IDENTIFICACION Y MEDICION DE LA PROTEINA MONOCLONAL (Paraproteína)

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1 GAMOPATIAS MONOCLONALES (British Journal of Haematology, 2003, 121, ) IDENTIFICACION Y MEDICION DE LA PROTEINA MONOCLONAL (Paraproteína) Siempre estudiar el suero y la orina. El test de screening es la Electroforesis de proteínas en gel de agarosa. La Inmunofijación es el gold standard para la confirmación y caracterización de la paraproteína y, ante una sospecha clínica, en la búsqueda dirigida de una paraproteína no detectable en la electroforesis. Siempre efectuar una Electroforesis ante: Sospecha de Mieloma Múltiple o Enfermedad relacionada. Ante un cuadro de debilidad/fatiga, anemia, dolor vertebral, osteopenia, lesiones osteolíticas/ fracturas espontáneas, VHS acelerada, hiperviscosidad, hipogamaglobulinemia/ hipergamaglobulinemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, infecciones recurrentes, neuropatía periférica, síndrome del túnel carpiano, ICC, síndrome nefrótico, hipotensión ortostática o malabsorción sin una clara explicación. La Inmunofijación es especialmente valiosa en la búsqueda de una paraproteína en pacientes con Amiloidosis AL, Plasmocitoma solitario o extramedular, Enfermedad por Cadenas Pesadas o por Depósito de Cadenas Livianas (sensibilidad hasta 0.2 gr/dl en el suero y 0.04 gr/dl en la orina). CLASIFICACION INTERNACIONAL - El International Myeloma Working Group (IMWG, BrJHaematol, 2003, 121, ) decidió que los criterios para el diagnóstico de las Gamopatías Monoclonales debieran ser simples, fáciles de utilizar y basados en los tests de laboratorio rutinariamente disponibles, antes que intentar cubrir todas las situaciones diagnósticas. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI) Este término denota la presencia de una paraproteína sin evidencia de MM o de una enfermedad relacionada. Ocurre en el 1% y 3% de las personas sobre 50 y 70 años respectivamente. En la serie de la Clínica Mayo de 1384 pacientes diagnosticados entre 1960 y 1994, 115 progresaron a MM. Los RR, comparado al de una población blanca de un programa de vigilancia epidemiológica, son de 25 para MM, 2.4 para Linfoma IgM, 8.4 para Amiloidosis primaria, 46 para Macroglobulinemia, 0.9 para LLC y 8.5 para Plasmocitoma, con un RR global para progresión de 7.3 veces el esperado. La probabilidad acumulativa de progresión fue 12%, 25% y 30% a 10, 20 y 25 años respectivamente. El principal factor de riesgo de progresión fue el valor de la paraproteína con un valor de corte de 15 gr/l. Aún cuando muchos pacientes con un MM sintomático tendrán una pp < 30 gr/l un nivel superior generalmente indica la presencia de MM. Casi 1/3 de los pacientes con GMSI tienen una pequeña pp de cadena liviana urinaria que no constituye un factor de riesgo de progresión. La hipogamaglobulinemia a expensas de las inmunoglobulinas normales ocurre en el 38% de los casos, pero tampoco identifica pacientes en quienes hay progresión. GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO Proteína M sérica < 30 gr/l Plasmocitos clonales en MO < 10% o bajo nivel de infiltración en la biopsia de MO Ausencia de otras evidencias de proceso linfoproliferativo B Ausencia de daño de órgano terminal, incluyendo lesiones óseas.

