Infecciones en el Paciente con Mieloma Múltiple I Curso de Actualización en Gammapatías Monoclonales

Transcripción

1 Infecciones en el Paciente con Mieloma Múltiple I Curso de Actualización en Gammapatías Monoclonales Dr. Juan Contesti Hospital de Cabueñes - Gijón

2 Epidemiología de las Infecciones en el MM Principal causa de mortalidad y morbilidad en el MM Durante la enfermedad presentan entre 1,46-4,68 infecciones/pac Incidencia 2-3 veces mayor durante los 2 meses de iniciado el tratamiento 15% presentan una infección bacteriana al diagnóstico Infecciones precoces: 1/3 son mortales Condicionan retrasos de tratamiento y reducciones de dosis

3 Epidemiología de las Infecciones en el MM United Kingdom Medical Research Council (MRC):1980 to 2002 Evaluaron causas de muerte en 3107 pacientes con MM sintomático Mortalidad precoz (primeros 60 días del diagnóstico) en 299 pac. Bradley M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:

4 Causas de Muerte en los Primeros 60 días del Diagnóstico United Kingdom Medical Research Council (MRC) trials from 1980 to 2002.

5 Riesgo de Infección en MM Cambios relacionados con la enfermedad Cambios por la Edad Tratamientos inmunosupresore s

6 Inmunodeficiencia relacionada a la enfermedad Disfunción del Linfocito B (Hipogammaglobulinemia) Alteraciones funcionales y numéricas de Cél dendríticas y LT (Inversión CD4:CD8, relación CD4+ Th1/Th2, alteración de la diversidad T) Disfunción de cél NK

7 Cambios relacionados con la enfermedad Disfunción renal (riñón de mieloma, hipercalcemia, por depósito de cadenas) Compromiso respiratorio (colapso de vértebras, uso de opioides) Afectación multisistémica por depósitos (Amiloidosis, Enfermedad por depósitos de cadenas)

8 Cambios relacionados a la edad Fragilidad Síndromes geriátricos Disfunción cognitiva Aislamiento social

9 Cambios relacionados al tratamiento

10 Cambios relacionados al tratamiento Inmunosupresión acumulada por múltiples líneas de tratamiento Afectación mucosa del tubo digestivo (quimioterapia, radioterapia, EICH) Hiperglucemia inducida por esteroides Sobrecarga férrica por transfusiones Nuevos agentes: Herpes simple/varicela Zoster (Bortezomib) TVP (Lenalidomida/Talidomida) Neuropatía periférica (Talidomida/Lenalidomida/Bortezomib) Trasplante de Progenitores: Citomegalovirus Aspergilus Fusarium

11 Infecciones grado 3-4: Dexametasona 1. Facon T, et al. Blood 2005; 107: Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26: Rajkumar SV, et al. Blood 2007; 110:30a. 4. N Engl J Med 2007; 357: Weber DM, et al. N Engl J Med 2007; 357: Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005; 352:

12 Infecciones grado 3-4: Bortezomib 1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med 2008; 359: Richardson PG, et al. N Engl J Med 2005; 352: Palumbo A, et al. Ann Oncol 2008; 19: Palumbo A, et al. Blood 2007; 109:

13 Infecciones grado 3-4: Talidomida 1. Palumbo A, et al. Lancet 2006; 367: Facon T, et al. Lancet 2007; 370: Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26: Palumbo A, et al. Eur J Haematol 2006; 76: Garcia-Sanz R, et al. Leukemia 2004; 18:

14 Infecciones grado 3-4: Lenalidomida 1. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol 2008; 26: Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2007; 25: Dimopoulos M, et al. N Engl J Med 2007; 357: Weber DM, et al. N Engl J Med 2007; 357:

15 Recomendaciones sobre Prevención de Infecciones (La mayoría de las recomendaciones carecen de evidencia derivada de estudios randomizados)

16 Rol de la Profilaxis Antibiótica Prophylactic Antibiotics for the Prevention of Early Infection in Multiple Myeloma 54 pacientes, randomizado Profilaxis TMP/SMX 160/800mg/12h vs control x 2 meses. Oken M, et al. Am J Med 1996; 100:624-28

17 Rol de la Profilaxis Antibiótica Oral antibiotic prophylaxis of early infection in multiple myeloma: a URCC/ECOG randomized phase III study. Leukemia (2012), 1 4. Ciprofloxacino 500mg/12h o Ofloxacino 400mg/12h Sin profilaxis 212 pacientes MM sintomático Randomización TMP/SMX 160/800mg/12h Sin profilaxis Observación Sin profilaxis Mes 1 y 2 Mes 3

18 Rol de la Profilaxis Antibiótica Oral antibiotic prophylaxis of early infection in multiple myeloma: a URCC/ECOG randomized phase III study. Leukemia (2012), 1 4.

