Mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada TERAPÉUTICA

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1 Servicio de Hematología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por la acumulación de células plasmáticas malignas en la médula ósea (MO) y por la producción de una inmunoglobulina monoclonal (el componente M). Su presentación clínica puede variar desde formas indolentes o localizadas a mielomas con sintomatología muy florida. Las lesiones osteolíticas, la anemia, la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes son los problemas clínicos más frecuentes. La evolución natural del MM suele ser devastadora. INDICACIÓN DE TRATAMIENTO La mayoría de los enfermos de MM necesitan tratamiento con quimioterapia (QT) en el momento del diagnóstico. Sin embargo, no todos los pacientes con criterios diagnósticos de MM requieren tratamiento de forma inmediata. Así, los pacientes con MM de baja masa tumoral y/o con lenta progresión suelen permanecer asintomáticos y no requieren tratamiento hasta que la progresión sea obvia, puesto que una terapia anticipada no mejora las expectativas de supervivencia. A modo orientativo, en estos pacientes la MO tiene una infiltración inferior al 30% de células plasmáticas, el componente monoclonal en el suero suele ser inferior a 5 g/dl y la proteinuria de Bence-Jones es de menos de 1 g/24 h; además, no padecen dolor ni lesiones óseas significativas, y no tienen anemia grave, insuficiencia renal ni hipercalcemia. En estos enfermos sin indicación de tratamiento el porcentaje de células plasmáticas en fase de síntesis es bajo y la β 2 -microglobulina sérica, la LDH y la proteína C reactiva suelen ser normales. Estos pacientes se deben vigilar de forma estrecha y sólo se debe iniciar el tratamiento en caso de que exista una clara progresión de la enfermedad. Para los pacientes que requieren tratamiento, si su edad y su situación basal lo permiten, las estrategias terapéuticas, que incluyen QT intensiva soportada con trasplante autólogo de progenitores hemopoyéticos, son las que ofrecen mejores expectativas de supervivencia 1. En la figura 1 se presenta una orientación terapéutica actual del MM según las directrices del grupo PETHEMA (Programa Español para el Tratamiento de las Hemopatías Malignas). CRITERIOS DE RESPUESTA Los primeros criterios de respuesta utilizados fueron definidos en los años sesenta por el Committee on the Chronic Leukemia Myeloma Task Force (CLMTF) y por el Southwest Oncology Group (SWOG) y se basaban en la tasa de reducción del componente M. A diferencia de lo que ocurre en otras neoplasias hematológicas, el tratamiento del MM con dosis convencionales de QT raramente induce remisión completa, es decir desaparición del componente M del suero y reducción a menos del 5% de infiltración por células plasmáticas en MO, por lo que ninguno de los dos grupos contempló la posibilidad de obtener la citada remisión completa. Hoy día, estos criterios han quedado obsoletos, pues la remisión completa es una realidad cuando el MM se trata con QT a alta dosis más trasplante, y además los criterios del CLMTF y los del SWOG no consiguen estratificar a los pacientes en grupos con expectativas de supervivencia diferentes en función de la respuesta. Más que el grado de reducción de la paraproteína, conseguir una fase de estabilidad duradera del componente M (fase de plateau) debe ser el objetivo primordial para mejorar la supervivencia de los pacientes de MM tratados con QT convencional. Las nuevas estrategias terapéuticas con alta dosis de QT seguida de trasplante consiguen entre un 25-75% de respuestas completas, lo que se traduce en mejores expectativas de supervivencia. El European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha desarrollado nuevos criterios de respuesta, recidiva y progresión, que a nuestro criterio son los más adecuados a los tratamientos actuales 2, y que utilizan la inmunofijación en suero como técnica de referencia, que tiene mayor sensibilidad que el espectro electroforético convencional, por lo que mejora la evaluación de la calidad de la respuesta. La