El cáncer de vejiga (CV) representa el 2% de todos

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1 Cáncer de vejiga: tratamiento actualizado Noelia García García, Silvia García Barreras y Miguel Téllez Martínez-Fornés Servicio de Urología. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid. El tratamiento de elección de los tumores no musculoinfiltrantes es la resección transuretral (RTU) vesical. Las instilaciones endovesicales con quimioterápicos o BCG se emplean para prevenir o retrasar su recurrencia y progresión. El tratamiento del carcinoma vesical infiltrante es la cistectomía. Las terapias de conservación vesical son alternativa en pacientes seleccionados. Puntos clave l El tabaco es el principal factor de riesgo de cáncer de vejiga. l La manifestación clínica más frecuente es la hematuria macroscópica monosintomática. l La RTU vesical es el tratamiento de elección para los tumores de vejiga no músculo-invasivos. l Los tratamientos endovesicales se utilizan para erradicar los posibles restos de enfermedad, prevenir o retrasar su recurrencia y prevenir la progresión tumoral. l El tratamiento estándar para los tumores T2-T4a No-Nx, Mo y carcinoma no infiltrante de alto riesgo es la cistectomía radical. El cáncer de vejiga (CV) representa el 2% de todos los tumores malignos y el segundo en frecuencia del sistema urinario. Es 2,5 veces más frecuente en varones que en mujeres (siendo en éstos el cuarto cáncer más frecuente). El tabaco es el principal factor de riesgo, estando presente en alrededor del 50-60% de casos en varones y el 20-30% de casos en mujeres. La incidencia aumenta con la edad, sobre todo en pacientes mayores de 65 años. El CV se clasifica en función de su estirpe anatomopatológica, estadio clínico (TNM) y grado de diferenciación (Organización Mundial de la Salud) (tablas 1 a 3). La manifestación clínica más frecuente (80%) del CV es la hematuria macroscópica monosintomática. La sintomatología irritativa miccional (25%) se asocia con frecuencia a carcinoma in situ (CIS). Para realizar un adecuado enfoque terapéutico es de vital importancia hacer una correcta estadificación del proceso. La cistoscopia es la técnica de referencia, y tras descartar la presencia de tumor urotelial en otra localización del tracto urinario con una urografía intravenosa, se debe realizar una resección transuretral (RTU) de la neoformación en la que se debe incluir la base de ésta. En el momento en que un tumor vesical es infiltrante, debe realizarse un estudio de la enfermedad, tanto a nivel local como a distancia, habitualmente con una tomografía computarizada. Tratamiento del carcinoma urotelial de vejiga no músculo invasivo Se conocen como tumores superficiales de vejiga, pero resulta más apropiado denominarlos tumores uroteliales malignos que no han invadido el músculo detrusor, ya que incluyen subcategorías de elevado potencial maligno como el CIS y CV de alto grado cuya progresión hacia formas clínicas invasivas llega al 10-20%. La demarcación entre superficial e invasivo ha sido considerada entre T1 y T2. Son el 70% de los CV: 70% Ta, 20% T1 y 10% CIS. El Ta de bajo grado recidiva entre el 5 y el 70% y progresa a infiltrante en el 5% de casos. Los T1 de alto grado recidivan en más del 80% y progresan en el 50% de los pacientes dentro de los 3 años siguientes al diagnóstico. Este comportamiento depende fundamental- 72

2 Tabla 1 Clasificación anatomopatológica del cáncer de vejiga Carcinoma de células transicionales (> 90%) Tumores uroteliales (derivan del epitelio de transición) Carcinoma espinocelular (prevalencia variable, relacionado con Schistosoma haematobium) Adenocarcinoma (2%) Tumores no uroteliales (infrecuentes y de mal pronóstico) Sarcomas, feocromocitomas, linfomas, etc. Ta Tabla 2 Tis T1 T2 Clasificación clínica TNM del cáncer de vejiga Papilar no invasivo In situ: tumor plano Tejido conectivo subepitelial Muscularis T2a Mitad interna T2b Mitad externa T3 T4a T4b N0 N1 N2 N3 M0 M1 Más allá de la muscularis T3a Microscópicamente T3b Masa extravesical Tabla 3 Próstata, útero y/o vagina Pared pélvica, pared abdominal Sin metástasis en ganglios linfáticos Única 2 cm Única > 2 a 5 cm, múltiple 5 cm > 5cm Sin metástasis a distancia Metástasis a distancia documentadas Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del cáncer de vejiga Grados de la OMS en 1973 y Papiloma urotelial Grado 1: bien diferenciado Grado 2: moderadamente diferenciado Grado 3: