Claudia del Pilar Agudelo López

Transcripción

1 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante manejados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 1 de Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012 Claudia del Pilar Agudelo López Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá DC, Colombia 2015

2 II Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante manejados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 1 de Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012 Claudia del Pilar Agudelo López Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de: Especialista en Hematología Director: Doctor Leonardo José Enciso Olivera Línea de Investigación: Mieloma Múltiple Hematología Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá DC, Colombia 2015

3 A mi esposo y mi hijo, fuente de mi inspiración. Por compartirme estos dos años para verme realizar un sueño A mis padres y hermanos que son el soporte sobre el cual estructuro mi vida

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5 Resumen y Abstract V Agradecimientos A la Universidad Nacional que es mi alma mater y me ha dado profesionalmente más de lo que jamás imagine. A los docentes del programa de Hematología por creer en mí y darme la oportunidad de estar aquí. A mis compañeros de Especialización, Germán, Alejandro, Humberto, Vladimir, Mauricio, porque siempre fueron -más que colegas- amigos y compañeros de este viaje. Al personal del Instituto Nacional de Cancerología, quienes durante estos dos años fueron nuestra segunda familia. Por último y muy especialmente, a ellos, nuestros pacientes, que son y serán siempre nuestra razón de ser.

6 VI Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Contenido Pág. Resumen... VIII Lista de figuras...x Lista de tablas...xi Lista de Símbolos y abreviaturas... XII Planteamiento del problema y justificación Objetivo General Objetivos Específicos Marco Teórico Definición Epidemiología Factores etiológicos Alteraciones en el ADN de la célula maligna Alteraciones cromosómicas Mutaciones Manifestaciones Clínicas Anemia Proteínas monoclonales Enfermedad ósea Hipercalcemia Enfermedad Renal Alteraciones en la hemostasia Infecciones Histopatología Test diagnósticos Pruebas diagnósticas complementarias Criterios Diagnósticos Clásicos Criterios Diagnósticos Modificados Mieloma múltiple... 28

7 Contenido VII Mieloma múltiple smouldering Plasmocitoma Clasificación pronóstica Tratamiento Criterios de respuesta al Tratamiento Metodología Diseño del Estudio Hipótesis Operativas Definición de sujetos del Estudio Criterios de Inclusión Criterios de Exclusión Descripción de las intervenciones Procedimientos Conducción del estudio Sitio de Investigación Archivo de datos y sistematización Consideraciones Éticas Plan de análisis Recolección de los datos Clasificación de las variables Desenlaces Plan de análisis Resultados Recolección de la información Descripción de la población Presentación Clínica Hallazgos de laboratorio Estatificación y Estratificación de Riesgo Tratamiento de Primera línea Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes) Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes) Respuesta a primera línea de tratamiento Tratamiento de Segunda línea Respuesta a segunda línea de tratamiento Otros esquemas terapéuticos Análisis de Supervivencia Discusión Conclusiones y recomendaciones Conclusiones Recomendaciones A. Anexo: Formato de Recolección de Datos Bibliografía... 70

8 VIII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Resumen El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica, que presenta proliferación clonal de los plasmocitos. De aparición en edades avanzadas, con manifestaciones clínicas discapacitantes y una mortalidad alta. Objetivo: Caracterizar población con mieloma múltiple sintomático no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de Cancerología entre Enero de 2008 y diciembre de Se realiza una serie de casos retrospectiva con datos extraídos de la historia clínica. Resultados. Se incluyeron 38 pacientes, 65.7% fueron hombres. La media de edad al diagnostico fue anos (DS11.46). El 71.1% de los pacientes debuto con eventos relacionados al esqueleto. Existió una gran heterogeneidad en el tratamiento de primera línea, 57.9% con esquemas no basados en bortezomib. Entre los pacientes con evaluación de la respuesta, un 57.14% tuvo respuesta global en primera línea. Se requieren estudios prospectivos que permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar respuestas a diferentes protocolos y confirmar el impacto en la población colombiana de la introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta entidad. Palabras Clave: Mieloma Múltiple, Trasplante de Médula Ósea, Quimioterapia

9 Contenido IX Abstract Multiple myeloma is an hematologic disease which presents as clonal proliferation of plasma cells. The typical appearance is in old age, presenting with disabling clinical manifestations and high mortality. The objective of this study was to characterize the population with symptomatic multiple myeloma not submitted to bone marrow transplant, treated at the National Cancer Institute between January 2008 and December A retrospective case series with data from the clinical history was made. In total 38 patients were included of which 65.7% were men, with mean age at diagnosis of years (DS11.46). 71.1% of patients had their first clinical manifestation related to the bones. There was considerable heterogeneity in the first-line treatment, 57.9% with non bortezomib-based schemes. Among patients with an evaluation response, a 57.14% had an overall response with the first line treatment. More prospective studies are required to characterize not only the population, but to evaluate responses to different protocols and confirm the impact produced on the Colombian population on the introduction of new medication for the treatment of this disease. Keywords: Multiple myeloma, bone marrow transplantation, bortezomib.

10 Contenido X Lista de figuras Pág. Figura 2-1. Signos y síntomas al momento de diagnostico 22 Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes 44 Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico 47 Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky 49 Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio 56 Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio 57 Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial Basada o NO basada en Bortezomib. 58

11 Contenido XI Lista de tablas Página Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working group 27 Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple 30 Tabla 3-1. Clasificación de las Variables 39 Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico 45 Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación 45 Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico 46 Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal 47 Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico 48 Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico 48 Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea 50 Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea 52 Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia de primera línea empleado 52 Tabla Quimioterapia de segunda línea 53 Tabla Otros esquemas de tratamiento 55

12 XII Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Lista de Símbolos y abreviaturas Abreviatura Término AP cc CD CIE 10 cp CR CRAB CyBordD ECOG EF FISH FGFR3 G GIMEMA Hg IF IgA IgE IgG IgM IGH IMWG INC ISS LDH Mg mm MM MMSET MO MP MPT MPV PAD Anteroposterior Centímetros cúbicos Esquema Quimioterapia Ciclofosfamida, Dexametasona Clasificación Internacional de Enfermedades Centipoises Respuesta completa Alteraciones Calcio, Enfermedad Renal, Anemia, Lesiones óseas (bone) Esquema Ciclofosfamida, Bortezomib, Dexametasona Grupo Cooperativo en Càncer Eastern (Eastern Cooperative Oncology Group) Electroforesis Hibridación fluorescente in situ Receptor Factor 3 de Crecimiento Fibroblastos Gramos Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'adulto Hemoglobina Inmunofijación Inmunoglobulina A Inmunoglobulina E Inmunoglobulina G Inmunoglobulina M Gen Cadena pesada Inmunoglobulina International Myeloma Working Group Instituto Nacional de Cancerología Índice pronóstico Internacional Lactato Deshidrogenasa miligramos milímetros Mieloma múltiple Dominio SET del mieloma múltiple Médula ósea Esquema Melfalán Prednisona Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Talidomida Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Bortezomib Esquema Quimioterapia Bortezomib, Antraciclico, Dexametasona

13 Contenido XIII PD PET/TAC PCR POEMS RC R-ISS RMN RP RX scr SD SG SLP T TAC TD VD V-DCEP VGPR VIH VTD Enfermedad en Progresión Tomografía con emisión de positrones Proteína C Reactiva Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, Proteina M, Skin (piel) Respuesta Completa Índice pronóstico Internacional Revisado Resonancia Magnética Nuclear Respuesta Parcial Radiografía Respuesta completa Estricta Enfermedad Estable Supervivencia Global Supervivencia Libre de Progresión Esquema Quimioterapia Talidomida Tomografía Axial Computarizada Esquema Talidomida Dexametasona Esquema Bortezomib, Dexametasona Cisplatino, etoposido, ifosfamida, dexametasona, Bortezomib Muy buena respuesta Parcial Virus Inmunodeficiencia Humana Esquema Bortezomib, Talidomina, Dexametasona

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15 Contenido 15 Planteamiento del problema y justificación De acuerdo con los datos de GLOBOCAN a nivel mundial en el año 2012 se presentaron 14.1 millones de casos nuevos y 8.2 millones de muertes por cáncer. El 65% de las muertes se presentaron en las regiones menos desarrolladas del mundo. Para el caso específico de Colombia, entre los años 2005 y el 2011 las neoplasias y las causas externas constituyeron la segunda y tercera causa de muerte aportando un 17,42% ( ) y un 17,33% ( ) del total de la mortalidad del periodo 2. Dentro del grupo de neoplasias hematológicas las dos más frecuentes son el Linfoma No Hodgkin y las leucemias agudas, en la posición siete y ocho de incidencia entre todos los tumores, estando el Mieloma múltiple dentro de los primeros veinticinco 1. Aún con esta menor incidencia, las características clínicas y del tratamiento lo hacen una entidad que genera importantes costos al sistema de salud, dados por la introducción de nuevos medicamentos con mecanismos de acción novedosos y con elevados costos; el desarrollo de complicaciones esqueléticas frecuentes que requieren procedimientos quirúrgicos y ortesis; el desarrollo de daño renal que deriva en enfermedad renal crónica terminal y requerimiento de diálisis en algunos pacientes y la discapacidad, incapacidad laboral y disminución de la expectativa de vida que producen en conjunto estas alteraciones. El aumento de la expectativa de vida de la población y el hecho que esta condición sea más frecuente en personas de edad avanzada, sumado a la proyección de que para el año 2020 se va a producir un mayor estrechamiento de la pirámide poblacional con un aumento de la población mayor en los países sub-desarrollados de forma similar a lo que se presenta actualmente en los países del primer mundo, hace del Mieloma múltiple una entidad de gran interés en la cual es fundamental conocer de manera precisa los resultados del tratamiento y el impacto de las nuevas terapias y tecnologías 2. Existen múltiples esquemas de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple que han demostrado beneficio comparados con el tratamiento con el agente

16 16 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 alquilante melfalán combinado con prednisona el cual por un largo periodo de tiempo fue considerado el tratamiento estándar. En los pacientes menores de 65 años, la introducción del trasplante autólogo simple o en tándem y los esquemas de tratamiento inicial con agentes como talidomida, bortezomib y de forma más reciente lenalidomide han derivado en una mejoría en la supervivencia 3 En el grupo de pacientes mayores de 65 años, el efecto de la adición de nuevos agentes al esquema de tratamiento convencional con melfalán más prednisona ha derivado en una mejoría del pronóstico, con una mayor supervivencia global y libre de evento, pero con el costo de una mayor toxicidad asociada. Sin embargo, se considera actualmente que dado el beneficio en la supervivencia global, la adición de alguno de estos agentes es necesaria en todos los casos 4,5. Dentro de los nuevos agentes, el bortezomib el cual es el primer medicamento del grupo de los inhibidores del proteasoma ha demostrado ser útil clínicamente para mieloma múltiple y otras entidades hematológicas 6, tanto en pacientes candidatos a trasplante como en aquellos que no, demostrándose en este último grupo que la combinación de este agente con melfalán mas prednisona mejora las tasas de respuesta parcial y completa y prolonga el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global 3. En nuestro país no existen estudios sobre las características de la población de pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante ni tampoco se conocen los resultados del tratamiento de acuerdo a los protocolos de quimioterapia utilizados. Se considera importante poder conocer las características locales de la población; la respuesta al tratamiento inicial y la supervivencia más aun teniendo en cuenta que recientemente han aparecido nuevos medicamentos siendo desconocido a este momento su efecto en nuestra población. Es importante definir si los resultados encontrados en los ensayos clínicos son similares en la población atendida en la práctica rutinaria en nuestro centro para validar los tratamientos y en caso de encontrar grandes diferencias, analizar las posibles causas y realizar los ajustes que permitan tratamientos exitosos como los descritos en los estudios originales.

