Enfermedades óseas poco frecuentes.pero que nos. fisiología ósea. Dr. Marcelo Sarli.

Transcripción

1 Enfermedades óseas poco frecuentes.pero que nos enseñan mucho sobre fisiología ósea. Dr. Marcelo Sarli.

2 Hipofosfatasia Rara mutaciones heredable del gen de la fosfatasa alcalina, que da lugar forma de raquitismo y deficiencia dentarias. Se caracteriza, a diferencia de otros raquitismos, por una elevación del piridoxal 5 fosfato (debido a una alteración del metabolismo de la vitamina B6) y aumento del fósforo urinario. Afecta a todas las razas pero es mas frecuente entre los menonitas de Manitoba, alli 1/2500 nacidos la presenta mientras que en Toronto 1/ Existen seis formas clínicas.

3 1- Perinatal Perinatal (fatal): se expresa in útero causando una severa hipomineralización del esqueleto. Puede existir caput membraneceum de las piernas, que están acortadas y deformadas al nacimiento. Algunos casos tiene brotes osteocondrales que protruyen de brazos y piernas. Algunos neonatos sobreviven, pero desarrollan insuficiencia respiratoria por el tórax raquítico e hipoplásico. Las RX lo distinguen de la osteogénesis imperfecta, como son la baja mineralización y los cambios raquíticos. Puede observarse osificación incompleta o ausente en cráneo o vértebras.

4 Caso clínico

5 2- Infantil Los síntomas aparecen antes de los 6 meses. Cuando los síntomas de trastornos del crecimiento y raquitismo aparecen. Las suturas craneales son amplias, aparece hipertensión intracraneana y cierre precoz de las suturas. Las deformaciones toráxicas llevan a la insuficiencia respiratoria. Pueden desarrollar hipercalcemia e hipercalciuria con vómitos y nefrocalcinosis.

6 Caso clínico

7 3- De la niñez Es variable en su expresión. La pérdia de los dientes deciduales antes de los 5 años puede ser la primera manifestación. El raquitismo causa baja estatura. Anomalías esqueléticas: piernas arqueadas, rodillas que se chocan, agrandamiento metafisario de huesos largos. Retardo de inicio y dificultad en la marcha. En las RX se identifican lenguas de radiolucencia que se proyectan de la metáfisis hacia las diáfisis.

8 Caso clínico

9 4- Del adulto Se presenta en edad media de la vida, con historia de buena salud previa con/sin antecedentes de raquitismo o perdida precoz de la dentadura decidual. La primera manifestación puede ser dolor en un pie por falta de curación de una fractura por stress metatarsal. Luego surgen dolores en muslos y caderas con pseuofracturas que pueden evolucionar a fracturas. Pueden sufrir crisis de pseudogota por elevación del P. Pueden tener calcificaciones periarticulares o de tendones y ligamentos (como se ve en el S. de Forestier). En RX: Looser zones, osteopenia, condrocalcinosis y calcificaciones periarticulares.

10 Caso clínico

11 Caso clínico

12 5- Odontofosfatasia La única manifestación es la enfermedad dental con RX y biopsias óseas sin signos de raquitismo. Podría explicar algunos casos de perdidas dentales precoces por enfermedad periodontal precoz.

13 6- Pseudohipofosfatasia Hallazgos típicos de hipofosfatasia con FAL normal o elevada.

14 Resumen de las formas clínicas

15 Etiología Mutación en el gen de la FAL hepática/ósea/renal. La FAL es una fosfomonoesterasa de 507 residuos AA anclada a la membrana celular por su porción carboxilo terminal. Es fisiológicamente activa en su forma dimérica y cliva substratos extracelulares: Pyridoxal 5 fosfato, Fosfoetanolamina y pirofosfato inorgánico. Su exacta función en la mineralización es desconocida, pero tal vez se relacione con la hidrólisis del pirofosfato. El gen esta localizado en el cromosoma 1p36.1 de 12 exones distribuidos en 50 KB. Mas de 190 mutaciones se descriptas de las cuales 79% son mutaciones sin sentido, de allí la variabilidad de la expresión clínica.