respuesta a la QT definida por estos criterios es quizá el factor pronóstico más importante en el MM 3. Los criterios del EBMT son los siguientes: Remisión completa: ausencia de paraproteína en suero y orina, por técnica de inmunofijación, en al menos dos medidas realizadas con un intervalo mínimo de 6 semanas, junto con menos de un 5% de células plasmáticas en la médula ósea, así como corrección de la anemia, la hipercalcemia, la insuficiencia renal, etc. Remisión parcial: reducción en más del 50% de los valores de paraproteína durante al menos un mes. Ausencia de respuesta: reducción en menos del 50% de los valores de paraproteína. Se distingue entre enfermedad estable o enfermedad progresiva. : en los pacientes en remisión completa, reaparición de la paraproteína en suero u orina, confirmada en dos análisis de inmunofijación secuenciales, excluyendo la presencia de bandas oligoclonales de reconstitución inmune; en los pacientes en remisión parcial o con enfermedad estable, incremento en más del 50% sobre los valores previos de paraproteína. QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL La combinación de melfalán y prednisona (MP) constituye el estándar de tratamiento convencional en el MM. Con este régimen las respuestas globales son del 50-60% y la mediana de supervivencia de los pacientes es de 2-3 años. Generalmente, se administra (95) JANO ENERO VOL. LIX N.º

2 < 70 años > 70 años VBMCP/VBADx6 M-Px12 Respuesta Ausencia de respuesta Doble trasplante 2º auto o mini alogénico QT intensiva y autotrasplante Mantenimiento de interferón VAD o VBAD Talidomida/ dexametasona Respuesta completa Ausencia de respuesta completa Mantenimiento: Interferón/prednisona 2º trasplante auto o minialogénico : talidomida/dexametasona Figura 1 Algoritmo terapéutico. una dosis de melfalán de 0,25 mg/kg/día durante 4 días, junto con 60 mg/m 2 de prednisona esos mismos días, cada 4 a 6 semanas según la tolerancia hematológica. Debido a la variabilidad en la absorción del melfalán, la dosis se debe ajustar hasta que se consiga una leve citopenia a las 2 semanas del inicio del ciclo. En los pacientes con insuficiencia renal la dosis se debe reducir en un 25-50% para que la mielotoxicidad no sea grave. El MP sigue siendo el tratamiento de elección para aquellos pacientes que, por su edad o condición biológica, no sean candidatos a tratamiento intensivo más trasplante. Mediante múltiples combinaciones de QT se han intentado mejorar los resultados obtenidos con el esquema MP y se han ensayado combinaciones de melfalán (M) con ciclofosfamida (C), prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V) y adriamicina (A) en distintas asociaciones; las más comunes son: VCAP, VBAP, VCMP y VBMCP (protocolo M-2). La poliquimioterapia (poli-qt) consigue una respuesta más rápida que el MP y un descenso más rápido de la eliminación de cadenas ligeras en orina, lo que supone un control más rápido de las complicaciones del MM, como el dolor o la insuficiencia renal. En algunos estudios el índice de remisiones es algo superior con la poli-qt; sin embargo, las curvas de supervivencia actuarial de los pacientes tratados con poli-qt son similares a las de los enfermos tratados con MP, es decir, que la historia de la enfermedad de los pacientes tratados con monoterapia es la misma que la de los enfermos tratados con poli-qt 4,5. Un esquema interesante es el régimen VAD, que consiste en la administración de vincristina y adriamicina a baja dosis en una infusión continua de 4 días junto con dexametasona a altas dosis. Este tipo de tratamiento es de especial utilidad en situaciones de compromiso clínico, como insuficiencia renal, hipercalcemia o insuficiencia medular grave por su rapidez de actuación, su escasa mielotoxicidad y la metabolización hepática de los fármacos, sin necesidad de ajustar la dosis según la función renal. La dexametasona sola es prácticamente tan útil como el esquema completo en estas situaciones. La duración que debe tener la QT convencional no está bien establecida, los pacientes que responden a la QT convencional alcanzan una fase de plateau caracterizada por