17 Contenido 17 El objetivo de este estudio retrospectivo será describir las características de la población de los pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante atendidos en nuestro centro y evaluar las diferencias existentes entre los pacientes que recibieron un tratamiento basado en bortezomib u otros esquemas en términos de respuesta y supervivencia global y libre de evento, tomando como fuente de información las bases de datos del servicio de patología del Instituto nacional de cancerología (INC); los datos registrados en el sistema digital de información institucional a través de los diagnósticos de la clasificación internacional de enfermedades (CIE10) incluidos y las historias clínicas de los pacientes que cumplan unos criterios determinados de inclusión, aportando entonces al conocimiento de la enfermedad y permitiendo el planteamiento de hipótesis y nuevos proyectos de investigación.

18 18 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Objetivo General Describir la supervivencia libre de evento de los pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de Objetivos Específicos Describir las características clínicas, demográficas y de laboratorio, de la población con mieloma múltiple sintomático, no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Cuantificar la supervivencia global de los pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de Cuantificar el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante de medula ósea que fueron manejados en el Instituto Nacional de Cancerología durante el tiempo de estudio. Describir el tipo de respuesta a tratamiento que presento el grupo de pacientes del estudio.

19 Contenido Marco Teórico 2.1 Definición El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia que presenta proliferación clonal de los linfocitos B con diferenciación terminal a plasmocito. Se caracteriza por la alteración de la hematopoyesis normal en la médula ósea, activación de la resorción ósea y secreción de una paraproteína monoclonal en sangre y orina. De ahí sus manifestaciones clínicas anemia, proteína monoclonal en sangre y orina, lesiones líticas, hipercalcemia, enfermedad renal, infecciones bacterianas recurrentes y plasmocitomas extramedulares Epidemiología El MM representa cerca del 1% de todas las neoplasias y es la segunda malignidad hematológica más frecuente 1. En el año 2012 se presentaron nuevos casos y murieron cerca de personas a causa de esta enfermedad a nivel mundial 2. Anualmente se presentan 6,1 nuevos casos por habitantes y 3,4 muertes por habitantes en Estados Unidos 3. En Colombia durante el 2012 se presentaron 607 nuevos casos y 467 muertes siendo la décimo quinta causa de muerte por cáncer 2. Esta enfermedad se presenta más comúnmente en personas de edad avanzada con una mediana de edad al diagnóstico de 69 años y siendo menos del 5% de los pacientes diagnosticados antes de los 40 años 4. Se estima que en los próximos años la prevalencia del MM aumente debido al cambio en las pirámides poblacionales asociado la transición demográfica que experimentan la mayoría de países industrializados 5.

20 20 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Adicionalmente, los hombres y los afroamericanos conforman la población más frecuentemente afectada. En la última década, la posibilidad de llevar a los pacientes a trasplante de médula ósea junto con la introducción de nuevos medicamentos tales como los inhibidores de proteasoma y los inmunomoduladores la sobrevida a 5 años paso de ser 26.3% en 1975 a 44,9% en el Factores etiológicos Se han descrito algunas asociaciones de impacto etiológico, que no se han logrado confirmar en los estudios de seguimiento posteriores. Entre ellas se describen, la exposición a radiación 8-10, la raza negra 11, estatus socioeconómico bajo 11, tabaquismo 12, exposición a bencenos 13 y consumo de alcohol o cierto tipo de dieta 14,15. La edad avanzada y los antecedentes familiares de primer grado se describen como factores de riesgo. Se plantea también que el estímulo crónico de antígenos por el sistema inmune puede favorecer la aparición de esta enfermedad (infecciones, condiciones inflamatorias, enfermedades de tejido conectivo, enfermedad autoinmune o enfermedades alérgicas, infección por virus de inmunodeficiencia humana VIH o hepatitis C) 16. El consumo de ciertos alimentos y la obesidad pueden tener una asociación con el desarrollo de esta patología 13, al contrario de vegetales, pescado y vitamina C que podrían tener un efecto protector Alteraciones en el ADN de la célula maligna Se pueden clasificar en alteraciones cromosómicas recurrentes y mutaciones Alteraciones cromosómicas Las alteraciones cromosómicas que define el mieloma múltiple son las ganancias - pérdidas de cromosomas y las translocaciones del gen de la cadena pesada de las

21 Contenido 21 inmunoglobulinas IGH 17, presentes hasta en el 60% de los pacientes. Las más frecuentes son las t(11:14) en el 15-20% de los casos, la t(4:14) en el 15% y la t(14:16) solo en el 5% de los pacientes 18. Estas alteraciones producen aumento de la expresión de la ciclina D1, desregulación del gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico) y del gen del MMSET (Myeloma SET domain) promoviendo la supervivencia de las células malignas 18. También se han descrito reordenamientos del oncogen MYC hasta en el 15% 19,20. Habitualmente la célula maligna gana o pierde cromosomas o regiones cromosómicas completas. El más afectado por ganancias es el cromosoma 1, con ganancia del brazo q en el 60% y perdida de la región 1p en el 30-40%, ambas alteraciones relacionadas con menor supervivencia 21. Aun así, la perdida más importante para el pronóstico es la deleción de 17p13 (p53) presente hasta en un 8 a 10% de los casos 22. Cuando coexisten anomalías genéticas de alto riesgo se describe una disminución significativa de la supervivencia frente a los que las presentan de manera aislada Mutaciones Se han descrito alrededor de 35 mutaciones no silentes en esta patología dentro de las que se destacan las mutaciones activadores de oncogenes RAS (KRAS, NRAS), mutaciones FAM46C,DIS3, TP53 hasta en el 8-10% 23, Manifestaciones Clínicas La sintomatología del mieloma múltiple puede ser inespecífica, incluyendo fatiga, dolor óseo, sangrado, infecciones a repetición, hipogammaglobulinemia entre otros.

22 Porcentaje (%) n= Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Figura2-1 Signos y síntomas al momento de diagnóstico Signos y síntomas al diagnóstico Adaptado de Greer (2014) 7, Anemia Definida como una concentración de Hemoglobina menor de 10 g/dl o de 2 gramos por debajo del límite inferior para el paciente 4. Usualmente es normocrómica y normocítica y puede encontrarse fenómeno de rouleaux cuando hay presencia de altas concentraciones de inmunoglobulinas séricas 26. Esta anemia se relaciona con infiltración medular inicialmente pero posteriormente se cronifica por el déficit relativo de eritropoyetina relacionado con la insuficiencia renal que genera la enfermedad Proteínas monoclonales La proteína M es el marcador de la enfermedad. Hasta el 97% de los mielomas tienen algún tipo de componente monoclonal que puede ser detectado por las distintas técnicas diagnósticas 25,26. El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina monoclonal: IgG (50-60%), IgA (30%), IgM (2%), IgD (0.5%) y excepcionalmente IgE. El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se detectan solo en orina (Mieloma de Bence-Jones) 27.

23 Contenido 23 Aquellos en los cuales no se detecta ninguna proteína monoclonal son considerados como mieloma no secretores, sin embargo hay que tener en cuenta que con la aparición de las cadenas livianas libres en el algoritmo diagnóstico, hasta 2/3 de los que se consideraron no secretores, podrían tener algún tipo de marcador clonal 4,28. La detección puede hacerse por electroforesis de proteínas, cadenas livianas libres, inmunoelectroforesis o inmunofijación en sangre o en orina Enfermedad ósea El dolor óseo puede presentarse entre el 30 y 60% de los pacientes como consecuencia de un desbalance entre la actividad osteoclástica y osteoblástica. El tipo y la localización del dolor no tienen unas características específicas. Este puede ser precipitado con el movimiento y usualmente el dolor persistente localizado se relaciona con una fractura patológica 25. Puede encontrarse en la mayoría de los casos lesiones líticas, osteoporosis o fracturas en estudios de radiografía convencional, cuya principal localización son las vértebras, el esternón, humero y fémur proximal 26,29. Hasta en el 2% de los pacientes la lesión puede causar compresión de cordón espinal o de la raíz nerviosa con síntomas neurológicos asociados según la localización Hipercalcemia La hipercalcemia definida como una concentración de calcio corregido mayor a 11 mg 4 se presenta entre el 18 y el 30% de los pacientes. Sin embargo su aparición viene en disminución debido al diagnóstico temprano de la enfermedad. Sus manifestaciones pueden ser fatiga, náuseas, confusión y constipación 26,29. La precipitación del calcio puede agravar la enfermedad renal Enfermedad Renal La enfermedad renal es el resultado de la excreción aumentada de proteínas monoclonales 31, que es favorecida por otros factores como deshidratación, hiperuricemia y uso de medicamentos neurotóxicos. Hasta el 25% de los pacientes se presentan con

24 24 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 valores netos de creatinina mayores a 2 mg/dl al diagnóstico 25,26,29. La lesión patológica consiste en depósito de cadenas livianas en los túbulos proximales puesto que debido al exceso de excreción, se sobrecarga el sistema que normalmente realizaría filtración por el glomérulo y reabsorción /catabolismo en los túbulos proximales. Es por esto que inicialmente la función glomerular esta preservada Alteraciones en la hemostasia Se han descrito algunas manifestaciones como sangrados relacionados con trombocitopenia, hiperviscosidad, uremia y otras alteraciones de los factores de la coagulación 32. En algunos casos se ha asociado a las proteínas monoclonales como responsables por la aparición de anticoagulante lúpico, deficiencia de proteína S y C adquiridas 33. Hasta un 7% de los pacientes presentan hiperviscosidad en algún momento de la evolución de la enfermedad, definida como una viscosidad sérica mayor a 6 centipoises (cp), con presencia de sangrado, purpura, alteraciones visuales, síntomas neurológicos, falla cardiaca congestiva Infecciones Los pacientes con mieloma múltiple con o sin tratamiento se encuentran en mayor riesgo de desarrollar infecciones. Los patógenos más frecuentemente relacionados son el pneumococco, Haemophilus influenzae y el s. aureus 25, Histopatología Las células plasmáticas son células de 2 a 3 veces el tamaño de los linfocitos, usualmente ovoides y con un núcleo excéntrico. El núcleo contiene cromatina laxa o condensada y es desplazado por la presencia de abundante retículo endoplásmico rugoso, lugar donde se realiza la síntesis de proteínas. En localización perinuclear se encuentra el aparato de Golgi, sitio de empaque y glicosilación de las inmunoglobulinas 34,35 6).