2 DAÑO DEL TEJIDO U ORGANO RELACIONADO (ROTI) (DAÑO DEL ORGANO TERMINAL) El daño del tejido/órgano terminal relacionado al proceso proliferativo plasmocitario es un aspecto crítico en el diagnóstico de estos trastornos DAÑO DE TEJIDO/ORGANO RELACIONADO AL MIELOMA (ROTI) DEBIDO AL PROCESO PROLIFERATIVO PLAMOCITARIO Hipercalcemia: calcio sérico > 0.25 mmol/l (1mg) sobre el límite superior o > 2.75 mmol/l (11mg)* Insuficiencia renal: creatininemia > 173 mmol/l (1.96 mg)* Anemia: Hb 2 gr/l bajo el límite normal o Hb < 10 g/dl* Lesiones óseas: lesiones líticas u osteoporosis con fracturas por compresión (TAC o RNM)* Otros: hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones bacterianas recurrentes (> 2/año) *CRAB (calcio, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas) MIELOMA ASINTOMATICO (INDOLENTE, SMOULDERING) Estos pacientes cumplen con los criterios mínimos para el diagnóstico, pero no tienen evidencia de daño de órganos terminales relacionados. Deben ser seguidos estrechamente debido a que muchos desarrollan Mieloma sintomático, pero no deben ser tratados si no ocurre dicha progresión. Hoy se prefiere el término asintomático MIELOMA ASINTOMATICO (INDOLENTE/ SMOULDERING ) Proteína M en el suero > 30 g/l y/o Infiltración plasmocitos clonales > 10% en la MO Ausencia de síntomas o daño de órgano/tejido terminal (incluyendo lesiones óseas) MIELOMA MULTIPLE SINTOMATICO El criterio más importante para el diagnóstico de MM sintomático y que requiere tratamiento, es la evidencia del daño de órgano/tejido terminal manifestado como anemia (2/3 de los pacientes), hipercalcemia (15%-20%), lesiones óseas líticas, osteoporosis o fracturas (80%), insuficiencia renal (1/5 de los pacientes), hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones bacterianas recurrentes. 97% de los pacientes con MM tiene una proteína M en el suero o la orina al momento del diagnóstico. El compromiso infiltrativo de la MO puede ser focal y el fenotipo del plasmocito puede ser importante para diferenciar de aumentos reactivos. No se incluye un nivel de proteína M sérica o urinaria, pues apróximadamente el 40% de los pacientes con MM sintomático tienen paraproteínas inferiores a 30 gr/dl No se establece un nivel mínimo de infiltración mielomatosa de la MO debido a que el 5% de los pacientes sintomáticos tiene < 10% de células plasmáticas.

3 MIELOMA MULTIPLE SINTOMATICO Proteína M en el suero y/u orina Células plasmáticas clonales* en la MO o plasmacitoma Daño de órgano/tejido terminal (incluído lesiones óseas) *>90% de los plasmocitos con fenotipo neoplásico (citometría de Flujo) Algunos pacientes pueden estar asintomáticos, pero tener daño de tej/órgano relacionado. MIELOMA MULTIPLE NO SECRETOR Representa el 3% de los Mielomas sintomáticos. La proteína monoclonal debiera ser identificada en las células plasmáticas por inmunoperoxidasa o inmunofluorescencia, pero han sido descritos más de una docena de casos en que esto no ha sido posible, por lo que aparentemente en estos casos no hay síntesis de la Ig. Con el advenimiento de los tests sensibles para la medición de cadenas livianas libres (CLL) es posible que se requiera una posterior definición de este subtipo pues en 2/3 de los pacientes con MM no secretor según inmunofijación tendrán CLL aumentadas o un ratio kappa/lambda anormal. La respuesta al tratamiento y sobrevida son similares a los MM con paraproteína. MIELOMA NO SECRETOR Ausencia de paraproteína en suero y/u orina por Inmunofijación Plasmocitosis clonal mayor o igual a 10% en la MO Daño de órgano/tejido terminal (incluído lesiones óseas) PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO Constituye el 3-5% de los pacientes con neoplasia de células plasmáticas. Más común en hombres (65% vs 35%). La mediana de edad es una década más joven que la de los pacientes con MM clásico ( 55 años vs 65 años). El esqueleto axial es el más comúnmente afectado, en particular las vértebras torácicas. La presencia de compromiso de la MO detectado por RNM está asociado a un mayor riesgo de progresión. El tratamiento es la radioterapia en dosis de 40 a 50 Gy, lo que además, habitualmente, hace desaparecer el pequeño componente M cuando está presente. Su persistencia está asociado a riesgo aumentado de progresión al igual que aquellas lesiones mayores a 5 cm. La evolución a MM abierto ocurre en casi el 50% de los pacientes, habitualmente dentro de 3 a 4 años, aunque se han descrito tan tardíamente como después de 15 años. Múltiples plasmocitomas solitarios sin evidencias de MM ocurre en hasta el 5% de los pacientes. PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO Ausencia de paraproteína en suero y/u orina* Area única de destrucción ósea debido a células plasmáticas clonales MO no consistente con MM Serie ósea normal ( también RNM de columna y pelvis si se hace) Ausencia de daño de órgano/tejido terminal.