19 Rol de la Profilaxis Antibiótica Controvertido No se recomienda de forma rutinaria en todos los pacientes Podrían beneficiarse los pacientes de Alto riesgo: Insuficiencia renal Historia de infecciones de repetición Niveles muy bajos de inmunoglobulinas Tratamientos de inducción más intensivos (ej. VTD-PACE)

20 Rol de las Vacunaciones Porcentaje de pacientes con niveles protectores de anticuerpos Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type B in patients with multiple myeloma. B J Cancer 2000; 82(7),

21 Rol de las Vacunaciones Recomendaciones actuales: Las respuestas son limitadas, pero podrían beneficiarse de inmunizaciones parciales Vacunar en fase de GMSI, MM asintomático o en remisión Vacunas inactivadas son seguras. MM en tratamiento: 14 días antes de iniciar quimioterapia Previo a la movilización de progenitores (Trasplante) 3-6 meses de completar quimioterapia 6-12 meses post trasplante

22 Rol de las Vacunaciones Recomendaciones actuales: Vacuna Población Dosis Test control y comentarios Neumococo 23 valente o 13 valente Todos los pacientes 1 Repetir a los 3 años 23v recomendada por CDC. Alternativa, 3 dosis 13v v Medir niveles al mes y luego cada 2 años. Haemophilus influenzae tipo b Meningococo Todos los pacientes - Asplenia, áreas endémicas - Contactos cercanos 1 Medir niveles al mes 1 - Tétanos, Difteria, Pertusis - Si no recibieron inmunización primaria o refuerzo de tétanos los últimos 10 años. - Contactos no inmunizados y trabajadores de la salud. 3 (0, 1 y 6-12m) - Medir niveles al mes de ultima dosis, luego cada 4-5 años. - Refuerzo Td cada 10 años.

23 Rol de las Vacunaciones Recomendaciones actuales: Vacuna Población Dosis Test control y comentarios Virus influenza inactivada (estacional y H1N1) - Todos los pacientes - Contactos no inmunizados - Trabajadores de la salud 1 anual - Considerar profilaxis si quimioterapia intensiva. - Contraindicada vacuna viva intranasal Hepatitis B recombinante - Todos los pacientes - Contactos cercanos de alto riesgo (AgVHB+, áreas endémicas, ocupacional, enf hepática o renal/hemodialisis) 3 (0, 1 y 6 m) - Medir niveles al mes de última dosis. - Revacunar a no respondedores (menor 10 IU/L) - Medir niveles cada 4-5 años Hepatitis A - Viajes a áreas de alta endemicidad 2 - Medir al mes de última dosis

24 Rol de las Vacunaciones Recomendaciones actuales: Vacunas vivas: Sarampión, Rubeola, Parotiditis (MMR), Varicela, BCG, Fiebre tifoidea y amarilla, Virus influenza (viva intranasal) y Polio oral (viva) Contraindicadas si tratamiento inmunosupresor Podrían considerarse en GMSI o MM asintomático Podrían indicarse en pacientes en riesgo: 3-6 meses de completado el tratamiento quimioterápico

25 Rol de las Vacunaciones Recomendaciones actuales: Contactos cercanos: Vacunar a contactos cercanos con vacunas inactivadas Contactos cercanos no inmunizados pueden ser vacunados para: Sarampión, Rubeola, Parotiditis Varicela Si es posible, evitar contacto 4-6 sem post-vacunación Si desarrolla rash dentro de las 6 sem de vacuna de Varicela, evitar contacto hasta que resuelvan las lesiones Utilizar vacuna Polio inactivada. Si recibe vacuna viva, evitar el contacto 4-6 sem y especial cuidado a la higiene de manos y contacto con heces y saliva

26 Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas Contras: No se conoce cuál es el nivel sérico protector No se conoce su beneficio en la era de los nuevos agentes antimieloma ni en el contexto de profilaxis antibiótica Alto costo Riesgo de disfunción renal relacionada a IVIG