25 Contenido 25 En el mieloma múltiple hay una discordancia entre el núcleo y el citoplasma, el primero de apariencia inmadura y el último con una apariencia altamente diferenciada. El inmunofenotipo es complejo, en general con CD45 negativo y CD38 y CD138 positivos 36. CD19 y CD20 que son marcadores tempranos de células B pueden expresarse al igual que marcadores de superficie de las inmunoglobulinas. CD56 se encuentra expresado en la mayoría de los mielomas y su no expresión se ha relacionado con peor pronóstico 36. Otros marcadores que pueden encontrarse son CD10, CD28, CD117, Cd13, CD33, CD40. No hay un perfil patognomónico de malignidad en células plasmáticas, más el diagnostico se acepta con un 10% de células clonales en médula ósea 4, Test diagnósticos Además de realizar una adecuada historia clínica, se deben solicitar algunos test iniciales que podrán complementarse de acuerdo a criterio médico 4. Hemograma y extensión de sangre periférica, pudiendo objetivarse con frecuencia el fenómeno de rouleaux. Bioquímica básica con electrolitos que incluya Calcio Perfil hepático, renal y metabolismo férrico Beta 2-microglobulina, LDH y PCR Electroforesis de proteínas en suero y orina (EF), cuantificación de inmunoglobulinas e inmunofijación. Para la caracterización del pico monoclonal se usa inmunofijación (IF). Determinación sérica de cociente de cadenas ligeras libres Aspirado y/o Biopsia de medula ósea con estudio inmunofenotípico e inmunohistoquímico FISH del 13, del 17, t(4;14), t(11;14), t(14;16). Se recomienda la realización de FISH sobre el cariotipo convencional. Serie ósea de huesos largos. Incluye cráneo, reja costal, pelvis AP y huesos largos (fémures y húmeros). Se observan lesiones líticas radiolucidas, redondeadas y de bordes bien definidos, sin esclerosis del hueso adyacente (imagen en sacabocados). Puede encontrarse afectación ósea generalizada (osteopenia difusa).

26 26 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Pruebas diagnósticas complementarias Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en casos de sospecha de compresión medular o como parte del estudio de un mieloma smouldering. Es superior a la radiografía convencional sobre todo para la detección de lesiones a nivel pélvico o espinal 38. Tomografía axial computarizada (TAC) para la valoración de plasmocitomas. Se recomienda el estudio multicorte por su mayor rapidez y menos tasa de irradiación. El patrón de afectación ósea es similar al descrito en la radiología convencional. Tomografía con emisión de positrones (PET/TAC) que es importante en el contexto de un mieloma smouldering y es útil también en el seguimiento de los enfermos para valorar la respuesta al tratamiento. Tiene una sensibilidad y especificidad al diagnóstico que van de 84% a 92% y de 83% a 100% respectivamente 39. Biopsia en casos de presencia de plasmocitoma Estudios de funcionalidad pulmonar, cardiaca, escala de funcionalidad y serologías virales previo a inicio de Quimioterapia Criterios Diagnósticos Clásicos Se considera que el mieloma múltiple es una enfermedad crónica de las células plasmáticas. Se plantea que se desarrolla en las fases iniciales como una gammapatía monoclonal cuya progresión por diversos factores evoluciona hacia un mieloma que puede ser sintomático o asintomático. Algunos pacientes pueden ser diagnosticados en las fases tempranas mientras que otros solo se descubren cuando hay una manifestación orgánica específica, sea ósea, hematológica o renal.

27 Contenido 27 Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working Group 4 Tipo Enfermedad MGUS Mieloma multiple Smoldering (asintomatico) Mieloma multiple sintomatico Plasmocitoma solitario Otras enfermedades de células plasmáticas Adaptada de Palumbo S Criterios Los tres criterios deben cumplirse: Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml Células plasmáticas de la médula ósea clonales 10% Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas Ambos criterios deben cumplirse: Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml y / o las células plasmáticas de la médula ósea clonales 10% Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas Tres criterios deben cumplirse: Células plasmáticas de la médula ósea Clonal 10% Presencia de suero y / o proteína monoclonal urinaria (excepto en pacientes con MM no secretor verdadero) Evidencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a las células plasmáticas: Hipercalcemia: calcio sérico 11,5 mg / 100 ml Insuficiencia renal: creatinina sérica 1,73 mmol / L (depuracion <40mg/ml) Anemia: normocítica, normocrómica con valor de hemoglobina 2 g / 100 ml por debajo del límite inferior de la normalidad o valor de hemoglobina de 10 g / 100 ml Lesiones óseas: lesiones líticas, osteopenia severa, o fracturas patológicas Cuatro criterios deben cumplirse: Lesión solitaria de hueso demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales Médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria) Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas Demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales La médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria) Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (cangrejo) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas Macroglobulinemia de Waldenstrom Amiloidosis Sistémica AL Enfermedad por depósito monoclonal Ig Síndrome POEMS Aunque durante mucho tiempo el diagnóstico de mieloma múltiple requería de daño "de órganos blanco" antes del inicio de tratamiento, se demostró que muchos de estos pacientes iniciaban terapia solo después de tener alguna lesión en ocasiones irreversible o con secuelas importantes para la calidad de vida. Por ello recientemente se consideró

28 28 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 que se debían identificar aquellos pacientes con mieloma múltiple smouldering con un alto riesgo de progresión y por tanto plantear como opción el inicio de terapia farmacológica de inmediato. Se plantea además la posibilidad de que el tratamiento precoz puede prolongar la vida, por lo cual se modifican estos criterios con el uso de indicadores tempranos de progresión a mieloma antes del desarrollo de los síntomas CRAB (por sus siglas en ingles: Calcium, Renal insufficiency, Anemia and Bone lesions), permitiendo el uso de modernos métodos de imagen para hacer un diagnóstico precoz. 2.9 Criterios Diagnósticos Modificados Los cambios más importantes que se reportan frente a los criterios clásicos son los siguientes: Mieloma múltiple Además de los criterios enunciados anteriormente, se considera que La presencia de al menos uno de estos marcadores será suficiente para un diagnóstico de mieloma múltiple, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas o características de CRAB 37 : El sesenta por ciento o más células plasmáticas clonales en el examen de la médula ósea 37 Relación Cadenas livianas libres mayor o igual a 100 (cadenas ligeras libres del paciente - kappa o lambda - es la que se encuentre por encima del rango normal de referencia; la cadena ligera no afectada es el que normalmente se encuentra en o por debajo del valor normal) 37 Más de una lesión focal en los estudios de imagen de al menos 5 mm o mayor de tamaño. Estos estudios pueden hacerse por Resonancia Magnética Corporal o

29 Contenido 29 Tomografía con emisión de positrones, teniendo en cuenta que lesiones de 5mm pueden no ser detectadas por este último método diagnóstico Mieloma múltiple smouldering Aunque los criterios revisados no plantean una modificación adicional, está implícito que con los cambios en los criterios definitorios de mieloma, el mieloma smouldering incluye un porcentaje de plasmocitos clonales en medula ósea entre 10% y 60% Plasmocitoma En ocasiones la primera manifestación de un mieloma en sus estadios iniciales es un único tumor de células plasmáticas que puede ser óseo o extramedular, usualmente conocido como plasmocitoma solitario. Se considera que es un verdadero plasmocitoma solitario con una mínima participación ósea" si las células clonales de médula ósea están presentes en menos del 10%. Los pacientes con una única lesión ósea o plasmacitoma extramedular que tienen 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea serán considerados como mieloma múltiple Clasificación pronóstica Los principales factores pronósticos vienen recogidos en los métodos de estadiaje más reconocidos a nivel internacional: la clasificación de Durie-Salmon, el International Staging System (ISS), y el International Staging System Revisado (R-ISS) resumidos en la Tabla 1. Sin embargo, esta última fue realizada en pacientes en su mayoría menores de 65 años lo cual limitaría su uso en la práctica clínica a futuro. Entre los factores pronósticos más destacados debemos reseñar la edad, ECOG, B2 microglobulina (mantiene su valor pronóstico incluso en los pacientes con afectación de la función renal), albúmina, cifra plaquetas, LDH, hemoglobina, porcentaje de plasmocitos en médula, morfología plasmocitaria, porcentaje de células plasmáticas circulantes, creatinina sérica, PCR y la presencia de alteraciones citogenéticas.