4 *Una pequeña paraproteína puede estar presente PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR - Se localiza más frecuentemente en el tracto respiratorio superior (cavidad nasal, senos paranasales, nasof laringe, aunque pueden ocurrir en virtualmente cualquier órgano) La paraproteína es IgA predominantemente. El tratamiento con radioterapia, 40 a 50 Gy es a menudo curativo. La progresión a MM sintomático ocurre en el 15% de los casos. PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR Ausencia de paraproteína en suero y/u orina* Tumor extramedular de células plasmáticas clonales MO normal Serie ósea normal Ausencia de daño de órgano/tejido terminal (incluído lesiones óseas) *Una pequeña paraproteína puede estar presente PLASMOCITOMAS SOLITARIOS MULTIPLES (+/- RECURRENTES) - Ocurre en hasta el 15% de los pacientes con un Plasmocitoma aparentemente solitario. Los tumores pueden ser de tejidos blandos u óseos. Según el número de lesiones o de recurrencias a intervalos cortos la indicación de tratamiento es terapia sistémica con TAMO. PLASMOCITOMAS SOLITARIOS MULTIPLES (+/- RECURRENTES) Ausencia de paraproteína en suero y/u orina* Más de una lesión ósea destructiva o tumor extramedular de células plasmáticas clonales las cuales pueden ser recurrentes MO normal Serie ósea normal y RNM de columna y pelvis normal si se ha hecho Ausencia de daño de órgano/tejido terminal (otras que lesiones óseas) *Una pequeña paraproteína puede estar presente LEUCEMIA DE CELULAS PLASMATICAS Requiere de un recuento absoluto de plasmocitos de al menos 2.0 x 10 9/L y más de 20% en el diferencial, en la sangre periférica. Los pacientes con la forma primaria son más jóvenes y tiene mayor incidencia de hepatoesplenomegalia y adenopatìas, un recuento de plaquetas más alto, menos lesiones líticas, una paraproteína más pequeña y mayor sobrevida que aquellos con la forma secundaria.

5 TESTS DE LABORATORIO PARA MIELOMA MULTIPLE Historia y examen fìsico Hemograma, perfil bioquímico y creatininemia Electroforesis e inmunofijación del suero Cuantificación nefelométrica de inmunoglobulinas Orina completa, orina de 24 hrs para electroforesis e inmunofijación Mielograma y biopsia de médula ósea (citogenética, inmunofenotipo e labelling index si están disponibles Serie ósea que incluya columna, pelvis, cráneo, parrilla costal, húmero y fémur Una RNM puede ser valiosa Beta 2 microglobulina, PCR Cuntificación de cadenas livianas libres si está disponible MIELOMA MULTIPLE: Diagnóstico y Tratamiento (Mayo Clin Proc. 2005;80(10): El MM explica aproximadamente el 10% de las malignidades hematológicas. La mediana de edad a la instalación es 66 años y sólo 2% son menores de 40 años al diagnóstico Evoluciona a partir de una condición premaligna conocida como GMSI y en al menos el 50% de estos pacientes la proliferación clonal es probablemente gatillada por translocaciones primarias que afectan el locus de la cadena pesada de Ig, en el cromosoma 14 q 32. TRANSLOCACIONES PRIMARIAS EN GMSI Y MM TRANSLOCACION CR GEN DESREGULADO t(11;14) CCND1 (ciclina D1) t(4;14) FGFR-3 y MMSET t (6;14) CCND3 (ciclina D3) t(14;16) C-MAF t(14;20) MAF-B Sin embargo, los mecanismos precisos de evolución a MM se desconocen, aunque anormalidades genéticas secundarias (mutaciones de ras/p53, translocaciones secundarias) y cambios en el microambiente de la MO como angiogénesis, supresión de la inmunidad celular y alteraciones de varias citoquinas parecen jugar un rol. La actividad aumentada de los osteoclastos, probablemente mediada por niveles aumentados de la proteína inflamatoria Iα del macrófago (MIP-Iα) y del ligando del receptor activador del factor nuclear Kβ (RANKL) junto a niveles disminuidos de Osteoprotegerina (el receptor trampa para RANKL) conduce a osteoporosis y lesiones líticas. DIAGNOSTICO: Ver artículo anterior. PRONOSTICO Desde 1975 el sistema de etapificación de Durie-Salmon se ha utilizado para estratificar pacientes lo que se asocia a sobrevida, sin embargo tiene limitaciones, en especial en la categorización de las lesiones óseas. Recientemente se ha desarrollado el Sistema de Etapificación Internacional (ISS), un esfuerzo colaborativo de expertos de 17 instituciones con datos de más de pacientes.