pobremente diferenciado 2004 Papiloma urotelial Neoplasia papilar urotelial de bajo potencial de malignidad Carcinoma papilar urotelial de bajo grado Carcinoma papilar urotelial de alto grado mente del grado tumoral. El pronóstico se correlaciona también con el tamaño tumoral, multiplicidad, presencia o ausencia de invasión linfovascular y estado del urotelio restante. Resección transuretral del tumor vesical La RTU vesical es el tratamiento de elección para los tumores de vejiga no músculo-invasivos. Cumple con una doble finalidad, diagnóstica y terapéutica. Se realiza con el objetivo de eliminar todo tumor visible y proporcionar muestras para el examen anatomopatológico, incluyendo la capa muscular vesical, permitiendo la correcta estadificación y gradación tumoral (figs. 1 a 5). Es un procedimiento quirúrgico seguro, con un 4,7 a 16% de complicaciones. La hemorragia menor y los síntomas irritativos son efectos colaterales frecuentes en el postoperatorio inmediato. Las principales complicaciones son la hematuria no controlada y la perforación vesical clínica que ocurren en menos del 5% de casos. A largo plazo la complicación más frecuente es la estenosis uretral y el reflujo cuando es preciso resecar el meato ureteral. La cistoscopia fluorescente se realiza usando luz ultravioleta tras la instilación de un fotosensibilizador o su precursor, generalmente ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). La biopsia y resección guiada por este método es más sensible que los procedimientos habituales en la detección de tumores malignos, particularmente CIS, aunque su valor definitivo está aún por demostrar. Puede haber falsos positivos en procesos inflamatorios, RTU reciente, instilaciones etc. Hay un riesgo significativo de tumor residual tras la RTU de los tumores Ta T1, por lo que se debe considerar una segunda RTU a las 2-6 semanas de la primera si existe la sospecha de una primera resección incompleta, cuando se trata de tumores múltiples o de gran tamaño o cuando el patólogo no informa de la presencia de tejido muscular en la muestra. La coagulación con láser permite una ablación mínimamente invasiva de tumores de un tamaño de hasta abril

3 Documento descargado de el 04/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. terapéutica 2,5 cm. El láser Nd: YAG tiene las mejores propiedades para ser utilizado en el cáncer de vejiga. Las lesiones pequeñas pueden ser tratadas fácilmente con uso de anestesia intravesical. Como no hay tejido disponible para el examen anatomopatológico, el candidato óptimo para la terapia láser es el paciente con lesiones de bajo grado recurrentes cuya biología ya se conoce. Figura 3 Carcinoma urotelial papilar que protruye por el orificio ureteral Figura 4 Carcinoma urotelial de aspecto sólido Quimioterapia intravesical adyuvante El empleo de la quimioterapia (QT) intravesical tras RTU está indicado en pacientes con tumores múltiples, frecuentes recurrencias, enfermedad de alto grado y CIS. Tiene un triple objetivo: erradicar los posibles restos de enfermedad, prevenir o retrasar su recurrencia y prevenir la progresión tumoral. La instilación inmediata en las primeras 24 h de QT tras la RTU (terapia de inducción) disminuye el porcentaje de recidiva en un 12% y el riesgo de recidiva en casi un 40%. Esto significa que 8,5 pacientes deberían Figura 1 Carcinoma urotelial papilar superficial Figura 5 Figura 2 74 Imagen correspondiente al tumor de la figura 4 en la que se aprecia el aspecto de corte sólido e infiltrante Resultado tras la resección 06-tera0044Cancer.indd 74 11/04/ :37:12

4 ser tratados para prevenir una recidiva. La mitomicina C (MMC) parece ser el agente más eficaz en el período perioperatorio. Cuando exista la sospecha de perforación vesical o en pacientes con RTU extensa no debe administrarse la QT intravesical postoperatoria debido a la posibilidad de efectos tóxicos sistémicos. La necesidad de una terapia adyuvante dependerá de los factores pronósticos del paciente. El tratamiento intravesical con MMC generalmente se realiza con una instilación semanal durante 6-8 semanas, en rangos de dosis de 20 a 60 mg; en la fase de mantenimiento una mensual durante 4-12 meses. Además de la MMC también se utilizan las antraciclinas epirrubicina y doxorrubicina, presentando similar toxicidad, y el docetaxel intravesical. Un metaanálisis que comparaba QT intravesical con RTU sola demostró que la QT previene la recidiva pero no la progresión