30 30 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple Estadio Durie-Salmon 40 ISS 41 R-ISS 42 I Todos los siguientes: Hb>10g/dL Cac 12mg/dL Serie ósea sin lesiones o sólo plasmocitoma solitario Pequeño componente-m : IgG<5g/dL/ IgA<3g/dL B-Jones<4g/24h Β-2 M< 3.5mg/dL y Albúmina 3.5mg/dL Todos los siguientes: ISS de I DHL normal No tener citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16) II Sin criterios I / III Sin criterios I / III Sin criterios I / III III Uno de los siguientes: ISS de III y: Hb<8.5g/dL Cac >12mg/dL Β-2 M > 5.5mg/dL Lesiones líticas avanzadas Elevado componente-m: IgG>7g/dL/ IGA>5g/dL /B- J>12g/24h 40 Durie BGM (1975)/ 41 Greipp P (2005)/ 42. Palumbo (2015). DHL por encima Del limite superior de normalidad y/o Citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16) 2.11 Tratamiento En pacientes asintomáticos con elevación de proteínas monoclonales se ha demostrado el beneficio del seguimiento clínico en comparación al inicio temprano de tratamiento farmacológico 6. Los pacientes que requieren inicio de terapia sistémica son aquellos que se presentan con síntomas asociados a anemia, lesiones osteolíticas, hipercalcemia o insuficiencia renal (componentes CRAB) junto con 10% de plasmocitos clonales en médula ósea. Adicionalmente se ha considerado el inicio de tratamiento en aquellos pacientes con 60% del compromiso de médula ósea o elevación acelerada de los niveles de paraproteína en ausencia de componentes CRAB 43. Los con MM sintomático se han clasificado en dos grupos según su elegibilidad para recibir trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los criterios que definen aquellos pacientes candidatos a

31 Contenido 31 trasplante contemplan la edad, el estado funcional y comorbilidades 44,45. Anteriormente, se tuvo como edad limitante para trasplante los 65 años, pero estudios recientes demuestran seguridad del trasplante en adultos mayores de 70 años, haciendo necesario que se evalúen y se implementen escalas tales como el índice de Charlson, índice de Barthel y actividades instrumentales de la vida diaria para evaluar comorbilidades, fragilidad y discapacidad respectivamente 46. El MM presenta altas tasas de recaída debido en gran parte a la inestabilidad genómica y la heterogeneidad clonal que generan selección de clonas resistentes a los medicamentos 47. Por este motivo la terapéutica se ha basado en alcanzar altas tasas de respuesta completa en fases iniciales de la enfermedad para lograr remisiones duraderas y disminuir la tasa de recaídas. Desde el uso sarcolisina en 1958 hasta el uso de inmunomoduladores en la actualidad, el tratamiento del MM ha avanzado de manera importante teniendo al menos 5 grupos de medicamentos con gran actividad en esta enfermedad: alquilantes (melfalan y ciclofosfamida), inhibidores de proteasoma (bortezomib y carfilzomib), antraciclinas (doxorubicina y doxorubicina liposomal), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) y corticoesteroides (prednisona y dexametasona) 48. Esta variedad de agentes farmacológicos ha permitido la creación de esquemas combinados de quimioterapia con dos, tres y cuatro agentes haciendo que el estudio y comparación de resultados a través de los años sea un desafío importante para el personal médico a la hora de escoger el mejor esquema de tratamiento inicial. Desde la década de 1960 la terapia de elección para pacientes con MM consistió en melfalan y prednisona (MP) 49. Sin embargo con la introducción del trasplante como opción terapeútica se comparó la ciclofosfamida vs melfalan, encontrando una efectividad similar en mieloma pero alta toxicidad en células progenitoras hematopoyéticas para este último medicamento lo que condicionó el uso del MP para pacientes candidatos a trasplante 50. Posteriormente se utilizó ampliamente la combinación de vincristina, doxorubicina y dexametasona (VAD) logrando tasas de respuesta de 45-55%, respuestas completas (RC) menores al 5%, supervivencia libre de progresión (SLP) de 18 meses y superviencia global (SG) de 3 años 51,52. Con la inclusión los inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores se encontraron tasas de respuestas superiores al esquema VAD demostradas en varios ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban Talidomida Dexamentasona (TD) (tasa de respuesta global

32 32 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y % vs 52%) y bortezomib dexametasona vincristina (VDT) (tasa de respuesta global 78.5% vs 62.8%, SG a 3 años de 81.4% vs 77.4% y SLP 36.0 vs 29.7 meses) 53,54. En pacientes con características citogenéticas de alto riesgo tales como t(4;14) y del(17p) el esquema constituido por bortezomib dexametasona talidomida (VTD) demostró superioridad frente a TD seguidos de trasplante autólogo en el estudio encabezado por el grupo italiano GIMEMA 55. A principios del año 2000, la quimioterapia a altas dosis con trasplante hematopoyético de células madre se convirtió en el tratamiento de elección para los pacientes menores de 65 años, pero es un procedimiento no tolerado por los pacientes más viejos pacientes y los pacientes con enfermedades coexistentes clínicamente significativas. Para estos pacientes, se necesita un mejor tratamiento 56. El bortezomib inhibidor del proteasoma, en estudios preclínicos, bortezomib sensibiliza líneas celulares de mieloma sensibles y resistente a melfalán y regula las respuestas celulares a stress 57. En el estudio Bortezomib más Melfalán y prednisona para el tratamiento inicial de mieloma múltiple (VISTA Trial), publicado en NEJM, se encontró que el tiempo hasta la progresión entre los pacientes que recibieron bortezomib más Melfalán prednisona (grupo bortezomib) fue 24,0 meses, en comparación con 16,6 meses entre los que recibieron Melfalán prednisona sola (grupo de control) (razón de riesgo para el grupo bortezomib, 0,48, P <0,001) 3. Las proporciones de pacientes con una respuesta parcial eran 71% en el grupo bortezomib y 35% en el grupo control; tasas completa-respuesta fueron del 30% y 4%, respectivamente (P <0,001). La duración mediana de la respuesta fue de 19,9 meses en el grupo de bortezomib y 13,1 meses en el grupo de control. La razón de riesgo de supervivencia global fue de 0,61 para el grupo de bortezomib (P = 0,008). Con este estudio se demostró que la adición de bortezomib a melfalánprednisona se asoció con una mejoría significativa en los resultados en pacientes con diagnóstico reciente de mieloma que no eran candidatos a altas dosis de quimioterapia para trasplante 3,58. Estudios con bortezomib dexametasona en combinación con lenalidomida (R) o ciclofosfamida han demostrado buenos resultados. En pacientes con diagnóstico de MM de novo, la combinación bortezomib lenalidomida y dexametasona (VRD) demostró SLP

33 Contenido 33 de 18 meses y SG de 75% y 97% con y sin trasplante respectivamente 59. En el ensayo clínico aleatorizado fase II EVOLUTION 60 se comparó el bortezomib ciclofosfamida dexametazona (CyBorD) con el esquema VRD y se demostraron RC de 22% y 47% con dos esquemas de administración diferentes de CyBorD en comparación con 24% con en el esquema VRD. Este estudio demostró buena eficacia, tolerabilidad y bajo costo del esquema CyBorD. El estudio fase III HOVON en conjunto con el Grupo Alemán para estudio de MM (GMMG) ha incorporado la combinación de bortezomib doxorubicina y dexametasona (PAD) en comparación con el esquema VAD seguido de mantenimiento con bortezomib o talidomida posterior a trasplante encontrando superioridad del esquema PAD en cuanto a RC en inducción (15% vs 31%; p< 0.001) y mantenimiento con bortezomib (34% vs 49%; p <0.001) junto con SLP mayor (28 vs 35 meses) 61. A pesar de que el bortezomib ha demostrado ser un agente con gran actividad en MM ofreciendo beneficio en pacientes con enfermedad renal sin incrementar la tasa de eventos trombóticos, las toxicidades limitantes son la neuropatía periférica y la trombocitopenia. Se ha demostrado beneficios del bortezomib subcutáneo en comparación con su administración endovenosa y que se reporta diminución eventos adversos grado 3 (57% vs 70%) y neuropatía periférica (38% vs 39 53%; p=0.044) 62. Otras combinaciones de 4 agentes quimioterapéuticos también se han publicado en la literatura. Es el caso del estudio EVOLUTION que evaluó la combinación de bortezomib ciclofsfoamida lenalidomida y dexametasona (VCRD) encontrando altas tasas de respuesta pero sin ningún beneficio adicional en comparación con esquemas como VDR y VCD 60. También se ha evaluado el esquema combinado de bortezomib melfalan prednisona y talidomida (VMPT) en comparación de VMP sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SG a 3 años ni beneficios adicionales 63. En la actualidad, cada vez se tienen disponibles, nuevos fármacos de diferentes subclases, inhibidores de proteasoma de carácter no reversible, derivados de la talidomida y algunos anticuerpos monoclonales que si bien se encuentran aun en estudios clínicos y están siendo aprobados para su uso después de otros agentes terapéuticos, demuestran que el avance progresivo en el conocimiento de la enfermedad hará que los anos que vienen se puedan cambiar las opciones terapéuticas planteadas actualmente como de elección.

34 34 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Criterios de respuesta al Tratamiento En la actualidad, los criterios de respuesta se basan en los definidos por el International Myeloma Working Group, los cuales se muestran a continuación 4 Respuesta completa estricta (scr) Respuesta completa y Cociente de cadenas ligeras libres normal (FLC) en ausencia de células clonales en médula ósea por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. Requiere dos medidas diferentes. Respuesta completa (CR) Inmunofijación negativa en suero y orina con desaparición de todos los plasmocitomas y 5% de células plasmáticas en médula ósea. Si solo tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere normalización de la FLC. Muy buena respuesta parcial (VGPR) Componente M detectable en suero u orina por inmunofijación pero no por electroforesis o disminución del C-M sérico 90% y urinario < 100mg/24h. Si solo tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere >90% de disminución de la diferencia entre las cadenas livianas Respuesta parcial (RP) Disminución del Componente-M sérico 50% y del Componente-M urinario 90% o < 200mg/24h. o Si Componente-M sérico y urinario no es medible, se requiere un descenso 50% de cadenas ligeras libres FLC o Si Componente-M sérico y urinario no es medible y tampoco FLC, se requiere una reducción > 50% de las células plasmáticas (considerando CP al diagnóstico 30%) o En los casos con plasmocitomas se requiere una reducción 50% del tamaño del plasmocitoma. Enfermedad estable (SD) o No cumple criterios de CR, VGPR, PR o PD

