El aumento de la incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hace que tengamos

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1 SESIÓN DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Dr. Daniel Ceballos Santos Hospital Universitario Dr. Negrín Las Palmas de Gran Canaria Estrategias diagnósticas en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EC y CU) Diagnóstico: importancia capital del diagnóstico diferencial El aumento de la incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hace que tengamos que enfrentarnos a su diagnóstico y manejo frecuentemente. Además, el continuo desarrollo de las técnicas diagnósticas disponibles amplia las posibilidades de abordaje por parte del clínico. Existen diferentes procesos que producen inflamación crónica del intestino y cursan en forma de brotes de actividad, alternando con periodos de remisión (ausencia de síntomas). Las entidades principales son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). El primer paso del diagnóstico de cualquier entidad patológica es la sospecha clínica. Sin embargo, en el debut no todo cuadro clínico que parece una EII finalmente lo es y para ello es fundamental un diagnostico diferencial justificado en una anamnesis rigurosa, una exploración adecuada y unas exploraciones complementarias solicitadas con criterios de eficiencia. Es de suma importancia acercarnos en lo posible al objetivo de un diagnóstico precoz, pues se trata de enfermedades crónicas que afectan de forma significativa a la calidad de vida. El retraso en el diagnóstico suele acarrear la aparición de complicaciones y puede obligarnos a precisar la utilización de medidas terapéuticas más complejas y costosas. El diagnóstico en ambas entidades se basa en tres pilares: criterios clínicos y analíticos, endoscópicos e histológicos. Son de ayuda otros datos complementarios ofrecidos por estudios radiológicos, serológicos, de medicina nuclear y genéticos. Una vez confirmado el diagnóstico, intentaremos clasificar la entidad con el fin de establecer un plan terapéutico individualizado y prever las posibilidades evolutivas y factores de riesgo. En ambas entidades, partiremos de una minuciosa historia clínica, comenzando por la existencia de antecedentes familiares. Se deberá descartar otra etiología de colitis aguda o crónica: infecciosas, enterocolitis por fármacos u otros tóxicos, otras colitis inflamatorias, causas metabólicas u hormonales, neoplasias enterocólicas, colitis vasculares o por enfermedades sistémicas, inmunológicas, diverticulosis o síndrome de intestino irritable. Con este amplio diagnóstico diferencial se debe ser cuidadoso en la anamnesis. Si el síntoma principal es el dolor abdominal se deben descartar específicamente patologías abdomino-pélvicas como apendicitis, diverticulitis, gineco-obstétricas, colecistitis y pancreatitis. Asimismo, es preciso recoger los hábitos de consumo de tóxicos que causen enterocolitis, y específicamente, de tabaquismo activo en el caso de EC. La presencia o el antecedente de síntomas o signos compatibles con manifestaciones extraintestinales típicas de la EII pueden apoyar la sospecha diagnóstica: afectación articular, ocular, de tegumentos o hepática. En los años 80 se establecieron los criterios de Leonnard-Jones para el diagnóstico de la CU y la EC. Se requiere la presencia de al menos 2 criterios para el diagnóstico, siendo la biopsia definitiva en el caso de la presencia de granulomas para la EC. No existe un patrón oro que permita establecer el diagnóstico de EC, al igual que en la CU, por lo que nos basaremos en la combinación de hallazgos clínicos, analíticos, endoscópicos, histopatológicos y radiológicos. 43 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