27 Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas Potenciales candidatos: Pacientes con hipogammaglobulinemia severa que: a pesar del uso apropiado de profilaxis antibiótica y correcta vacunación, presentan episodios de infecciones serias y/o recurrentes que podrían responder al uso de inmunoglobulinas (bacterias encapsuladas y patógenos virales comunes) Podría considerarse en pacientes con escasa producción de anticuerpos tras las vacunaciones (especialmente Neumococo)

28 Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas Dosis y duración del tratamiento: No existe un dosis óptima ni duración determinada en estos pacientes El objetivo es mantener al paciente libre de infecciones Previo a la suspensión de las Igs tener en cuenta: Recuento linfocitos absolutos o CD4 Niveles plasmáticos de las Igs no afectadas por el MM El estado de remisión de la enfermedad Tratamiento inmunosupresor

29 Administración: Vías: IV, SC e IM Rol de la Profilaxis con Inmunoglobulinas Vida media: 3 semanas (menos si fiebre, infección o TPH) Generalmente las reacciones se deben a la velocidad de infusión: 0,01 ml/kg/min incrementando cada 15 min hasta 0,08 ml/kg/min. Potencial Insuficiencia Renal Aguda (preparados con sucrosa) Pacientes con déficit congénito de IgA: recibir componentes sin IgA Premedicación (30 min antes): Paracetamol 1 g VO Difenhidramina 25 o 50 mg VO, IV Metilprednisolona 40 mg (en primeras infusiones o si cambio de IVIG) Hidratación previa (hiperviscosidad, preparados con sucrosa, insuf renal previa, hipercalcemia, diabetes, mayor de 65 años, otros nefrotóxicos)

30 Enfoque del Paciente con Mieloma y Fiebre "Debe considerarse infectado hasta demostrar lo contrario" Historia de infecciones previas Aspergilosis, TBC, Sinusitis, reactivaciones de Herpes virus Contactos con TBC, origen geográfico del paciente Comorbilidades Insuf renal, Enf pulmonares crónicas, Fracturas, TVP Tratamientos previos y actuales Esteroides, etc Profilaxis antimicrobiana Examen físico (focos infecciosos o TVP) Signos vitales, O2, Hemograma, PFH, PCR, Dimero-D, Cultivos Ag CMV y/o PCR CMV (si varias lineas de tratamiento o TPH)

31 Fiebre (sin otros síntomas) Hemodinamicamente estable ATB empíricos: No Neutropénico: Blactam o FQ Neutropénico: Activo Pseudomona aeruginosa Hemodinamicamente inestable ATB empíricos: Blactam + Vancomicina Considerar antifúngico Descartar TVP/TEPA, IAM Niveles cortisol: valorar Hidrocortisona Febril tras 4-5 días Estabiliza Continúa Inestable Diagnóstico infeccioso Ajustar ATB No diagnóstico: Descartar TVP (DimeroD, doppler) Mieloma activo Evaluar infecciones endémicas (Considerar PET para focos ocultos) Considerar ampliar espectro ATB Reevaluar diagnóstico

32 Síntomas respiratorios Vía aérea superior Vía aérea inferior TAC senos paranasales Lavados nasales para virus resp. Iniciar ATB empíricos (quinolona, macrólido, amoxicilina) Otros test: Endoscopía senos si erosión ósea en TAC Rx tórax y/o TAC Sat 02 Esputo: Gram/Cultivos Galactomanano sérico Ag/PCR CMV Valorar momento de aparición

33 Considerar pruebas y ATB según tipo de infiltrado pulmonar Focal Infeccioso: Bacterias, Hongos (Aspergillus, Fusarium, Zygomicetos) No infeccioso: TEP Difuso Infeccioso: Pneumocistis, virus No infeccioso: ICC, Edema no cardiogenico, Sme implante, Daño pulmonar por QT o RT

34 Consideraciones Especiales Evitar empeorar la función renal (deshidratación, hipercalcemia) No fumar Bifosfonatos (reducen el riesgo de fracturas) Controlar la hiperglucemia Uso de Heparinas Sobrecarga férrica (evitar transfusiones, EPO, quelantes Fe) Evitar interacciones (inductores o competidores P450) Pueden ser necesarios tratamientos ATB más prolongados