35 Contenido 35 Enfermedad en progresión (PD) Requiere al menos uno de los siguientes: o Incremento 25% del componente-m sérico (incremento absoluto o 0.5gr/dL) Incremento 25% del componente-m urinario (incremento absoluto 200mg/24h) o Pacientes con enfermedad no medible: incremento cociente FLC > 10mg/dL o Células plasmáticas en MO >10% o o o Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas o aumento del tamaño de los preexistente >50% Hipercalcemia atribuible al mieloma Requiere dos medidas consecutivas antes del inicio de nueva terapia Respuesta Mínima (solo en mieloma refractario) o 25% pero 49% de reducción del componente M serico y reducción entre 50%-89% de componente M urinario. 25%-49% de reducción en plasmocitomas sin aumento del número de lesiones líticas. Respuesta inmunofenotípica completa o scr con ausencia de plasmocitos aberrantes en citometría de flujo (mínimo 1 millón de eventos)

36 36 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Metodología 3.1 Diseño del Estudio Este es un estudio observacional, descriptivo de serie de casos que incluirá a los pacientes con mieloma múltiple sintomático no llevados a trasplante que fueron atendidos en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero del 2008 y el 31 de diciembre de Hipótesis Operativas Debido a la naturaleza del Estudio (Observacional, descriptivo, Serie de casos) este tipo de hipótesis no aplica. 3.3 Definición de sujetos del Estudio Se incluirán los pacientes cuyos reportes de biopsia de médula ósea revisada en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012 hayan sido compatibles con el diagnóstico nuevo de mieloma múltiple. A estos pacientes se les aplicarán los siguientes criterios de elegibilidad: Criterios de Inclusión Pacientes Mayores de 18 años Haber sido atendidos en el instituto nacional de cancerología por el servicio de hematología

37 Contenido 37 Disponibilidad de historia clínica en el sistema de historias clínicas del Instituto Nacional de Cancerología. Que haya cumplido por lo menos un ciclo del esquema de tratamiento inicial. Que tenga al menos una valoración ambulatoria posterior a quimioterapia Criterios de Exclusión Pacientes con mieloma múltiple llevados a trasplante de médula ósea Pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido quimioterapia previa al ingreso al instituto nacional de cancerología Enfermedad neoplásica maligna previa a diagnóstico de mieloma múltiple. 3.4 Descripción de las intervenciones Teniendo en cuenta la naturaleza de este estudio no se realizarán intervenciones sobre los pacientes incluidos en la muestra. Dentro del análisis propuesto en el estudio se efectuará una descripción de los diferentes protocolos de quimioterapia que hayan sido recibidos por estos pacientes. 3.5 Procedimientos Los investigadores revisaran bases de datos de servicio de patología del Instituto Nacional de Cancerología y se identificarán los pacientes con diagnóstico confirmado de mieloma múltiple o plasmocitoma. Con esta información inicial se procederá a revisar las historias clínicas de los pacientes correspondientes en el sistema de historias clínicas SAF para definir cuáles de ellos cumplen con los criterios de elegibilidad. 3.6 Conducción del estudio Sitio de Investigación El estudio será realizado en el Instituto Nacional de Cancerología, se revisarán historias clínicas disponibles en el sistema de historias clínicas SAP en el Instituto Nacional de Cancerología.

38 38 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Archivo de datos y sistematización Los datos serán tomados de las historias clínicas en el instrumento diseñado para tal fin. Esta información de almacenará en una base de datos de Excel que permanecerá online (el Google Drive), disponible para todo el equipo de investigación (no para público en general). Los instrumentos en físico se almacenarán en un archivador físico y la base de datos también se almacenará en el disco duro del computador del investigador principal Consideraciones Éticas El presente es un estudio descriptivo retrospectivo sin ningún tipo de intervención. El estudio se llevó a cabo teniendo en cuenta la normatividad internacional (Declaración de Helsinki) y los parámetros establecidos en la resolución N 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en humanos. Por ser un estudio donde no se realizaron intervenciones o procedimientos adicionales a los pacientes, se consideró desde la perspectiva ética de riesgo mínimo. 3.7 Plan de análisis Recolección de los datos La información correspondiente a las variables del estudio será consignada en un instrumento diseñado para tal fin (Ver instrumento de recolección en Anexo 1) y ésta será posteriormente grabada en una base de datos en formato Excel para permitir el alistamiento de las variables para su posterior análisis estadístico en el programa estadístico Clasificación de las variables Las variables se clasificarán en cuantitativas y cuantitativas.

39 Contenido 39 Tabla 3-1. Clasificación de las Variables Nombre de la variable Definición Naturaleza Edad Años cumplidos desde la fecha de nacimiento hasta la fecha de inicio de tratamiento Cuantitativa Nivel de medición Razón Género Sexo del paciente Cualitativa Nominal Peso Talla Superficie Corporal Hemoglobina Anemia Creatinina Insuficiencia Renal Calcio Hipercalcemia Albúmina Plasmocitos en médula ósea Continúa en la página siguiente Peso en Kilogramos documentado en la historia clínica, medido al inicio de tratamiento Talla en centímetros documentada en la historia clínica Área de superficie corporal documentada en la historia clínica o calculada cuando no esté disponible según la fórmula de Dubois y Dubois Correspondiente al valor de hemoglobina registrado en el cuadro hemático reportado en la historia clínica al momento del inicio del primer ciclo de tratamiento Valor de hemoglobina por debajo del esperado para cada género, es decir menor a 10 g/dl en mujeres y a 11 g/dl en hombres Valor de creatinina reportado en historia clínica antes de inicio de primer ciclo de tratamiento Definida como tener creatinina mayor a 1.73 mmol/l o Más de 2.0 mg/dl Valor de calcio reportado en historia clínica al momento del inicio del tratamiento Presentar Calcio corregido mayor a 11.5mg/dL Valor de albúmina reportado en historia clínica antes de inicio de tratamiento Valor de plasmocitos en biopsia de médula ósea reportados en historia clínica al momento de inicio de tratamiento Cuantitativa Cuantitativa Cuantitativa Razón Razón Razón Unidad de medida Años cumplidos Femenino o Masculino Kilogramos (k) Centímetros (cm) Metros cuadrados (m2) Cuantitativa Razón Gramos/dL Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cuantitativa Razón mg/dl Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cuantitativa Razón mg/dl Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cuantitativa Razón g/dl Cuantitativa Razón Porcentaje %

40 40 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Viene de la página anterior Evento relacionado al esqueleto al diagnóstico Plasmocitoma Beta 2 microglobulina Deshidrogenasa Láctica Citogenética Clasificación de Riesgo ISS Proteína M Karnofsky Tipo tratamiento Inicial Fractura patológica, Compresión de la Médula Espinal, Radiación o Cirugía Ósea Volumen de plasmocitoma descrito en historia clínica Valor de B2 microglobulina sérica cuando esté disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento Valor reportado en la historia clínica al momento de diagnóstico (cuando esté disponible) Se revisará si se dispone de la misma Se calculará a aquellos pacientes con disponibilidad de albúmina y B2 microglobulina Tipo y valor de proteína monoclonal sérica disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento Valor asignado en historia clínica para la clasificación funcional de paciente al momento del inicio del tratamiento cuando esté disponible Esquema de tratamiento al que ha sido asignado el paciente según el medicamento base del mismo reportado en historia clínica Continúa en la página siguiente Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cuantitativa Razón Cuantitativa Razón mg/l Cuantitativa Razón mg/dl Cualitativa Cualitativa Cuantitativa Cuantitativa Cualitativa Nominal Ordinal Razón Razón Nominal Unidad de volumen cc3 o ml Normal t(4;14)(p16.3;q32) t(11;14)(q13;q32) t(6;14)(p21.1;q32.3) t(14,16)(q32.3;q23) t(8;14)(q24;q32) Del17q I II III Se definirá tipo IgM, IgG, IgA, Cadenas ligeras y será expresada en mg/l Valor de 0 a 100 en unidades de decena Tipo de protocolo utilizado.

41 Contenido 41 Viene de la página anterior Dosis Bortezomib Remisión Completa Respuesta Parcial Enfermedad estable Enfermedad en progresión Tiempo de Supervivencia Global Tiempo de Supervivencia libre de evento Tiempo a nuevo tratamiento Dosis de bortezomib recibida en cada protocolo de quimioterapia Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento* Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento* Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento* Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento* Días transcurridos entre el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa Días transcurridos entre el inicio de tratamiento y la falla en lograr remisión completa, recaída, necesidad de nuevo tratamiento o muerte por cualquier causa. Días transcurridos entre el inicio del primer tratamiento indicado y el primer día de la segunda línea de tratamiento considerada Cuantitativa Razón Mg/m2 Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Cuantitativa Razón En días Cuantitativa Razón En días Cuantitativa Razón En días 3.8 Desenlaces Para fines del análisis descriptivo se consideran como desenlaces clínicos relevantes: Respuesta completa: Inmunofijación de suero-orina negativa, desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos, hasta 5% de células plasmáticas en la médula ósea. En pacientes en los que sólo la enfermedad medible es por nivel de FLC en suero, Relación FLC normal de 0,26 a 1,65 en dos evaluaciones consecutivas. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento Respuesta parcial. Reducción del 50% de proteína M en suero y la reducción en proteína urinaria M 24-horas por 90% o al 200 mg/24 h. Si la proteína M en suero y orina no son medibles, disminución del 50% en cadenas livianas. Si ninguna de las anteriores

42 42 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 son medibles, disminución del 50% en las células plasmáticas de la médula ósea. Reducción de 50% en el tamaño de los plasmocitoma de tejidos blandos. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento. Enfermedad estable. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento. Enfermedad en progresión. Definida en historia clínica por médico encargado de seguimiento. Supervivencia global (SG): Tiempo transcurrido en días entre el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa Supervivencia libre de evento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio de tratamiento y la falla en lograr remisión completa, recaída, necesidad de nuevo tratamiento o muerte por cualquier causa Tiempo a nuevo tratamiento: Tiempo transcurrido en días entre el inicio del primer tratamiento indicado y el primer día de la segunda línea de tratamiento considerada 3.9 Plan de análisis Se realizó un análisis estadístico tipo descriptivo. Para las variables cuantitativas se calcularon medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a si estas se distribuyen normalmente; dicha evaluación se realizó mediante la prueba de Shapiro Wilk. Una vez determinada su distribución se reportaron medias y desviaciones estándar para las variables cuantitativas que presentaron una distribución normal y medianas y rangos intercuantílicos para variables cuantitativas que no se distribuyeron normalmente. El reporte de las variables cuantitativas se realizó mediante la descripción de frecuencias absolutas y relativas. Se calcularon las funciones de supervivencia dentro de los diferentes grupos de tratamiento utilizando método de Kaplan-Meier. Se consideraron como censuras la pérdida de seguimiento en cualquier momento durante el tiempo de observación del estudio. El análisis se realizara con el programa R versión 3.2.2