persistencia de enfermedad residual estable, que no se reduce ni se prolonga a pesar de la administración de más QT. En general, se recomienda que la QT continúe durante 4 a 6 meses tras alcanzar el plateau. Una vez alcanzada dicha fase, los tratamientos de mantenimiento con interferón-α-2b a dosis de 3 millones de unidades s.c., 3 días a la semana pueden prolongar la fase de plateau 6, resultados que pueden mejorarse con la adición de glucocorticoides. En los pacientes primariamente resistentes o en recaída tras el tratamiento inicial con agentes alquilantes, los esquemas tipo VAD o VBAD son los que ofrecen mejores resultados (en todo caso pobres) con índices de respuesta en torno al 30% y duración de la remisión no superior al año, sin olvidar que las dosis altas de esteroides no están exentas de toxicidad, como las infecciones, las hemorragias digestivas y la miopatía. Se pueden utilizar otros esquemas de QT más agresivos con los que se pueden obtener respuestas significativas, pero que tienen toxicidad importante, por lo que su rentabilidad es cuestionable cuando se comparan con los tratamientos más conservadores. En la tabla I se resumen los esquemas de quimioterapia utilizados con más frecuencia. 26 JANO ENERO VOL. LIX N.º (96)

3 QUIMIOTERAPIA INTENSIVA CON TRASPLANTE AUTÓLOGO La utilización de la QT intensiva en el MM se basa en la relación entre incremento de la dosis y calidad de la respuesta. Con los regímenes con alta dosis de QT, como el melfalán intravenoso a dosis de mg/m 2, se obtienen hasta un 30% de remisiones completas y, además, el soporte con trasplante autólogo de células progenitoras hemopoyéticas de sangre periférica, previamente recogidas y criopreservadas, junto con el empleo de factores de crecimiento permite la utilización de estos regímenes de QT mieloablativos con índices de mortalidad menores del 5%, incluso en poblaciones de riesgo como pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal grave. En función de la condición biológica del enfermo, se puede considerar el trasplante autólogo hasta los 70 años de edad. Aunque la mayoría de los estudios disponibles son ensayos clínicos de observación en fase I/II, el efecto antimieloma de la QT de altas dosis soportada con trasplante está bien contrastado, tanto en su capacidad para lograr remisión completa como para mejorar los tiempos de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global. La experiencia acumulada es muy amplia, con miles de casos tratados en diferentes momentos de la enfermedad, con diversos regímenes de QT intensiva, con diversas estrategias que incluyen QT intensiva en primera línea 7 o tras resistencia o recidiva después de QT convencional 8. Los índices de respuesta alcanzados superan en general el 90% de los que el 25-75% son completas, dependiendo del régimen utilizado y de los criterios de remisión que se utilicen. Las medianas de supervivencia de las series oscilan entre los 40 y los 80 meses, y las de supervivencia libre de progresión, entre 24 y 43 meses. Estos resultados son mejores que los que se obtienen con la QT convencional 9, y cabe remarcar que la calidad de las respuestas que se consigue con la QT intensiva se asocia con un mejor control del dolor y con una mejor calidad de vida de los pacientes. A pesar de todo, los enfermos tratados con QT intensiva y autotrasplante siguen recayendo y falleciendo por el MM y sus complicaciones, por lo que el trasplante autólogo sigue siendo un tratamiento insuficiente. La utilización de doble trasplante en tándem, los tratamientos de mantenimiento con interferón y esteroides y otras terapias más complejas, como la inmunoterapia postrasplante, intentan mejorar estos resultados. TRASPLANTE ALOGÉNICO Las ventajas teóricas de los procedimientos alogénicos sobre el trasplante autólogo son la ausencia de contaminación tumoral del inóculo y el efecto injerto contra mieloma, este último evidenciado