16 Diagnostico bioquímico. FAL baja de manera clara y repetida (a diferencia de todas las formas de raquitismo y osteomalacia) en concordancia con la historia clínica, hallazgos clínicos y cambios radiográficos. Recordar que los niveles de FAL son altos en niños y adolescentes. FAL baja: hipotiroidismo, desnutrición, enfermedad celiaca, escorbuto, corticoides, Clofibrato, intoxicación con vit. D. Unico raquitismo que cursa con hipercalcemia e hiperfosfatemia. En las formas infantiles puede existir hipercalciuria. La causa de la hipercalcemia es desconocida y tal vez se deba a la falta de captacion del calcio por el hueso. Los niveles de PTHi 25 y 1,25(OH)D 3 son normales. 50% de los pacientes son hiperfosfatemicos por aumento de la resorción tubular de fosfato Pyridoxal 5 fosfato plasmático esta caracteristicamente elevado. Incremento de la fosfoetanolamina urinaria (no patognomonico)

17 Biología molecular Es fundamental cuando los datos clínicos y bioquímicos no son claros, para dar concejo genético y para el diagnostico prenatal de las formas severas. Se pueden utilizar dos tecnicas SSCP (Single-Straned Conformation Polymorphism) ó DGGE (Denaturing Gradient exones Gel Electophoresis) seguida de la secuensiación de los exones. Los exones son pocos y pequeños, pero las mutaciones muchas y dispersas lo que hace el trabajo difícil. Algunas veces las mutaciones están en los intrones o en secuencias regulatorias En la forma perinatal o infantil se identifican el 95% de las mutaciones, pero en las formas leves donde sólo un alelo puede estar mutado se hace mas dificultoso.

18 Diagnóstico prenatal Debe hacerse el diagnostico de las formas severas en parejas con hijos previos afectados, por biopsia de vellocidades croriónicas. En casos con hallazgos sugestivos por ecografia y sin antecedentes familiares, es otra indicación de estudio prenatal. Es un estudio lento y trabajoso por requiere secuenciar todo el gen de la FAL.

19 Histopatología En la placa de crecimiento se observan los cambios característicos del raquitismo. Hay disrupción del ordenamiento columnar de los condrocitos, muchas zonas de calcificación y zonas donde el cartílago degenera sin calcificar. La inmunomarcacion de FAL es baja. En el hueso maduro hay amplias zonas de matriz osteoide descalcificadas. El doble marcado con tetraciclina es negativo. La biopsia ósea no difiere de la osteomalacia u otros tipos de raquitismo.

20 Tratamiento No existe cura y el tratamiento sintomático y el manejo ortopédico son las opciones. Se han reportado tratamiento con magnesio, zinc y pyridoxal 5 fosfato sin éxito. Restricción del fóforo dietario. Corticoides y Aines sin éxito. Infusiones de plasma de pageticos o FAL placentaria, sin éxito. Un caso con evolución favorable con transplante de médula ósea y otro tratado con osteoblastos provenientes de tejido óseo normal seguido por siete años. Teriparatide para la curación de fracturas metatarsianas con éxito.

21 Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia Michael P. Whyte, M.D., Cheryl R. Greenberg, M.D., Nada J. Salman et al. n engl j med. 2012: 366;10 En este trabajo se trataron 11 pacientes con formas perinatales o infantiles de hipofosfatasia en malas condiciones de salud con ENB-0040 (proteina recombinante fusión del dominio extracelular de la TNSALP + IgG1FC porcion terminal deca-aspartato [union al hueso]) La droga (40 mg/ml) se infundió por vía IV 2 mg/kg y luego se administró 1 mg/kg s/c 3 veces por semana. 10 pacientes 6 m de tratamiento y 9 un año.