en pacientes de alto riesgo, Inmunoterapia intravesical con bacilo Calmette-Guérin La inmunoterapia intravesical conduce a una respuesta inmune local masiva caracterizada por la expresión inducida de citocinas en la orina y en la pared vesical, y por la afluencia de granulocitos y células mononucleares que activa mecanismos citotóxicos celulares. El bacilo Calmette-Guérin (BCG) es una micobacteria atenuada desarrollada como vacuna para la tuberculosis. Tiene toxicidad tanto local como sistémica. El BCG esta indicado en: a) pacientes con CIS; b) pacientes con tumor vesical no músculo-invasivo de alta probabilidad de recidiva: alto grado o ausencia de respuesta a otros quimioterápicos La inducción se administra clásicamente de acuerdo a un esquema empírico de 6 semanas de duración, consistente en una instilación semanal de 500 a UFC. Varios metaanálisis han confirmado que el BCG tras la RTU es superior a la RTU sola o RTU con quimioterapia en la prevención de la recidiva de tumores Ta-T1, así como que previene, o al menos retrasa, el riesgo de progresión tumoral. Los resultados superiores con el BCG sólo se observaron en ensayos que emplearon terapia de mantenimiento. Ningún ensayo de QT endovesical ha logrado una reducción importante en la progresión. Para reducir la toxicidad se ha propuesto disminuir la dosis de BCG a un tercio. Los efectos secundarios graves aparecen en menos del 5% de los pacientes. Las muertes debidas a sepsis así como la alta frecuencia de cistitis inducida por la BCG comprometen su uso. No debe administrarse durante las 2 primeras semanas post-rtu en pacientes con hematuria, inmunodeprimidos o con tuberculosis activa. Otros agentes inmunomoduladores utilizados son el INF-a, KLH, IL2r, etc. Papel de la cistectomía A pesar del tratamiento local, muchos casos de CV de alto grado que no invade el músculo progresan hasta la invasión. Cada presentación de CV T1 se asocia con una posibilidad del 5 al 10% de metástasis. Hasta el 50% de pacientes con una presunta enfermedad que no invade el músculo que se sometes a cistectomía presenta en realidad enfermedad que invade músculo. Se debe ponderar el riesgo de progresión contra el riesgo, la morbilidad y el impacto sobre la calidad de vida de la cistectomía. En resumen, la cistectomía radical ofrece la opción de un cribado más preciso y debe considerarse en pacientes con CV que no invade el músculo, que son de alto grado e invaden en profundidad la lámina propia, muestran invasión linfovascular, se asocian con CIS difuso, se encuentran en divertículos, afectan uréteres distales o uretra prostática, son refractarios a la terapia inicial y son demasiado grandes o anatómicamente inaccesibles a la exéresis completa por vía endoscópica. Tratamiento del cáncer de vejiga infiltrante Cáncer de vejiga músculo-invasivo localizado Cistectomía radical El tratamiento estándar para los tumores T2-T4a No- Nx, Mo y carcinoma no infiltrante de alto riesgo es la cistectomía radical. Conlleva la exéresis de la vejiga y de los órganos adyacentes, incluyendo la próstata y vesículas seminales en el varón, y el útero y los anexos en la mujer, además de los ganglios linfáticos de la pelvis menor. Se debe resecar un segmento ureteral distal. Es necesario realizar la uretrectomía cuando hay un margen positivo en el límite de la disección uretral, o cuando el tumor primario esté localizado en cuello vesical o uretra, o si infiltra la próstata. La linfadenectomía pelviana ofrece información sobre la extensión tumoral. En caso de afectación limitada de los ganglios permite tasas de supervivencia a largo plazo. El riesgo de metástasis en ganglios linfáticos pelvianos aumenta con el estadio tumoral: del 10-30% para T2 y del 30-65% para mayor de T3. La cistectomía lleva asociada la realización de una derivación urinaria, siendo ésta de 2 tipos: externa o interna. La externa es aquella en la que la orina se conduce al exterior a través de la piel directamente (ureterostomía, transureteroureterostomía, etc.), o mediante un asa de intestino desfuncionalizado para realizar un estoma (ureteroileostomía tipo Bricker). La interna es aquella en la que se realiza una sustitución ortotópica de la vejiga con segmentos del tracto digestivo (íleon o colon), o se anastomosan los uréteres al colon (ureterosigmoidostomía). abril