4 TABLA I Esquema de tratamientos más empleados Fármaco Dosis Vía Días Ciclos Melfalán 9 mg/m 2 p.o. 1-4 Cada 4-6 semanas Prednisona 60 mg/m 2 p.o. 1-4 Cada 4-6 semanas Vincristina 0,4 mg en 24 h i.v. 1-4 Cada 4 semanas Adriamicina 9 mg/m 2 en 24 h i.v. 1-4 Cada 4 semanas Dexametasona 40 mg i.v. o p.o. 1-4; 9-12; Cada 4 semanas Vincristina 0,03 mg/kg (máx. 2) i.v. 1 Cada 6 semanas BCNU 0,5 mg/kg i.v. 1 Cada 6 semanas Ciclofosfamida 10 mg/kg i.v. 1 Cada 6 semanas Melfalán 0,25/kg p.o. 1-4 Cada 6 semanas Prednisona 1; 0,5; 0,25 mg/kg i.v. o p.o. 1-4; 5-8; Cada 6 semanas 9-12 Vincristina 1 mg i.v. 1 Cada 4-6 semanas BCNU 30 mg/m 2 i.v. 1 Cada 4-6 semanas Adriamicina 40 mg/m 2 i.v. 1 Cada 4-6 semanas Dexametasona 40 mg i.v. o p.o. 1-4; 9-12; Cada 4-6 semanas Infecciones Las pautas de profilaxis siguen siendo controvertidas, la gammaglobulina intravenosa mensual (dosis de 0,3-0,4 g/kg) puede reducir la incidencia de infecciones bacterianas graves y quizá deba limitarse a pacientes con episodios infecciosos graves recurrentes. La vacunación antineumocócica y frente a otros gérmenes encapsulados es de eficacia dudosa, pero recomendable en el momento del diagnóstico de estos pacientes. En los pacientes que reciben pautas continuadas de corticoterapia se recomienda profilaxis para P. carinii con cotrimoxazol por vía oral tres veces por semana. Tratamiento con bisfosfonatos Los bisfosfonatos de última generación pueden disminuir las complicaciones esqueléticas en la evolución del MM y mejorar la calidad de vida de los pacientes 12. En aquellos con osteopenia y/o lesiones osteolíticas se indica el tratamiento con pamidronato, 90 mg por vía intravenosa cada mes o zolendronato, 4 mg por vía intravenosa cada mes. por la eficacia antitumoral que tiene la infusión de células del donante en ausencia de quimioterapia. Para algunos autores el trasplante alogénico es la única opción terapéutica con potencial realmente curativo en el MM. Sin embargo, estas estimaciones teóricas siempre se han encontrado con la realidad clínica de la elevada mortalidad de los trasplantes alogénicos, a lo que se añade la frecuente ausencia de criterios de elegibilidad para este procedimiento por razones de edad, ausencia de donante compatible o contraindicaciones por daño renal, pulmonar o cardíaco. En un estudio restrospectivo del EBMT en que se compararon los resultados del trasplante alogénico frente al autólogo, los resultados fueron mejores con trasplante autólogo 10. Los nuevos procedimientos de trasplante alogénico con acondicionamiento no mieloablativo (minialotrasplantes), presumiblemente menos tóxicos, se encuentran aún en fases iniciales y no han sido sometidos a comparación con otros métodos de tratamiento. Los trasplantes alogénicos de donante no relacionado tienen una excesiva morbimortalidad en el MM y no parecen disponer de un sitio razonable en el panorama actual del tratamiento de esta enfermedad. TRATAMIENTO DE SOPORTE Anemia En la mayoría de los pacientes la anemia mejora con la respuesta del MM a la QT. Si esto no es así, la eritropoyetina (EPO) humana recombinante puede incrementar la hemoglobina (Hb) o disminuir los requerimientos transfusionales en el 50-80% de los casos 11. La dosis inicial habitual es de U s.c. tres veces a la semana y generalmente se administra con suplementos de hierro oral; su tolerancia suele ser buena, pero su precio es elevado. Los pacientes con valores basales de EPO sérica inferiores a 50 mu/ml o aquellos en los que la Hb aumenta más de 0,3 g/dl a las 2 semanas de tratamiento son los que tienen mayor probabilidad de respuesta. Insuficiencia renal La hidratación adecuada con 3 a 5 l/día, el bicarbonato por vía oral o intravenosa hasta alcalinizar la orina (ph > 6), el alopurinol, una adecuada pauta de diuréticos, junto con la QT son fundamentales para prevenir o mejorar el fracaso renal. En estos pacientes, los esquemas tipo VAD o la dexametasona sola son de primera elección. NUEVOS DESARROLLOS TERAPÉUTICOS EN EL MIELOMA MÚLTIPLE Talidomida Es un fármaco incorporado de forma reciente a la terapéutica del MM por tener múltiples efectos antitumorales y en especial por su potencial antiangiogénico. Como agente único, la talidomida es útil en un tercio de los pacientes refractarios. Su eficacia se incrementa cuando se combina con dexametasona, con lo