43 Contenido Resultados 4.1 Recolección de la información Se realizó una búsqueda activa utilizando el sistema de patología institucional MED versión para identificar los pacientes con mieloma múltiple y plasmocitoma asignados a los códigos M9732/3.1 y M9731/3.1 respectivamente. Se logró la identificación de un total de 207 pacientes cuyas muestras fueron analizadas por el servicio de hematopatología del Instituto Nacional de Cancerología hasta diciembre de 2014, fecha final de seguimiento de los pacientes. Posterior a la identificación de los casos, se realizó la revisión de las historias clínicas en el sistema institucional (SAP). De los 207 pacientes, fueron excluidos 169, de los cuales 65 pacientes que fueron diagnosticados o tenían su primera patología después de la fecha final de inclusión (2013 o 2014); cuatro pacientes tuvieron diagnóstico de plasmocitoma sin progresión a mieloma múltiple; 18 pacientes solo tenían diagnóstico sin tratamiento institucional; 31 Pacientes fueron llevados a trasplante de medula ósea; 18 pacientes recibieron quimioterapia inicial extrainstitucional; en 7 pacientes se descartó mieloma múltiple (diagnostico histopatológico osteoporosis o mieloptisis); 8 pacientes recibieron únicamente un ciclo de quimioterapia durante la hospitalización sin ninguna valoración posterior; 4 pacientes tenían antecedente de otra neoplasia previa (cáncer de cérvix, de tiroides, sarcoma): 9 pacientes no tenían historia clínica en el sistema de información y 5 pacientes nunca fueron valorados por el servicio de hematología o no recibieron tratamiento. Finalmente, después aplicar los criterios de inclusión y exclusión, ingresaron al análisis del estudio un total de 38 pacientes.

44 44 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes 207 pacientes identificados en búsqueda inicial MED Depuración de historias clínicas sistema SAP. 169 exclusiones: - 65: Diagnóstico por fuera de tiempo de estudio - 31: Llevados a trasplante de médula ósea - 18: Se realizo únicamente diagnóstico institucional con tratamiento extra INC - 18: Tuvieron el primer ciclo de quimioterapia extrainstitucional - 9: No se tuvo disponibilidad de historia clínica en el sistema SAP - 8: Tuvieron solo una quimioterapia en hospitalización sin ninguna visita posterior. - 7: Diagnóstico presuntivo de mieloma, no confirmado por Patología - 5: Nunca fueron valorados por el servicio de hematología o nunca tuvieron tratamiento de quimioterapia. - 4: Diagnóstico exclusivo de plasmocitoma sin progresión a mieloma - 4: Tuvieron diagnóstico de otra malignidad previo a mieloma múltiple 38 pacientes incluidos en el análisis estadístico 4.2 Descripción de la población Se incluyeron un total de 38 pacientes. Del total de pacientes 25 (65.7%) fueron hombres.

45 Contenido 45 Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico Edad en años (n=38) Marca de Clase Frecuencia absoluta Frecuencia Relativa [40-64) ,61 [64-72) ,21 [72-88) ,18 La edad de presentación tuvo una distribución normal, con una media de años (Desviación estándar 11.46). Más de la mitad de los pacientes tenían menos de 64 años al diagnóstico. 4.3 Presentación Clínica Al momento del diagnóstico, 27 pacientes presentaron eventos relacionados al esqueleto (71.1%), distribuidos de la siguiente manera: 17 pacientes (62.9%) presentaron fractura patológica, 16 pacientes (59,2%) Requerimiento de Radioterapia, 9 pacientes (34.6%) presentaron compresión medular y 7 pacientes (26.9%) requirieron Cirugía ortopédica. Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación Evento relacionado al esqueleto n = 27 Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Cirugía sea 7 0,26 25,93 Compresión medular 9 0,33 33,33 Fractura Patológica 17 0,63 62,96 Radioterapia 16 0,59 59,26 El total es mayor al 100% porque los pacientes podían tener más de un evento al momento de la presentación. De los 27 pacientes, 11 (40.7%) presentaron un evento único, 10 (37%) presentaron 2 eventos concomitantes y 6 (22.2%) presentaron 3 eventos al mismo tiempo. De los 32 pacientes con información sobre presencia de plasmocitoma, 14 pacientes (43.75%) lo tuvieron al momento del diagnóstico. Solo un paciente tenía reporte de volumen del mismo, con un valor de 368 cc Hallazgos de laboratorio Se pudo tener información respecto a los valores de hemoglobina al diagnóstico en 33 pacientes (86.8%). Se consideró que cumplían el criterio diagnóstico de anemia según la definición de IMWG un total de 20 pacientes (54.05%).

46 46 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico Hemoglobina (n=33) Marca de Clase Frecuencia absoluta Frecuencia relativa [ ) ,27 [ ) ,55 [ ) ,18 La variable tuvo una distribución normal, con una media de (Desviación estándar 11.46). Nueve pacientes (23.68%) tenían enfermedad renal crónica (Depuración de creatinina menor a 40mg/mL), sin embargo solo 6 pacientes (15%) tenían creatinina mayor a 2 mg/ml. La creatinina resulto tener una distribución no normal, W: 0.49 (p<0.001), con una mediana de 1.01 (rango intercuartilico ). Se tuvo información de calcio al diagnóstico en 32 pacientes (84.2%), 8 pacientes (25%) cumplían diagnóstico de hipercalcemia. La media de calcio entre los pacientes fue de mg/dl (Desviación estándar 1.5). De los 34 pacientes (89.5%) que tenían información reportada en la historia clínica sobre sobre presencia o no de lesiones líticas, 26 pacientes (76.4%) presentaba algún tipo de lesión por diagnóstico imagenológico. De acuerdo al diagnóstico histopatológico del mieloma, el porcentaje de plasmocitos en médula ósea estuvo definido en 33 pacientes (86.84%). La distribución se encuentra representada en la Figura 4-2.

47 Contenido 47 Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico Esta variable tuvo una distribución no normal W:0.93 (p=0.03), con una mediana de 60% (Rango intercuartílico ). En un paciente ser reportó 3% de plasmocitos en aspirado de médula ósea, pero se consideró diagnóstico por tener infiltración difusa en la biopsia de médula ósea. Ventinueve pacientes (76.3%) tenían información respecto a la proteína M. Entre estos pacientes con disponibilidad de reportes, 23 (79.3%) si presentaron expresión de una paraproteína, distribuidos en los diferentes subtipos. Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal Tipo Proteína M Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) IgG 13 0,45 44,83 IgA 8 0,28 27,59 Cadenas livianas 2 0,07 6,90 Sin producción 6 0,21 20,69 Se tuvo claridad sobre el tipo de componente M en 29 pacientes. Cerca de la mitad de los pacientes expresaba Inmunoglobulina G. No todos los pacientes tuvieron información de la cantidad de componente M expresado. En total 22 (57.9%) de los 38 pacientes tenían reporte de DHL al diagnóstico o antes de la primera quimioterapia. La variable tuvo una distribución normal con una media de

48 48 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y (Desviación estándar 225). Solo 5 pacientes tenían esta enzima elevada, frente al punto de corte del laboratorio respectivo. 4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo La estratificación de riesgo se hizo basada según el Índice Pronostico Internacional (ISS), el cual utiliza la albúmina y la Beta2 microglobulina. Solo 23 pacientes (60.5%) pudieron clasificarse por ISS. Los otros 15 no disponían de datos para realizar esta evaluación. Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico Estadificación de Riesgo Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Riesgo definido por ISS (n=38) ISS I 1 0,03 2,63 ISS II 16 0,42 42,11 ISS III 6 0,16 15,79 No disponible 15 0,39 39,47 De los pacientes que pudieron clasificarse por ISS, su gran mayoría pertenecían al grupo ISS de II. Frente a la clasificación de riesgo citogenético, 16 pacientes tenían estudios de cariotipo y 8 estudios de FISH al diagnóstico. Entre estos solo se reportó 1 cariotipo anormal siendo de tipo hiperdiploide con positividad para t(14:16). Los test de FISH realizados fueron: del13, del17, t(4:14) y t(14:16). Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico Cariotipo al Diagnóstico (n=38) Número Casos Porcentaje (%) Cariotipo Normal 14 36,84% No crecimiento 1 2,63% Hiperdiploide 1 2,63% t (14:16) 1 2,63% No disponible 22 57,89% 16 pacientes tuvieron estudios disponibles al diagnóstico. La sumatoria es más del 100% porque el paciente con cariotipo hiperdiploide presentó también un FISH positivo para t(14:16). Algunos pacientes tuvieron reportes de Cariotipo/citogenética realizados después de iniciado el tratamiento, por lo cual no se incluyeron.