2 Conceptos básicos: clasificación y caracterización Con respecto al concepto de EC, se trata de una inflamación de la mucosa del tracto digestivo que puede afectar a cualquier tramo, si bien, es más frecuente en íleon y colon adyacente. La distribución de las lesiones es segmentaria y afecta a todo el espesor de la pared. Puede aparecer también con afectación inflamatoria perianal, constituyendo lo que se denomina enfermedad de Crohn perianal (ECP). También pueden aparecer fístulas entre el intestino afecto y estructuras vecinas (otros segmentos intestinales, piel, vejiga, vagina). Dada la heterogeneidad de presentación es recomendable utilizar la clasificación del fenotipo de Montreal, establecida en 2005 por un grupo de expertos que actualizó las anteriores clasificaciones de Roma y Viena, con utilidad epidemiológica, clínica y pronóstica. En la EC, la clasificación de Montreal depende de la edad al diagnóstico (A1: < 16 años, A2: años, A3: > 40 años), de la extensión (L1: íleon terminal, L2: colon, L3: íleon terminal y colon, +L4: se añade a las anteriores si hay afectación del tracto digestivo alto), y del patrón de la enfermedad (B1: no estenosante no penetrante, B2: estenosante, B3: penetrante). Por último, si coexiste ECP se añade +p. La clasificación permite predecir el curso evolutivo de la enfermedad, siendo factores pronósticos de enfermedad agresiva el debut en edad temprana, la localización ileocólica y/o perianal y el patrón penetrante. En lo que respecta a CU, la clasificación de Montreal distingue según la extensión de la afectación macroscópica de la mucosa, entre proctitis (E1), colitis izquierda o distal al ángulo esplénico (E2) y colitis extensa, proximal al ángulo esplénico (E3). La inflamación puede sufrir una extensión o una regresión a lo largo del tiempo y el riesgo de extensión proximal de la proctitis es superior al 40% en 10 años de seguimiento. Además, distingue según la gravedad en S0 (quiescente), S1 (leve), S2 (moderada) y S3 (grave). La gravedad del proceso depende del número de deposiciones, sangre en heces, hemoglobina, fiebre, frecuencia cardiaca y VSG. Esta clasificación tiene también utilidad terapéutica, pues permite definir el tipo de salicilato tópico empleado en la CU (supositorio vs espuma vs enema) y en la EC (galénicas de liberación ileal). Tiene capacidad predictiva de enfermedad más agresiva, junto con la necesidad de esteroides en el primer brote y de hospitalización precoz en la CU. Además predice complicaciones evolutivas, como una mayor frecuencia de cáncer de colon en la pancolitis. Clínica: el primer paso Los síntomas de la EC varían según la localización, el patrón y la extensión de la enfermedad. Es frecuente el dolor y distensión abdominal, pérdida ponderal y diarrea crónica, con o sin sangre. Puede asociarse la presencia de vómitos, febrícula o fiebre, aftas orales y malestar general. En los niños es frecuente también el retraso ponderoestatural. Puede asociarse o incluso debutar con ECP (fisuras, fístulas, úlceras, estenosis o abscesos perianales). En caso de afectación de tracto digestivo alto puede existir dolor epigástrico, vómitos y malabsorción. En la exploración física podemos encontrar signos de afectación sistémica como taquicardia, fiebre e hipotensión. La exploración abdominal puede mostrar distensión, timpanismo, ruidos peristálticos de lucha, borborigmos, masas palpables, y signos de peritonismo. Es obligatoria la inspección perianal. También es necesario realizar una evaluación nutricional básica. En CU, los síntomas guía son diarrea sanguinolenta, dolor abdominal cólico que suele aliviar tras la deposición, junto a urgencia defecatoria, tenesmo rectal e incontinencia. Es frecuente la emisión anal de pujos sanguinolentos, consecuencia de la inflamación rectal. En colitis más ex- 44 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

3 tensas pueden asociarse síntomas sistémicos como pérdida de peso, fiebre, malestar general y anorexia. La exploración física puede evidenciar un abdomen patológico, con alteración de los ruidos peristálticos, distensión, timpanismo y dolor abdominal espontaneo, junto a restos sanguinolentos en el tacto rectal. Si hay afectación sistémica puede evidenciarse fiebre, palidez cutáneomucosa por anemia, taquicardia, hipotensión y malnutrición. También en CU es mandatoria una evaluación nutricional básica. El segundo paso: datos de laboratorio Se debe realizar un estudio básico que incluya hemograma, bioquímica básica con perfil hepático, metabolismo del hierro y reactantes de fase aguda. Es frecuente la presencia de anemia, trombocitosis y/o leucocitosis. La PCR, proteína de vida media corta sintetizada por el hígado muestra una intensa relación con la actividad inflamatoria. Se eleva rápidamente tras un proceso inflamatorio y desciende tras resolverse el mismo. Es barata y sencilla de medir, y no se altera con ingesta ni fármacos. Se eleva en la mayoría de brotes de EC y tiene una buena correlación con la puntuación CDAI. Sin embargo no es útil en la predicción