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23 Conclusión ENB-0040, a recombinant human TNSALP coupled to a deca-aspartate motif for bone targeting, was administered by one intravenous infusion and then subcutaneous injections in children with perinatal or infantile hypophosphatasia. Treatment was associated with healing of the skeletal manifestations of hypophosphatasia as well as improved respiratory and motor function. Improvement is still being observed in the patients receiving continued ENB-0040 therapy, with more than 3 years of treatment in some children. ENB-0040 appears to be a potential enzyme-replacement therapy in patients with life-threatening hypophosphatasia, a metabolic bone disease.

24 Displasias óseas Displasias óseas esclerosantes

25 Definición Conjunto de alteraciones dietarias, metabólicas, endocrinas, hematológicas, infecciosas y hereditarias que determinan la aparición de lesiones esclerosantes difusas ó localizadas en el esqueleto Michael P. Whyte.

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27 Osteopetrosis

28 Formas clínicas Autosómica dominante Benigna : escasos síntomas. Autosómica reseciva Maligna : severa hasta fatal durante la infancia ó juventud. Autosómica reseciva Intermedia presente desde la infancia con signos de las maligna, impacto sobre la expectativa de vida no determinado. Autosómica reseciva asociada a déficit de anhidrasa carbónica ll

29 Presentación clínica Obstrucción nasal (malformación de mastoides y senos nasales). Parálisis de los nervios de la base de cráneo. Dificultad para alimentarse. Erupción dentaria alterada. Huesos densos en Rx con FX. Infecciones recurrentes y diátesis hemorrágicas por compromiso de médula ósea con/sin hipereslenismo.

30 Examen físico Baja estatura. Frente amplia. Cabeza grande. Apariencia adenoidea. Nistagmus. Hepatoesplenomegalia. Genu Valgum. Las formas severas mueren en la infancia por: Hemorragias, neumonías, anemias ó sépsis.

31 Variedades Las formas intermedias los pacientes tienen baja estatura, parálisis de pares craneanos, macrocefalias, anquilosis dentarias con osteomielitis de mandíbula, anemia leve y fracturas recurrentes. La formas benignas sólo detectables en RX, huesos largos frágiles y sutiles síntomas neurológicos y reumatológicos (alteraciones visuales ó de audición, túnel carpiano, osteoartrosis)

32 Radiología

33 Laboratorio Puede observarse hipocalcemia, hiperatiroidismo secundario. Aumento de fosfatasa alcalina y CPK BB aparentemente de origen osteoclástico. La forma intermedia ó leves no presentan cambios significativos en el laboratorio.

34 Histopatología

35 Etiología y patogénesis La mayoría de las osteopetrosis son heredables en forma recesiva. Todas ellas compartes defectos en la Todas ellas compartes defectos en la capacidad de los osteoclástos de reabsorver hueso por diferentes mecanismos: Interleukina 2 ó superóxidodimutasa.

36 Osteopetrosis

37 Tratamiento Transplante de médula ósea: Provee precursores osteoclásticos normales. Tratamiento dietario/hormonal: Dieta deficitaria en calcio con/sin calcitriol. Otros: Interferon, Glucocorticoides en altas dosis en los pancitopénicos con hepatoesplenomegalia. Cámara hiperbárica en las osteomielitis de manbíbula. Correción quirúrgica de parálisis craneales.

38 Deficiencia de anhidrasa carbónica tipo ll Síndrome autosómico recesivo compuesto por osteopetrosis y acidosis tubular renal, causado por una deficiencia AC ll. Clínica: Fracturas, baja talla, retardo de desarrollo, compresiones de nervios craneanos (OP) asociados con hipotonía, debilidad muscular, parálisis hipokalemica (ATR). RX: Calcificaciones cerebrales y los defectos osteoscleróticos pueden mejorar con el tiempo. Etiología: CO 2 + H 2 O H + + HCO3 -. Catalizada por AC ll presente en cerebro, riñón, eritrocitos, cartílago, pulmón y mucosa gástrica.