49 Contenido 49 Con estos datos se realizó cálculo del R-ISS. Cinco pacientes tenían información tanto del ISS como de la LDH y la citogenética al diagnóstico, siendo todos clasificados como R-ISS de II. La valoración funcional usada en la institución es la escala de karnofsky. Los datos se tomaron en base a la primera valoración por hematología en el sistema de historias clínicas de la institución. La distribución se muestra en la Figura 4-3. Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky 60,00% 50,00% 40,00% Funcionalidad según Karnofsky al diagnóstico 52,78% 36,11% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 11,11% Karnofsky 50 Karnofsky Karnofsky 80 Se dispuso de evaluación de funcionalidad según la historia clínica en 36 pacientes (94.74%). Casi el 90% de los pacientes con una funcionalidad aceptable. Solo 1 paciente tenía una puntuación del 100%. 4.6 Tratamiento de Primera línea Entre los 38 pacientes que se incluyeron en el protocolo de investigación se encontró una gran variedad de esquemas terapéuticos que incluyen diferentes medicamentos y combinaciones de los mismos. Del total de pacientes llevados a quimioterapia, se indicó esquemas basados en bortezomib a 16 pacientes (42.1%) y esquemas basados en otros tipos de medicamentos a 22 pacientes (57.8%). El tiempo a inicio de quimioterapia posterior a

50 50 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 diagnóstico, expresado en días tuvo una distribución no normal W: 0.51; (p< ), con una mediana de 11 y un rango intercuartilico de (2-28). Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea Tipo Quimioterapia Primera Linea (n=38) Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Esquemas Basados Bortezomib 16 Pacientes PAD 9 0,24 23,68 MPV 4 0,11 10,53 VD 1 0,03 2,63 CyBorD 1 0,03 2,63 VTD 1 0,03 2,63 Esquemas NO basados en 22 Pacientes Bortezomib TD 11 0,29 28,95 MPT 6 0,16 15,79 MP 3 0,08 7,89 CTD 1 0,03 2,63 RCVP 1 0,03 2,63 Se describen cada uno de los protocolos utilizados frente a toda la población, pero separados según si el esquema de quimioterapia fue o no basada en bortezomib Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes) MPT: 6 Pacientes (15.79%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5.5 (5-12). Se tuvo valoración de la respuesta en 3 pacientes, con Enfermedad en progresión 2 pacientes y Respuesta completa 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la respuesta. TD: 11 pacientes (28.95%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 3.6 (1-6). Se tuvo valoración de la respuesta en 5 pacientes, con Enfermedad en progresión 2 pacientes, Respuesta completa 1 paciente, enfermedad estable 1 paciente, respuesta parcial 1 paciente. Los otros 6 no tuvieron valoración de la respuesta.

51 Contenido 51 CTD: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente uso este esquema, realizando un total de 6 ciclos, sin valoración de la respuesta final. R-CVP: 1 pacientes (2.65%). Solo un paciente usó este esquema, realizando 6 ciclos de tratamiento, sin tener valoración registrada del tipo de respuesta. MP: 3 pacientes (7.89%). La mediana de ciclos usados de este esquema fue de 8 ciclos (6-10), encontrando una respuesta completa en un paciente, enfermedad en progresión en un paciente y no disponibilidad de información en un paciente Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes) PAD: 9 pacientes (23.6%). La mediana de ciclos usados en estos pacientes fue 5 (1-6). Se tuvo valoración de la respuesta en 6 pacientes, con Enfermedad en progresión 1 paciente, Respuesta completa 3 pacientes, Muy buena respuesta parcial 1 paciente y respuesta parcial 1 paciente. Los otros 3 no tuvieron valoración de la respuesta. VD: 1 paciente (2.65%). En este paciente se usaron un total de 8 ciclos, encontrando el paciente en respuesta completa. MPV: 4 pacientes (10.53%). Estos 4 pacientes usaron una mediana de ciclos de 7 ciclos (1-8). La respuesta obtenida estuvo disponible en dos pacientes, de los cuales uno se encontraba en respuesta parcial y otro con enfermedad en progresión. Para los otros dos no tenemos valoración de la respuesta. CyBorD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 6 ciclos de tratamiento obteniendo una respuesta parcial. VTD: 1 paciente (2.65%). Este paciente recibió 7 ciclos de tratamiento con una enfermedad en progresión al momento de la valoración de la respuesta. El número de ciclos fue variado en relación a los diferentes esquemas utilizados Respuesta a primera línea de tratamiento Posterior a la exposición a primera línea de tratamiento, se tuvo valoración de la respuesta en el 55.2% de los pacientes (21 pacientes). En estos pacientes con disponibilidad de información, la respuesta se distribuyó como se muestra en la Tabla 4-8. Seis pacientes tenían los reportes clínicos y de laboratorio disponibles en la historia clínica para poder clasificar la respuesta según criterios actuales: 5 de ellos en progresión y un paciente en respuesta completa.

52 52 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Tipo Respuesta Primera Línea (n=21) Respuesta Completa 7 0,33 33,33 Muy Buena Respuesta Parcial 1 0,05 4,76 Respuesta Parcial 4 0,19 19,05 Enfermedad Estable 1 0,05 4,76 Enfermedad en Progresión 8 0,38 38,10 Se dispuso de valoración de respuesta en el 55.26% de los pacientes. La respuesta global de la población evaluada fue del 54.14%. Se analizó cómo se distribuyen las respuestas según los esquemas de quimioterapia utilizados. En el grupo de quimioterapia con bortezomib 11 pacientes tenían respuesta disponible en la historia clínica frente a 10 del grupo de no bortezomib. Se distribuyen como lo muestra Tabla 4-9. Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia de primera línea empleado Quimioterapia Primera Linea/ Respuesta obtenida disponible Respuesta completa Muy buena Respuesta parcial Respuesta parcial Enfermedad Estable Enfermedad en Progresion Esquemas Basados Bortezomib n=11 PAD 3 (42.85%) 1 (100%) 1 (25%) 1 (12.5%) MPV 1 (25%) 1 (12.5%) VD 1 (14.29%) CyBorD 1 (25%) VTD 1 (12.5%) Esquemas NO basados en Bortezomib n=10 TD 1 (14.29%) 1 (25%) 1 (100%) 2 (25%) MPT 1 (14.29%) 2 (25%) MP 1 (14.29%) 1 (12.5%) Total 7 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 1 (100%) 8 (100%) Del total de los pacientes con respuesta completa, el 57% fue en el grupo de bortezomib. Se realizó cálculo de la respuesta global siendo de 72.7% para pacientes en el grupo de quimioterapia con bortezomib y de 40% de los pacientes en el grupo de no bortezomib, con una p no significativa por test de Fisher. (p=1.0)

53 Contenido 53 De los pacientes con disponibilidad de ISS al inicio, se obtuvo valoración de respuesta en 8 pacientes: 5 pacientes clasificados con ISS-II (1 en respuesta parcial, 3 en enfermedad en progresión y 1 con muy buena respuesta parcial). Los otros 3 correspondían a pacientes con ISS-III (2 con enfermedad en progresión y 1 con respuesta parcial). 4.7 Tratamiento de Segunda línea De los 38 pacientes incluidos en el análisis inicial, 27 pacientes (71%) continuaron tratamiento en el INC. De éstos, se documentó recaída en 24 pacientes y recibieron quimioterapia de segunda línea 22 pacientes. Dos de los pacientes murieron en recaída antes de poder recibir una segunda línea de Quimioterapia. Tabla Quimioterapia de segunda línea Tipo Quimioterapia 2a Línea (n=22) Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Esquemas Basados Bortezomib 10 Pacientes PAD 4 0,18 18,18 CyBorD 2 0,09 9,09 VD 1 0,05 4,55 V-DCEP 1 0,05 4,55 VTD + DOXORRUBICINA 1 0,05 4,55 VTD 1 0,05 4,55 Esquemas NO basados en Bortezomib 12 Pacientes RD 4 0,18 18,18 MPT 4 0,18 18,18 MP 2 0,09 9,09 CD 1 0,05 4,55 CTD 1 0,05 4,55 De los 22 pacientes que recibieron segunda línea de tratamiento institucional, más de la mitad recibieron como parte del tratamiento esquemas basados en bortezomib. Diez pacientes recibieron bortezomib a pesar de haberlo tenido como parte de su esquema de quimioterapia inicial. La media de tiempo a nuevo tratamiento fue de 363 días ( ).

54 54 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Respuesta a segunda línea de tratamiento De los pacientes tratados en segunda línea, se documenta respuesta en 14 de ellos. Las respuestas globales se distribuyeron asi: Enfermedad en progresión 8 pacientes (57,1%), Muy buena respuesta parcial en 3 pacientes (21.12%), Enfermedad estable 2 pacientes (14.28%) y respuesta parcial 1 pacientes (7,14%). De estos 14 pacientes con disponibilidad de respuesta 7 correspondían al grupo tratado con bortezomib. 4.8 Otros esquemas terapéuticos Del total de los pacientes que continuaron tratamiento en el INC, 9 pacientes debieron ser llevados a otras líneas de tratamiento. Los esquemas empleados en tercera línea fueron: 6 pacientes (66.7%) quimioterapia con RD, 1 paciente (11.1%) tanto para protocolo PAD, como para quimioterapia con VD y DCEP. Siete pacientes recibieron cuarta línea de tratamiento. Los esquemas que se emplearon fueron: 2 pacientes (28.6%) con MP, y un paciente (14.3%) para cada uno de los siguientes esquemas: DCEP, Talidomida, CD, PAD y CyBordD. Requirieron 5 líneas de tratamiento un total de 4 pacientes. Los esquemas empleados fueron CP, RD, CyBorD y CD. Del total de los pacientes en seguimiento 2 pacientes requirieron 6 líneas de tratamiento, ambos con MP.

55 Contenido 55 Tabla Otros esquemas de tratamiento Otras Lineas Quimioterapia Frecuencia Absoluta Frecuencia Relativa Porcentaje (%) Tercera (n=9) RD 6 0,67 66,67 PAD 1 0,11 11,11 DCEP 1 0,11 11,11 BD 1 0,11 11,11 Cuarta (n=7) MP 2 0,29 28,57 CYBORD 1 0,14 14,29 DCEP 1 0,14 14,29 T 1 0,14 14,29 CD 1 0,14 14,29 PAD 1 0,14 14,29 Quinta (n=4) CP 1 0,25 25,00 RD 1 0,25 25,00 CYBORD 1 0,25 25,00 CD 1 0,25 25,00 Sexta (n=9) MP 2 1,00 100,00 Se distribuyen los protocolos de acuerdo a la línea de quimioterapia correspondiente. Los porcentajes están calculados con base en la línea de quimioterapia correspondiente. 4.9 Análisis de Supervivencia Con los datos obtenidos, después de determinar el tiempo de seguimiento se realizó análisis de supervivencia para supervivencia global y supervivencia libre de progresión. A continuación se muestran los resultados.

56 56 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio. La mediana de supervivencia libre de progresión para los pacientes con respuesta a tratamiento de primera línea que continuaron tratamiento en el INC fue de 472 días (236-NA). La línea verde y roja señalan el límite superior e inferior (respectivamente) del intervalo de confianza

57 Contenido 57 Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio. La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en el INC fue de 33.4 meses. La línea verde y roja señalan el límite superior e inferior (respectivamente) del intervalo de confianza

58 58 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial basada o NO basada en Bortezomib. La mediana de supervivencia global de los pacientes que continuaron tratamiento y/o seguimiento en el INC fue de 27.8 meses para los pacientes con esquemas de primera línea sin Bortezomib y de 35.7 meses para pacientes con esquemas de primera línea basados en bortezomib. Diferencia de 8 meses que no alcanza significancia estadística.