de la recidiva (1/3 de pacientes tienen PCR normal antes de un brote y 1/3 de pacientes con PCR elevada no presentan brote). En CU sólo se eleva en el 50% de los brotes, limitando su aplicabilidad por baja sensibilidad. Sí tiene utilidad en la predicción de respuesta a tratamiento (una PCR >45 mg/l al 3er día del brote grave de CU junto a 3-8 deposiciones diarias predice un 85% de posibilidades de colectomía). La VSG es menos exacta para evaluar la inflamación en EC, ya que también refleja cambios en la concentración de proteínas plasmáticas y hematocrito. No en vano, cuantifica la velocidad con la que los hematíes sedimentan en un tubo capilar. Es inespecífica y es un dato de vida media prolongada por lo que hay mayor latencia entre su elevación y la inflamación. Se debe cuantificar vitamina B12, folato, electrolitos y oligoelementos, pues es frecuente su deficiencia como consecuencia de malabsorción por afectación de intestino delgado. Recientemente se ha propuesto la determinación de marcadores fecales de inflamación intestinal, como la calprotectina (proteína presente en el citoplasma de los neutrófilos que traduciría la migración a través de la pared intestinal inflamada hasta alcanzar la mucosa). La calprotectina permanece estable en heces hasta 7 días, se determina de forma sencilla y barata mediante ELISA y sus niveles se correlacionan bien con la actividad inflamatoria endoscópica e histológica. Ofrece una alta sensibilidad diagnóstica, aunque es poco específica pues aumenta con uso de AINEs, IBP y la edad, además de en otros procesos digestivos como una gastroenteritis o una neoplasia. Se ha propuesto para la distinción frente a patología funcional (valor predictivo positivo para la EII, frente al síndrome de intestino irritable, del 85-90%) y para la predicción de recaídas de EII. Aún no se ha determinado con exactitud su cut-off, aunque probablemente se encuentre entre 50 y 100 mg. Predice la recidiva, pues el 90% los pacientes con calprotectina elevada presenta un brote en el siguiente año de seguimiento. También se ha evaluado como marcador indirecto de curación mucosa. Como método diagnóstico en pacientes con clínica compatible tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 93%. Otros marcadores fecales son lactoferrina, elastasa y lactoferrina. Se ha descrito la presencia de autoanticuerpos y anticuerpos antimicrobianos asociados a la EII. Los anticuerpos anti-saccharomyces cerevisae (ASCA) son positivos en el 56% de los pacientes con EC y su positividad junto con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares atípicos (panca) negativos puede ayudar en algunos casos a diferenciar la CU de la EC (VPP 90% 45 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

4 para EC). ASCA se ha relacionado con afectación ileal, patrón estenosante o penetrante y necesidad de cirugía. Dada su sensibilidad subóptima son solo un complemento diagnóstico de otros métodos, con utilidad limitada en la práctica clínica. La positividad aislada de (panca) es más específica en la CU (55%) frente a EC (17%). La combinación de panca positivos y ASCA negativos puede ayudar en algunos casos a diferenciar la CU de la EC. (sensibilidad: 51,3%, especificidad: 94,3% y VPP del 90% para CU). Sin embargo, panca no tiene correlación con el patrón clínico de la enfermedad ni con la extensión. Es obligatoria la recogida de muestras de heces para descartar patología infecciosa mediante coprocultivo y toxina de Clostridium difficile e investigación de parásitos. También se debe realizar Mantoux y eventualmente Booster para despistaje de tuberculosis. En colitis graves o refractarias al tratamiento debe descartarse infección por citomegalovirus (CMV) mediante el estudio de biopsias que muestren cuerpos de inclusión intranucleares. La genética es un campo en desarrollo aún no válido para establecer el diagnóstico de EII. Su utilidad probablemente se base en estratificar pacientes con riesgo de evolución desfavorable y patrón clínico más agresivo. Se han descrito más de 30 loci de susceptibilidad para EC. Técnicas de imagen macroscópica de la mucosa: endoscopia La ileocolonoscopia con toma de biopsias suele ser la prueba confirmatoria en ausencia de enfermedad activa grave. En EC existe afectación discontinua de la mucosa de carácter segmentario, que suele afectar al íleon terminal o a distintos segmentos colónicos. Las lesiones