6 SISTEMA INTERNACIONAL DE ETAPIFICACION PARA EL MIELOMA MULTIPLE Frecuencia Mediana Sobrevida % de pacientes ESTADIO (% pac con MM) (meses) en etapa III de DS Estadio I Albumina < 3.5 gr/dl y B2 microglobulina <3.5 ug/m Estadio II Ni I ni III Estadio III B2 microglobulina >5.5 ug/ml Una vez etapificados usando la ISS, factores pronósticos independientes ayudan a predecir la evolución. PRINCIPALES FACTORES PRONOSTICOS INDEPENDIENTES EN EL MIELOMA MULTIPLE Perfomance Status Sistema Internacional de Etapificación Citogenética convencional (deleción cr 13, hipodiploidía) FISH para t(4;14), t(14;16) o del (17p) LDH Morfología plasmablástica Index labeling En general, la combinación de 2 o más de estos factores independientes entregan adecuada información para estimar el pronóstico. Por ej. se ha demostrado, en pacientes sometidos a TAMO, que pueden ser agrupados en 3 categorías pronósticas definidas usando 2 de estos factores. En pacientes con Beta 2 aumentada y cr13- por FISH la sobrevida fue de 25 meses, con 1 sólo factor 47 meses y sin ninguno de los 2, 111 meses. Otro ej. es el utilizado por la Clínica Mayo donde todo paciente con alguno de los factores de alto riesgo (cr13-, hipodiploidía por citogenética convencional, t(4;14), t(14;16) 17p- por FISH e index labeling >3%), lo clasifica como una enfermedad de alto riesgo con sobrevida < a 2-3 años aún con TAMO vs 6-7 años en pacientes de riesgo standard. TRATAMIENTO No hay evidencia que el tratamiento temprano de pacientes con MM asintomático prolongue la sobrevida comparado con el tratamiento al momento de los síntomas La aproximación actual comprende un tratamiento de inducción, de consolidación y de mantención según varias estratificaciones, principalmente por edad y riesgo. INDUCCION El tratamiento de inducción considera si el paciente es eligible o no para TAMO. En los candidatos para transplante deben evitarse los alquilantes, en particular Melfalán. Las opciones actuales son: Dexametasona según el esquema VAD cada 4-5 semanas por 4 ciclos da respuesta de 45%.

7 Talidomida/Dexametasona, respuestas objetivas de 65%-70%, pero con mayor toxicidad, en particular TVP en hasta el 20% de los pacientes. VAD ya no es recomendable como tratamiento de inducción pues requiere vvc, infusión continua y la principal droga es la Dexametasona por lo que el efecto infusional de la Vincristina no se justifica debido a su neurotoxicidad que puede limitar el uso futuro de Talidomida y Bortezomib. Recientemente, un estudio de casos controles pareados en 200 pacientes demostró inferior respuesta de VAD respecto de Tal/Dexa (56& vs 72%) (Cavo et al. Blood 2005;106:35-39) Sin embargo, la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción necesita ser mejorado. Bortezomib en inducción da respuestas de 40% y la combinación de Lenalidomida (Revlimid, análogo de Tal) Dexametasona superiores al 80%, con menos toxicidad que Tal/Dexa (Rajkumar et al. Blood 2004;104(11,pt1):98 a Abstract 331). Respuestas similares se describen con Bortezomib+Dexa y Bortezomib+Dexa+Talidomida. Si bien en los pacientes programados para TAMO en primera línea el objetivo es reducir al máximo la carga tumoral antes del procedimiento, no hay datos que sugieran que la profundidad de la respuesta previa al transplante afecte la sobrevida. Actualmente, Dexametasona sola puede ser la terapia de inducción adecuada previa al transplante, con la adición de Talidomida si no se observa una respuesta adecuada luego de 2 meses. Cuando la enfermedad es más agresiva (insuficiencia renal, fracturas inminentes, compresión medular, extensas lesiones osteolíticas), la recomendación es iniciar Tal/Dexa con anticoagulación profiláctica. Para los pacientes no eligibles para transplante, el tratamiento debe ser seleccionado según la edad, perfomance status y comorbilidad. Aún es preferible Melfalán/Prednisona por su baja toxicidad y costo pues regímenes más agresivos, si bien tienen mayores tasas de respuestas, son más