59 Contenido Discusión Se presenta un estudio descriptivo con el objetivo de caracterizar la población con diagnóstico de mieloma múltiple sintomático no candidata a trasplante, diagnosticada y tratada en el INC durante un periodo de 5 años, e identificar algunos cambios relacionados con la introducción de los nuevos medicamentos en el tratamiento de la enfermedad. Las características clínicas de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple han sido descritas en la literatura internacional y nacional, tanto en estudios descriptivos como de intervención 3,25,61,63. En Colombia hay publicados dos estudios realizados en la Fundación Santafé de Bogotá 64 y en el Hospital San José de Bogotá 65.. La media de edad de presentación de la enfermedad fue de años, más baja que la reportada por otras series de pacientes no candidatos a trasplante 3,25,61,63, pero similar a la que se reportó en algunos estudios de intervención 65 y en la serie de casos de la Fundación Santafé de Bogotá 64. En cuanto a la distribución por género, hubo un mayor porcentaje de hombres en la población del estudio, que coincide con los datos publicados por diferentes grupos 3,25,64,65. Dentro de las características clínicas al momento del diagnóstico, el principal hallazgo fue la presencia de eventos relacionados al esqueleto y de lesiones líticas documentadas en el 71% y 76% de los pacientes respectivamente, similar a los reportes nacionales e internacionales 25,64,65.

60 60 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 Respecto a las características clínicas definitorias de mieloma sintomático, la presencia de anemia fue reportada en la mitad de los pacientes, menor que la descrita en otras series internacionales 25, pero similar a la reportada en el estudio del Hospital San Jose 65. Sin embargo la media para valor de hemoglobina, fue similar a otros grupos 25,61,63. La razón que puede explicar esta diferencia, es que para describir anemia se tomó la definición planteada por el IMWG (Hemoglobina <10g/dL o 2 puntos por debajo del límite inferior del laboratorio), mientras que para muchos de los estudios previos, el punto de corte planteado fue Hg < 12 g/dl. Las medianas para calcio y creatinina se comportaron como se describe en otros estudios en la literatura. El 23% de los pacientes tenía enfermedad renal crónica al momento del diagnóstico, sin embargo no es posible comparar esa prevalencia con otros estudios debido a diferencias en los criterios de definición de esa condición; para este estudio se definió según criterios del IMWG (depuración de creatinina calculada <40mg/ml), mientras que estudios previos usaron creatinina >2 mg/dl o Estadio de enfermedad renal crónica 25,64,66. El porcentaje de infiltración en medula ósea estuvo acorde con lo reportado por otros autores, siendo alrededor del 50% 25,64. Con respecto al tipo proteína monoclonal expresada, la distribución entre secretores de IgG, IgA y cadenas livianas fue similar a la descrita en la literatura 64,65, sin embargo, el porcentaje de pacientes con mieloma no secretor fue más alto en esta población 25,61,63. Esto puede deberse a que para el tiempo de análisis de esta población, no se disponía de cadenas livianas libres, que permitieran diferenciar la presencia de un verdadero mieloma no secretor 4. La clasificación de riesgo se hizo mediante el Índice Pronostico Internacional descrito desde el año El porcentaje de pacientes con ISS de II y III fue similar a otros reportes 65, sin embargo, un gran número de pacientes no pudo ser clasificado por no contar con las variables paraclínicas requeridas 61,63 y solo una minoría de los pacientes contaron con estratificación de riesgo citogenético; esto debido la no disponibilidad dichas pruebas a nivel institucional o por limitaciones administrativas para tener esos reportes antes del inicio del tratamiento de quimioterapia.

61 Contenido 61 Durante la última década han ocurrido importantes cambios en el tratamiento del mieloma múltiple que han derivado una mejoría en pronóstico incluyendo a los pacientes no candidatos a trasplante. La inclusión de Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona, logró aumentar la supervivencia libre de progresión en población anciana 3 y nuevos medicamentos como lenalidomide, carfilzomib, bendamustine, pomalidomida y algunos anticuerpos monoclonales aun no disponibles en el país, tienen un perfil que puede ser de utilidad a futuro en estos pacientes. Esta población, a pesar de tratarse de pacientes no llevados a trasplante de medula ósea, tuvo gran heterogeneidad en los esquemas de tratamiento de primera línea. Menos de la mitad de los pacientes tuvo esquemas basados en bortezomib, lo cual se explica porque el estudio que mostró beneficio en la población no trasplantable fue publicado en el 2008, año en el cual se inicia esta serie de casos 3 ; además de las limitaciones administrativas que se presentan para el uso de nuevos medicamento en la institución y en el país. Se alcanzó la dosis acumulada recomendada de bortezomib por metro de superficie corporal solo en un paciente tratado con esquema de quimioterapia según protocolo VISTA, sin tener disponibilidad de valoración de la respuesta; situación que deberá tenerse en cuenta al realizar estudios posteriores, para lograr la disponibilidad de todos los datos durante el seguimiento de los pacientes. De anotar que en algunos pacientes se usaron esquemas más intensivos (CyBordD, PAD, VTD) 67, en relación a los descritos para pacientes no candidatos a trasplante, sin lograr identificar beneficios en las respuestas encontradas. Se obtuvo evaluación de la respuesta en la mitad de los pacientes, lo cual puede explicarse por la falta de continuidad del tratamiento en un mismo centro. De los pacientes en los que se pudo evaluar la respuesta, solo se logró clasificar la respuesta de acuerdo criterios actuales en un 28.6%, pues recientemente se han introducido cambios en la clasificación del tipo de respuesta al tratamiento y no se contaba con todos los datos necesarios en el resto de los pacientes 4. Debido a la variedad de tratamientos empleados y el número reducido de pacientes con disponibilidad de valoración de la respuesta, no es posible realizar una comparación con la literatura actual. Sin embargo, hubo una tendencia a una mayor respuesta global en el grupo de pacientes tratados con bortezomib.

62 62 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 La heterogeneidad de los esquemas tratamiento utilizados en esta población obedece a la falta de un estándar de tratamiento o unas guías para el manejo de los pacientes con mieloma múltiple tanto en el INC como en el país. Esto permite plantear la necesidad de protocolizar el tratamiento del mieloma múltiple a nivel institucional y nacional, favoreciendo el tratamiento, el seguimiento y la evaluación de los pacientes. Además se considera sería de utilidad el facilitar el diseño de historias clínicas ajustadas para cada patología, que favorezcan el registro de datos relevantes para una adecuada evaluación y seguimiento de las diferentes poblaciones implicadas. La mediana de supervivencia global en los 15 pacientes que se tuvo seguimiento durante el tiempo del estudio fue 33.4 meses, menor a la reportada en otras series 66. Cuando se comparó la mediana de supervivencia para los pacientes tratados o no con bortezomib como quimioterapia inicial se encuentra una mediana de 35.7 meses y 27.8 meses, con una diferencia de 8 meses a favor del grupo de esquemas basados en bortezomib, sin que este dato fuera estadísticamente significativo. Los datos fueron recolectados directamente por el investigador desde las historias clínicas digitales del INC y se encuentran disponibles en los formatos de recolección. Las debilidades del estudio incluyen su diseño, descriptivo y retrospectivo, el número de pacientes incluidos, la no estandarización de los estudios iniciales, el no registro de los datos en las historias clínicas, la imposibilidad para evaluar el riesgo citogenético en la gran mayoría de los pacientes y los múltiples tratamientos utilizados. Debido a que la búsqueda de los pacientes se realizo a través del sistema MED del servicio de patología, existe un sesgo de selección intrínseco. Muchos pacientes tuvieron un tiempo corto de seguimiento por diferentes factores, principalmente sociales y administrativos; en relación al sistema de salud del país que ofrece poca continuidad de los pacientes en las instituciones de atención. Con base en este estudio se puede plantear la prioridad que existe de estandarizar los protocolos a nivel Institucional y ojala a nivel país, para el tratamiento de los pacientes

63 Contenido 63 con diagnóstico de mieloma múltiple sintomático; basados en los resultados de los estudios clínicos actuales. Solo así se podrán plantear estudios prospectivos para evaluar desenlaces clínicos en la población y definir si los beneficios en la supervivencia libre de progresión encontrados en la literatura con la introducción de nuevos medicamentos, se aplican a la población colombiana.

64 64 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y Conclusiones y recomendaciones 6.1 Conclusiones Las características clínicas y paraclínicas de los pacientes con mieloma múltiple diagnosticados y tratados en el instituto nacional de cancerología son comparables con lo reportado previamente en la literatura. Llama la atención que hasta donde se pudo realizar el seguimiento, ninguno de estos pacientes fue llevado a trasplante de medula ósea a pesar de que cerca de la mitad tenían menos de 65 años al momento del diagnóstico. Además, la heterogeneidad en los tratamientos aplicados a esta población y la limitación encontrada para el seguimiento de los pacientes hace difícil que se pueda hacer una comparación con los reportes de los estudios disponibles actualmente. Se concluye que este estudio sirve como descripción inicial de la población con mieloma múltiple sintomático tratada en el INC durante 5 años, mostrando similitudes con la población mundial, pero demuestra que se requiere claridad en la recolección de la información, seguimiento de los pacientes institucionalmente (lo cual depende del sistema de seguridad social del país) y unificación de los protocolos de tratamiento a aplicar a los pacientes de acuerdo a las características clínicas, de laboratorio, escalas de riesgo y funcionalidad que permitan una evaluación objetiva posterior de los resultados obtenidos.

65 Contenido Recomendaciones Para estudios futuros en la línea de investigación de mieloma múltiple, se recomienda el seguimiento prospectivo de los pacientes diagnosticados y tratados en la institución, previa concertación de protocolos de manejo. Se debe intentar garantizar el seguimiento de los pacientes con herramientas que faciliten el adecuado registro de los datos requeridos en cada uno de los controles. Esto requiere no solo de la voluntad institucional, sino también de las directrices del sistema de salud nacional que permitan la continuidad institucional de los tratamientos para cada uno de los pacientes

66 66 Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012 A. Anexo: Formato de Recolección de Datos Continúa en la página siguiente Anexo A

67 Contenido 67 Viene de la página anterior Anexo A Continúa en la página siguiente Anexo A