varían en gravedad, desde la presencia de aftas milimétricas rodeadas de mucosa edematosa y eritematosa, hasta la presencia de úlceras serpiginosas con fondo de fibrina y la denominada mucosa en empedrado. Para el diagnóstico de la localización en el tracto digestivo alto está disponible la endoscopia digestiva alta. En CU, la endoscopia mostrará una afectación de la mucosa de carácter continuo, desde margen anal y sin segmentos respetados intercalados. La actividad inflamatoria puede ser leve (mucosa granular con edema, eritema y ausencia de vascularización submucosa), moderada (aftas, friabilidad, exudado) o grave (úlceras mayores de 5 mm, confluentes, profundas, sangrado espontáneo). En colitis crónicas, en periodos de quiescencia, la mucosa se muestra atrofiada, con secuelas cicatriciales, la luz puede presentar tubulización, disminución de la haustración, acortamiento de la longitud del colon o estenosis, junto a la presencia de pseudopólipos inflamatorios y puentes mucosos. Además la colonoscopia tiene un papel en el seguimiento y control de la displasia, tanto en la CU como en la EC colónica, donde se ha demostrado una mayor probabilidad de padecer carcinoma colorrectal. No obstante es un procedimiento tedioso dado que se deben tomar biopsias de los cuatro cuadrantes cada 10 cm. La detección de displasia es directamente proporcional al número de biopsias tomado; la máxima fiabilidad se alcanza con más de 56. El uso de cromoendoscopia puede aumentar dicha rentabilidad, usando alguno de los múltiples colorantes disponibles. Las técnicas de cromoendoscopia o coloración vital pueden estar incorporadas de forma simulada al propio endoscopio mediante aplicaciones informáticas específicas como el sistema Narrow Band Imaging de Olympus y el sistema FICE de Fuji. También disponemos de endoscopios de alta resolución, magnificación, técnicas de autofluorescencia y microscopía confocal o endoscitoscopia. La cápsula endoscópica permite el estudio de la mucosa de intestino delgado en tramos distales al alcance de la endoscopia digestiva alta. El principal inconveniente es la retención de la cápsula y se debe previamente haber descartado estenosis. También se puede administrar previa- 46 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

5 mente una cápsula biodegradable de prueba de permeabilidad (Patency), cuya retención temporal contraindica la administración. El rendimiento diagnóstico de la técnica oscila entre el 10 y 70% aunque un resultado normal tiene un alto valor predictivo negativo para la EC. Tiene alta sensibilidad para el estudio del intestino delgado (83%), aunque su especificidad es pobre (53%) dado que las lesiones por AINEs son similares a las de EC. La enteroscopia constituye una técnica diagnóstica de segundo nivel en los casos en los que se haya establecido una alta sospecha. Permite la toma de biopsias en lesiones en segmentos inaccesibles a los endoscopios convencionales. Las ventajas sobre la cápsula son la ausencia de riesgo de retención, la posibilidad de toma de biopsias y la capacidad terapéutica, como esclerosis, electrocoagulación o dilatación de lesiones. Técnicas de imagen microscópica de la mucosa: histología La tinción con hematoxilina y eosina permite la detección de alteraciones características de EC: inflamación crónica en la lámina propia (incremento de linfocitos y células plasmáticas), irregularidad de las criptas (distorsión, ramificación, acortamiento) y granulomas (histiocitos epitelioides sin necrosis). La enfermedad afecta a la pared intestinal de forma transmural y segmentaria. La EC del tracto digestivo alto puede evidenciar la presencia de gastritis focal activa, en ausencia de ulceración o granulomas. En la CU destacan las alteraciones de la arquitectura de las criptas: ramificación, distorsión de su mucosa con atrofia (depleción de criptas, aumento de distancia desde la base a la muscularis mucosae), irregularidades en su tamaño, superficie y orientación, con o sin signos de actividad. Dicha actividad se puede traducir en la presencia de neutrófilos en el epitelio (criptitis) o en su luz (abscesos criptales). La inflamación se demuestra por infiltrado inflamatorio crónico (células plasmáticas, linfocitos, histiocitos y eosinófilos), plasmocitosis basal (células plasmáticas entre la base de las criptas y la muscularis mucosae), agregados linfoides basales y engrosamiento difuso