tóxicos y, más importante, no han demostrado ventajas en la sobrevida. Dexa sola, Tal/Dexa también pueden utilizarse, aunque con mayor toxicidad y sin evidencias de sobrevida superior respecto de MP, pero al igual que con regímenes de combinación como VBMCP son útiles cuando se desea una rápida reducción de la carga tumoral. Ensayos recientes que asocian Talidomida a MP muestran significativas mejorías en las tasas de respuestas y tiempos de progresión. (Palumbo et al. Lancet 2006;367: ) CONSOLIDACION Transplante autólogo de PH: Esta estrategia está justificada en 2 estudios aleatorizados que demuestran mejoría de la sobrevida respecto del tratamiento convencional (Attal et al. NEJM 1996;335:91-97, Child et al. NEJM 2003;348: ). En ambos estudios se demostró mejoría de SLE de meses y de la SG de meses. En el estudio francés IFM90 la tasa de sobrevida actualizada a 7 años es de 25% para quimioterapia convencional y de 43% con autotransplante. (con las mejorías en la selección de pacientes y cuidado de apoyo la mortalidad global es < a 2%) Con el paso de los años, el verdadero valor del transplante como consolidación inicial ha sido debatido toda vez que no es curativo y la ventaja de sobrevida para muchos pacientes es modesta. 3 estudios aleatorizados han demostrado que la sobrevida es similar tanto si el procedimiento es hecho precozmente o como rescate (Fermand et al. Blood 1998;92: ), Facon et al. Blood 1996;88(suppl 1):685 a.abstract 2729), Barlogie et al. Blood 2003;102(11,pt1):42a. Abstract 135). De hecho, con esta estrategia casi el 50% de los pacientes no necesitó o no fue sometido a un trasplante. El estudio aleatorizado español (Bladé et al. Blood 1003;102:42a), demostró que los pacientes que respondieron a la inducción tuvieron similar sobrevida y sobrevida libre de progresión ya sea con TAPH o con 8 ciclos de quimioterapia adicional sugiriendo que el mayor beneficio del TAPH es en aquellos pacientes con enfermedad refractaria a la inducción. No obstante, el transplante precoz como consolidación tiene ventajas como una mejor calidad de vida y en la evaluación de nuevas aproximaciones para la mantención. Posiblemente, el mayor beneficio del autotransplante esté en el grupo de pacientes con enfermedad de riesgo promedio donde la mediana de sobrevida excede los 6-7 años, ya que en los pacientes con enfermedad de alto riesgo la sobrevida es de 2-3 años aún con trasplante tandem, por lo que deben ser manejados con aproximaciones alternativas que no han sido validadas y requieren protocolos aleatorizados prospectivos, (1) autotransplante seguido de miniallo para los con un donante compatible

8 y < 60 años, (2) autotransplante único o tandem + mantención con Tal 50 mg/dìa y Prednisona 50 mg en días alternos. TAPH tandem. El ensayo IFM 94 (Attal et al NEJM 2004;350:2628 corrección del original en NEJM 2003;349 : ) encontró significativa mayor sobrevida global y libre de enfermedad con doble vs un transplante al igual que otro estudio de Cavo et al. Blood 2004:104(11, pt1):155 a -156ª. Abstract 536. En ambos ensayos, el beneficio del segundo transplante se restringió a aquellos pacientes en quiénes no se alcanzó una RC o una muy buena respuesta parcial (>90% de reducción de la pp) con el primer procedimiento. MANTENCION Un estudio de Berenson sugirió que Prednisona (50mg/10mg e días alternos) puede ser útil como tratamiento de mantención (SLP 14 vs 5 meses y SG 37 vs 26 meses), pero es un estudio de la era pre transplante. Actualmente hay ensayos clínicos que están evaluando Talidomida, vacunas con células dendríticas y resultados preliminares del ensayo IFM muestran mejoría en la SLE con mantención en base a Talidomida + Pamidronato, pero a la fecha actual no se aprecia mejoría de la SG. (Attal et al. Haematologica 2005;90(suppl 1):17. Abstract PL RECAIDA Cuando esta ocurre después de 6 meses de finalizado el tratamiento puede reintentarse el esquema inicial. Es útil distinguir recaída indolente y agresiva. Aquellos