5 El tipo de derivación urinaria elegida varía en función del paciente. Enfermedades neurológicas o psiquiátricas debilitantes, expectativa de vida corta, deterioro de la función renal o hepática, y la afectación del margen uretral, son algunas de las contraindicaciones para las derivaciones más complejas. Para las derivaciones ortotópicas son contraindicaciones específicas: altas dosis de radioterapia preoperatoria, estenosis uretrales complejas y la incontinencia severa por deficiencia del esfínter uretral. Las complicaciones aparecen en el 25-35% de los pacientes siendo las más frecuentes la fístula urinaria (3-25%), la fístula entérica (6%), la obstrucción intestinal por íleo prolongado (6-23%), y la infección y dehiscencia de herida quirúrgica (10-20%). Otras menos frecuentes son la embolia pulmonar, la estenosis de la anastomosis, los trastornos metabólicos, las deficiencias vitamínicas y la infección crónica del tracto urinario. Las tasas de supervivencia a los 5 años son: pt2 70%, pt3 40%, pt4 25%. También influye la afectación linfática y la presencia de metástasis. La radioterapia preoperatoria produce una disminución del estadio después de 4-6 semanas, pero no mejora la supervivencia. La quimioterapia adyuvante sólo se contempla en el contexto de ensayos clínicos. En pacientes con cáncer pélvico localmente avanzado y afectación vesical se puede realizar una cistectomía con la finalidad de aliviar síntomas como el dolor, la hemorragia recurrente, la urgencia o la aparición de fístulas. Terapias de conservación vesical Se han descrito tasas favorables de supervivencia a largo plazo (hasta el 70% en T2 y T3 < 4 cm) con métodos de tratamiento multimodal combinando RTU extensa, radioterapia ( CGy) y quimioterapia. La vejiga mantiene todo el potencial para la recurrencia tumoral lo que obliga a una vigilancia meticulosa. La demora en la cistectomía radical debido a un tratamiento inicial de conservación vesical se asocia a un riesgo de metástasis en ganglios linfáticos del 26%. Actualmente la terapia multimodal sólo es considerada como una alternativa en pacientes seleccionados, bien informados y motivados, en los que no se plantea la cistectomía por razones clínicas o personales. Cistectomía parcial Tan sólo entre un 5,8-18,9% de los CV son susceptibles de cistectomía parcial. Puede estar indicada en tumores T2-T3a, < 5 cm, primarios y solitarios, lejos del trígono y del cuello vesical, sin CIS ni tumores multifocales asociados. La tasa de supervivencia a los 5 años es del 15-60% y la de recidiva es del 30-70%. Cáncer de vejiga invasivo no localizado La quimioterapia está indicada en tumores localmente avanzados e inextirpables y en enfermedad metastásica como monoterapia. Las combinaciones basadas en cisplatino constituyen el tratamiento estándar. Metotrexato, vinblastina, doxorrubicina (adriamicina) y cisplatino (M-VAC) y gemcitabina con cisplatino (GC), consiguen prolongar la supervivencia hasta los 14,8 y 13,8 meses, respectivamente. Conflicto de intereses Los autores de este artículo declaran no tener ningún conflicto de intereses. J ERRORES MÁS HABITUALES l Los tumores superficiales de vejiga incluyen subcategorías de elevado potencial maligno como el CIS y el CV de alto grado cuya progresión hacia formas clínicas invasivas llega al 10-20%. l La cistectomía radical debe considerarse en pacientes con CV que no invaden el músculo, que son de alto grado e invaden en profundidad la lámina propia. l La cistectomía parcial puede estar indicada en tumores T2-T3a < 5 cm, primarios y solitarios. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester E, Kaasinen, Böhle A, Palou J, et al. Guidelines on TaT1 (non-muscle invasive) bladder Cancer. European Association of Urology Disponible en: Cowan SNC, De Santis M, Kuczyk M, Merseburger AS, Ribal MJ, Sherif A. Guidelines on bladder cancer: muscle-invasive and metastatic. European Association of Urology Disponible en: Jones JS, Campbell SC. Cáncer de vejiga que no invade el músculo (Ta, T1 y CIS) En: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editores. Campbell-Walsh Urología. 9.ª ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; p Messing EM. Tumores uroteliales de la vejiga. En: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editores. Campbell- Walsh Urología. 9.ª ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; p Schoenberg MP, Gonzalgo ML. Tratamiento del cáncer invasor de vejiga y metastático. En: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editores. Campbell-Walsh Urología. 9.ª ed. Buenos Aires: Médica Panamericana; p