en medicamentos inmunomoduladores)? 25 La selección de la terapia de salvamento: principios generales 1,2 Pacientes con enfermedad de baja malignidad, primera recaída Entre las opciones se encuentran: Bortezomib o lenalidomida, dependiendo de la respuesta y la composición del tratamiento inicial, la presencia de insuficiencia renal o neuropatía periférica subyacente Enfoque de observar y esperar en el caso de un nivel bajo de proteína M (0.2/0.3) Pacientes con enfermedad agresiva, progresión rápida, múltiples recaídas Pacientes que recaen después de un tratamiento que no incluye TCM o Pacientes con larga duración del beneficio del primer TCM o Pacientes en quienes la respuesta probablemente sea de corta duración Se prefiere la terapia de combinación; no esperar hasta una recaída sintomática Las combinaciones de fármacos novedosos con quimioterapia/dexametasona son una opción La terapia de salvamento con base en trasplante es una posible opción para los pacientes aptos Nuevas adiciones: carfilzomib, pomalidomida Fármacos emergentes: elotuzumab, ixazomib, panobinostat TCM = trasplante de células madre. 1. Lonial S, experiencia clínica. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V Consultado el 16 de marzo de

14 Medicamentos en la recaída Inhibidores del proteasoma Bortezomib, carfilzomib, MLN 9708, oprozomib Inmunomoduladores Lenalidomida, pomalidomida Inhibidores de la histona deacetilasa Panobinostat, Acy-2115 Anticuerpos Elotuzumab, daratumumab Otros PKHM, QDC, TN PKHM = proteína de la kinesina del huso mitótico; QDC = quinasa dependiente de la ciclina; TN = transporte nuclear. 27 El tao de la terapia contra el mieloma: las mutaciones no lo son todo Tamoxifeno Ablación de andrógenos Esteroides Biología de la célula normal Inhibidores del proteasoma Inmunomoduladores? Melfalán Doxil Inmunomoduladores? Anti-DKK1? Inhibidores de FGFR3 Inhibidores de BRAF? Herceptin Biología de la célula tumoral Necesidad de definir los objetivos en cuanto a la biología de la célula plasmática y la proliferación 28 14

15 Objetivos de los anticuerpos monoclonales 29 Respuesta al daratumumab < 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 16 mg/kg 24 mg/kg A A B A C A A A A A A B A B A A C A C C C A A A A A A B C A A C A: componente M en suero, B: componente M en orina, C: cadenas ligeras libres. Lokhorst et al. ASCO

16 Volumen del tumor (mm 3 ) 8 de abril de 2015 Antecedentes de elotuzumab El elotuzumab es un AcM humanizado de la IgG1 que se dirige a la CS1 humana, una glucoproteína de la superficie celular 1,2 La CS1 está sumamente expresada en >95% de las células de mieloma múltiple 1-3 Menor expresión de las células CN Muy poca expresión o ninguna en los tejidos normales Células plasmáticas normales Plasmacitoma Se cree que el elotuzumab trabaja principalmente contra las células de mieloma mediante la CCDA mediada por células CN 1,2 En un modelo de xenotrasplante en ratón correspondiente al mieloma múltiple, la combinación de elotuzumab + lenalidomida redujo de manera significativa el volumen del tumor en comparación con cualquiera de los dos fármacos administrados solos Administración de lenalidomida (50 mg/kg) Administración de elotuzumab (1 mg/kg) o IgG1 de control IgG1 de control Linfoma linfoplasmacítico Células de mieloma en la médula ósea Elotuzumab Día del estudio Lenalidomida + IgG1 de control Elotuzumab + lenalidomida AcM = anticuerpo monoclonal; CN = citolíticas naturales; CCDA = citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. 1. Hsi ED, et al. Clin Cancer Res. 2008;14: Tai YT, et al. Blood. 2008;112: Van Rhee F, et al. Mol Cancer Ther. 2009;8: Lonial S, et al. Blood. 2009;114: Resumen Supervivencia sin progresión (SSP) de las cohortes de Fase II 10 mg/kg (n=36): 33 meses (IC del 95%: NA) 20 mg/kg (n=37): 18.6 meses (IC del 95%: ) Total (n=73): 25.8 meses (IC del 95%: ) En la cohorte de 10 mg/kg, la mediana de SSP fue de 33 meses En la cohorte de 20 mg/kg, la mediana de SSP fue de 18 meses Lonial et al. ASCO

17 Resumen de seguridad: los inmunomoduladores en 2014 Talidomida Neuropatía TVP Mielosupresión Sarpullido Lenalidomida TVP Mielosupresión Sarpullido Pomalidomida Neutropenia con dosis TVP TVP = trombosis venosa profunda. 33 El manejo de la mielosupresión con inmunomoduladores La mielosupresión asociada a los inmunomoduladores exige detección y control en las primeras etapas para evitar las infecciones y la interrupción del tratamiento Manejo de la neutropenia en pacientes con mieloma que reciben pomalidomida 1 Cuando los neutrófilos: Disminuyen a <500/mcL o NF (fiebre 38.5 C y CAN <1,000/mcL) Recomendación: Interrumpir el tratamiento, seguir con un hemograma semanal Vuelven a 500 por mcl Disminuyen a <500/mcL en ocasiones posteriores: Reanudar el tratamiento con 3 mg diarios Interrumpir el tratamiento Vuelven a 500/mcL Reanudar el tratamiento con 1 mg < de la dosis previa NF = neutropenia febril; CAN = conteo absoluto de neutrófilos. 1. Información de prescripción de Pomalyst (pomalidomida). Consultado el 25 de marzo de