pacientes que tienen progenitores criopreservados tempranamente en el curso de su enfermedad pueden beneficiarse significativamente de un TAPH como tratamiento de rescate (Gertz et al. BMT 1999;23: ) Otras opciones son Dexametasona o MetilPrednisolona en pulsos iv, Tal/Dexa (Kumar el al. Mayo Clin Proc 2003;78:34-35) o Tal/Dexa/Ciclofosfamida (Dimopoulos et al. Hematol J 2004;5: ). La incidencia de TVP es 1-3% en pacientes que reciben Talidomida sola vs 10-15% cuando se asocia Dexametasona y 25% cuando se agrega quimioterapia, en particular Adriamicina. Bortezomib, un inhibidor de proteasoma demostró respuesta en 1/3 de pacientes recaídos/refractarios, resultados que fueron confirmados en un estudio aleatorizado fase 2 (Berenson et al. Program Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:581. Abstract 2337). En un estudio aleatorizado reciente la SLP fue superior comparado con Dexametasona, 5.7 vs 3.6 meses (Richardson et al. APEX. NEJM 2005;352: ). Combinado con Dexametasona o Adriamicina liposomal es activa en recaídas agresivas. Lenalidomida, perteneciente a una clase de análogo de Talidomida llamadas drogas inmunomodulatorias ha demostrado promisoria actividad en el tratamiento del MM. Recientemente 2 grandes estudios fase 3 han demostrado significativamente prolongar el tiempo para progresión con Rev/Dexa vs Dexa/Placebo, >11 vs 5 meses. (Dimopoulos et al. Haematologica 2005;90(suppl 2):160. Abstract0402) TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES Hipercalcemia: hidratación agresiva y corticoides son efectivas en la mayoría de los pacientes. Del mismo modo, una dosis única de Pamidronato de mg iv en 2-4 hrs, de ácido Zoledrónico de 4 mg iv en 15 minutos son muy eficaces. Lesiones óseas: la radioterapia local debiera ser restringida a aquellos pacientes con dolor incapacitante que tienen lesiones focales bien definidas y resistentes a la terapia analgésica y de la enfermedad.. Los bifosfonatos reducen significativamente los eventos esqueléticos, la necesidad de irradiación o de cirugía y de compresión medular (Berenson el al. NEJM 1996;334: , Rosen et al. Cancer J. 2001;7: ), por lo que una dosis de Pamidronato o ác. Zoledrónico mensual está recomendada para pacientes con MM con 1 o más lesiones líticas. La vertebroplastía como la kifoplastía con eyección de metilmetacrilato han sido utilizadas exitosamente para alivio del dolor y restauración de la talla. Cuando se sospecha compresión medular es mandatario confirmar con RNM o TAC y el tratamiento standard es Dexametasona mg iv seguido de 4 mg iv cada 6 hrs vo o iv + radioterapia.

9 Insuficiencia Renal: Siempre cuidar el uso de AINES, evitar y combatir la deshidratación, hipercalcemia, hiperuricemia, las infecciones y el usos de contrastes yodados. Cuando es secundaria a la enfermedad, el paciente debe ser tratado con Dexametasona o Tal/Dexa para reducir masa tumoral lo más rápidamente posible y, en ocasiones puede justificarse el uso de plasmaféresis. Anemia e Infecciones: lo fundamental es el tratamieno de la enfermedad y la resolución del compromiso renal, sin embargo nunca olvidar de descartar las deficiencias de hierro, folatos o vit B12. Cuando todos estos elementos han sido considerados y persiste anemia significativa la administración de Eritropoyetina u sc semanal o Darbepoyetina 200 ug sc cada 2 semanas se ha demostrado beneficioso (Garton et al. Arch Intern Med. 1995;155: , Dammacco et al. Br J Haematol. 2001;113: ). Los pacientes deben recibir vacunación para Neumococo e Influenza. La infusión de GG iv está indicada en casos de graves infecciones recurrentes asociadas a severa hipogamaglobulinemia. La profilaxis de Pneumocystis carinii debe indicarse en los pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de corticoides, pero debido al riesgo de seria toxicidad cutánea no se recomienda en pacientes tratados con Tal/Dexa en quienes debieran considerarse drogas alternativas como Ciprofloxacino o Levofloxacino.