de la muscularis mucosae. También se puede observar metaplasia de células de Paneth y reducción de células caliciformes y de mucina. Técnicas de imagen complementarias: radiología Las técnicas de imagen nos permiten definir la EC en cuanto a localización, extensión y grado de inflamación. El orden de realización de las distintas técnicas diagnósticas se basa en la situación clínica y la disponibilidad del centro. La radiografía simple de abdomen puede ofrecernos información como signos de obstrucción o sospecha de segmentos con estenosis. En CU puede resultar de utilidad la realización de una radiografía simple de abdomen que podría detectar tubulización, acortamiento de la luz o pérdida de haustración. Es imprescindible en la valoración inicial de un brote grave para despistaje de perforación o dilatación colónica ( 6 cm). Entre las técnicas de imagen seccionales abdominopélvicas se encuentran la ecografía, la resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía axial computerizada (TAC), pudiendo optar por las dos primeras en el estudio inicial, al estar exentas de radiación ionizante junto a una buena sensibilidad diagnóstica (90%, 93% y 84,3%, respectivamente) con una alta especificidad (95,6%, 92,8% y 95,1%, respectivamente). La ecografía es una técnica sencilla, inocua, accesible y de bajo coste que permite detectar engrosamiento de la pared intestinal, pérdida de estratificación de capas, adenopatías, proliferación grasa y colecciones/abscesos. El Doppler color y los contrastes intravenosos puede mejorar la 47 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

6 detección de signos inflamatorios. Sus inconvenientes fundamentales son la dificultad de exploración de segmentos profundos y la variabilidad interobservador. La RMN es una técnica que permite detectar engrosamientos murales y signos de inflamación activa (captación de contraste). Es eficaz en la detección de signos indirectos como adenopatías, afectación de grasa mesentérica y presencia de complicaciones como colecciones intraabdominales, estenosis inflamatorias/fibrosas y fístulas. Permite distinguir mediante el análisis de captación de contraste la inflamación activa de la fibrosis. En el primer caso se produce captación rápida con descenso progresivo, y en el segundo se produce escasa captación, lenta y sostenida en el tiempo. De esta manera, la sensibilidad y especificidad son elevadas: 88-98% y %, respectivamente. Esta rentabilidad diagnóstica es la base de nuevos índices de actividad por RMN (MaRIA del Clinic de Barcelona, o el del grupo de Ferrol) con excelente correlación con el CDEIS endoscópico. Por su alta definición es excelente en el estudio de la ECP (sensibilidad 100%, especificidad 86%), por la caracterización de la extensión, recorrido y afectación de estructuras vecinas (esfínteres, músculos y órganos) de las fístulas. Tiene como inconvenientes la duración de la prueba (superior a los 30 minutos) lo que puede deteriorar la calidad de las imágenes obtenidas por artefactos de movimiento, la sensación claustrofóbica en algunos pacientes, la accesibilidad a la misma y el elevado coste económico. El TAC tiene una rentabilidad diagnóstica similar a la RMN, siendo de elección en los casos de no disponibilidad de la anterior, claustrofobia o situaciones de gravedad que exigen un diagnóstico urgente por la rapidez de la adquisición de imágenes. La desventaja principal es el empleo de radiación ionizante, aspecto importante en pacientes jóvenes con enfermedad crónica. Los principales signos de inflamación son el engrosamiento mural con captación del contraste, visualización de las capas de la pared (signo de la diana ), ingurgitación vascular y proliferación de grasa mesentérica. Como en la RMN, la información diagnóstica puede incluir la presencia de adenopatias regionales, colecciones, abscesos, fístulas o estenosis. Los estudios baritados como el tránsito gastrointestinal y el enema opaco de doble contraste, están indicados en casos seleccionados y en situaciones de decisión prequirúrgica o valoración de estenosis. El enema opaco se utiliza para el diagnóstico con menos frecuencia, aunque puede aportar información como la presencia de estenosis, pólipos, masas endoluminales o fístulas, además de la pérdida de haustración, el acortamiento y la tubulización ya descritas. 48 SED 2012 Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012