que se obtiene un 50-60% de respuestas, y aún es mayor cuando se administra con quimioterapia (el 80% de respuestas). Cuando se administra como terapia de primera línea, un tercio de los pacientes con mieloma experimentan una reducción de la paraproteína y en combinación con dexametasona en pulsos, un 70-80% de pacientes sintomáticos responden. La talidomida se ha convertido en un agente de primer orden en el tratamiento del MM. Su aparente ausencia de mielotoxicidad hace que sea un fármaco idóneo para ser combinado con la quimioterapia. La neurotoxicidad es su mayor inconveniente. En la actualidad se están evaluando nuevos agentes antiangiogénicos derivados de la talidomida más potentes y menos tóxicos. Inmunoterapia La administración de vacunas antiidiotipo en el MM se basa en la disponibilidad de un antígeno tumor-específico (el idiotipo de la inmunoglobulina monoclonal), en la evidencia de que las células del MM procesan y presentan el idiotipo a las células T y en la eficacia de este tipo de vacunación en el linfoma folicular. Las células dendríticas permiten generar linfocitos T citotóxicos reinfundidos al paciente como inmunoterapia adoptiva. La situación de enfermedad mínima que se consigue en muchos pacientes tratados con QT intensiva y la rápida recuperación inmune tras la infusión de células progenitoras en el autotrasplante suponen una estado óptimo para la inmunoterapia. En el trasplante alogénico es posible inmunizar al donante con el idiotipo específico del tumor y transferir al receptor una inmunidad específica del donante antiidiotipo. Terapia génica Es un área de intensa investigación actual y se están ensayando múltiples estrategias para actuar de diversas formas en el desarrollo de la enfermedad. La eficacia puede resultar de la destrucción de las células del MM en sí mismas, de provocar una respuesta inmune antimieloma, de interferir en las vías de transmisión de señal entre los osteoclastos y las células mielomatosas, o de manipular los progenitores hematopoyéticos o las células T en los trasplantes 28 JANO ENERO VOL. LIX N.º (98)

5 hemopoyéticos. El desarrollo de nuevos vectores virales y no virales para la transferencia génica está permitiendo un gran avance de estas técnicas. Bibliografía 1. San Miguel JF, Bladé J, García-Sanz R. Treatment of multiple myeloma. Haematologica 1999;84: Blade J, Samson D, Reece D, Apperley J, Bjorkstrand B, Gahrton G, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102: Lahuerta JJ, Martínez-López J, Serna J, Blade J, Grande C, Alegre A, et al. Remission status defined by immunofixation vs. electrophoresis after autologous transplantation has a major impact on the outcome of multiple myeloma patients. Br J Haematol 2000;109: Gregory WM, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. J Clin Oncol 1992;10: Myeloma Trialists Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol 1998;16: Mandelli F, Avvisati G, Amadori S, Boccadoro M, Gernone A, Lauta VM, et al. Maintenance treatment with recombinant interferon alfa-2b in patients with multiple myeloma responding to conventional induction chemotherapy. N Engl J Med 1990;322: Cunningham D, Paz-Ares L, Milan S, Powles R, Nicolson M, Hickish T, et al. High-dose melphalan and autologous bone marrow transplantation as consolidation in previously untreated myeloma. J Clin Oncol 1994;12: Barlogie B, Jagannath S, Naucke S, Mattox S, Bracy D, Crowley J, et al. Longterm follow-up after high-dose therapy for high-risk multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1998;21: Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335: Bjorkstrand BB, Ljungman P, Svensson H, Hermans J, Alegre A, Apperley J, et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a retrospective case-matched study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 1996; 88: Cazzola M, Battistel V, et al. Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma and non-hodgkin s lymphoma: dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995;86: Berenson JR. New advances in the biology and treatment of myeloma bone disease. Semin Hematol 2001;38(2 Suppl 3):15-20.