18 La trombosis en el mieloma: factores de riesgo y prevención 1 Factores de riesgo individuales Edad Antecedentes de TEV Catéter venoso central Diabetes Infección Cardiopatía Inmovilidad Cirugía Trombofilia hereditaria Factores de riesgo relacionados con el mieloma Diagnóstico Hiperviscosidad 0 ó 1 factor de riesgo individual presente: aspirina una vez al día 2 factores de riesgo individuales o relacionados con el mieloma: HBPM (enoxaparina una vez al día) o dosis completas de warfarina TEV = tromboembolia venosa; HBPM = heparina de bajo peso molecular. 1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22: La trombosis en el mieloma: factores de riesgo y prevención (cont.) Factores de riesgo relacionados con el tratamiento Dosis altas de dexametasona Doxorrubicina Quimioterapia con talidomida o lenalidomida (probable con todos los inmunomoduladores) HBPM o dosis completas de warfarina, independientemente de otros factores de riesgo 1 En pacientes con bajos riesgos que reciben lenalidomida, la aspirina parece ser una tromboprofilaxis eficaz 2 1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22: Larocca A, et al. Blood. 2012;119:

19 Otros asuntos importantes de seguridad/complementarios Asunto: Recomendación: Tratamiento protector de los Bifosfonatos recomendados para todos los huesos 1 pacientes con mieloma que reciben una terapia primaria Hidratación Evaluar al paciente para ver si hay deshidratación, asesorar sobre la ingesta de líquidos e intervenir de manera agresiva para corregirla Precaución: la hidratación excesiva puede producir hiponatriemia Problemas GI o nutricionales con esteroides Asesorar a los pacientes sobre la necesidad de mantener el peso Dieta rica en frutas y vegetales Ingesta de proteínas, evitar los dulces concentrados y los carbohidratos GI = gastrointestinal. 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma. V Consultado el 16 de marzo de Comunicación: hable con el paciente sobre los eventos adversos En colaboración con un profesional de la enfermería: Hable sobre la posibilidad de toxicidad, como la neuropatía periférica o la mielosupresión cuando se combinan los inhibidores del proteasoma con los inmunomoduladores Hable sobre las opciones de tromboprofilaxis con inmunomoduladores Profilaxis antibiótica con inhibidores del proteasoma Posiblemente para todos los pacientes con mieloma Recomendar y educar al paciente sobre estrategias no farmacológicas para los eventos adversos/síntomas 38 19

20 La cura con medicamentos viejos en el régimen terapéutico PETHEMA: Qué pasa con todos los clones? PETHEMA = Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas ; EP = enfermedad progresiva. Martínez-López et al. Blood Constituye una cura funcional? 39 Conclusiones La definición del mieloma múltiple sintomático está en evolución El tratamiento agresivo sigue exigiendo una inducción agresiva (3 medicamentos) y consolidación con trasplante y mantenimiento Las opciones en la recaída están aumentando, y por ahora, no se usan con base en un biomarcador La inmunoterapia está en camino! 40 20

21 Gracias a: Jonathan Kaufman Ajay Nooka Charise Gleason Danni Cassabourne Melanie Watson L.T. Heffner Donald Harvey Colleen Lewis Amelia Langston Claire Torre Y. Gu S-Y Sun Jing Chen Fadlo Khuri Anand Jillella Leon Bernal Larry Boise Los pacientes y sus familias sloni01@emory.edu Cathy Sharp Kenisha Baron y el equipo de investigación clínica IMS Golfers Against Cancer T.J. Martell Foundation y muchos otros que forman parte del Equipo de Células B 41 La vida con mieloma El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida Sesión de preguntas y respuestas Las diapositivas del orador se pueden descargar en 21

22 La vida con mieloma El manejo de los efectos secundarios y la calidad de vida La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece: Sesiones de conversación (chats) semanales en directo por Internet, que ofrecen un foro amigable para compartir experiencias. PÁGINA WEB: (los chats se realizan en inglés) El Programa de Asistencia para Copagos ofrece ayuda económica a los pacientes con cáncer que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento y las primas de seguro médico. Los pacientes pueden presentar su solicitud de inscripción por Internet o llamando a un especialista del programa por teléfono. Sesión de preguntas y respuestas PÁGINA WEB: TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) Para obtener más información sobre los tipos cáncer de la sangre y otros de Las diapositivas del orador se pueden descargar en LLS, comuníquese con un Especialista en Información de LLS. TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) (se habla español) CORREO ELECTRÓNICO: infocenter@lls.org 22