39 Picnodisostosis La displasia de Henri Toulouse Loutrec. Autosómica dominante. Cosanguinidad 30% de los casos. Clínica: Diagnóstico en la infancia ó adoles.por cráneo grande, prominencia frontooccipital, mandíbula de ángulo obtuso, prognatismo, rostro y mentón pequeños, paladar ogival, malaoclución dental, proptosis,, fontanelas abiertas, manos pequeñas con dedos cortos y clubbing, torax estrecho con pectus excabatum, cifoescoliósis con aumento de lordosis lumbar, genu valgum debido a fracturas recurrentes. Evolucionan con ICC infecciones respiratorias a repetición e insuf. Respiratoria. Defecto genético se encuentra en el gen de la Kathepsin K.

40 Radiología Osteosclerosis progresiva. No se observan los marcados defectos de la osteopetrosis. Hueso con corticales gruesas y médulas angostas. Retardo en cierre de fontanelas y suturas. Clavículas gráciles. Cráneo esclerótico, órbitas densas, fácies hipoplásicas.

41 Displasia diafisaria pregresiva Trastorno autosómico dominante. Su característica principal es la neoformación de hueso endóstico y perióstico en huesos largos. En formas más severas compromete el cráneo y esqueleto axial.

42 Clínica Comienza en la infancia. Dificultad para la marcha y atrofia muscular que confunden con distrofia muscular. Los casos severos cabezones con proptosis, piernas delgadas con poco músculo, parálisis de nervios craneanos. Exámen físico: engrosamientos óseos palpables, hepatoesplenomegalia, raynaud y vasculitis. Puede observarse remisión clínica en la adultez.

43 Radiología Hiperostosis diáfisis de huesos largos. Tibias y fémures más afectados. Parches escleróticos de superficies endosteales y periósticas en huesos largo (flecha).

44 Enfermedad de Van Buchem Forma autosómica recisiva clínicamente severa. Forma autosómica dominante, benigna llamada hiperostosis endosteal (Worth type). Se da tanto en niños cómo adultos, igual y. Se caracteriza por engrosamiento progresivo y asimétrico de la mandíbulas si prognatismo pero con mala oclusión dental. Exepcionalmente: compromiso nervioso y dolor compresión ósea.

45 Enfermedad de Van Buchem

46 Radiología Engrosamiento cortical endostial con corteza diafisaria homogenea y estrechamiento medular. Los huesos largos están bien modelados. Si es generalizada incluye cráneo, huesos faciales, vértebras, pelvis y costillas

47 Escleroesteatosis Van buchem + sindactilia. Se ve en sudafricanos de origen holandes. En el nacimiento sólo se detecta la sindactilia. En la infancia crecimiento exagerado y esclerosis con desfiguración facial. Pueden afectarse los pares craneanos y desarrollar hipertensión endocraneana.

48 Sclerosteosis Rx overgrowth of normal bone tissue, mainly involving the skull, mandible, and tubular bones. Can be differentiated from van Buchem disease by its more severe character and the presence of hand malformations, including syndactyly of the digits, radial deviation of the terminal phalanges, and absent or dysplastic nails. Some patients with tall stature, even gigantism. Raised intracranial pressure with severe headaches and in some cases sudden death. The incidence of sclerosteosis is very low, more than 40 live in S. Africa. one family in New York, a tri-racial kindred in Maryland, a Brazilian family, and few other isolated cases worldwide.

49 Increased bone density in sclerosteosis is due to the Deficiency of a novel secreted protein (SOST). Belemans W, Ebeling M, Patel N, et al. Human Molecular Genetics 2001; 10 (5):

50 Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease W Balemans, N Patel, M Ebeling, E Van Hul, W Wuyts, C Lacza, M Dioszegi, F G Dikkers, P Hildering, P J, et al. J Med Genet 2002;39:91 97

51 Genomic deletion of a long-range bone enhancer misregulates sclerostin in Van Buchem disease. G. Loots, M. Kneissel, H. Keller, M. Baptist, J. Chang, N. Collette, D. Ovcharenko, I. Plajzer-Frick, and E. Rubin. Genome Research. 2005; 15: By exploiting crossspecies sequence comparisons with in vitro and in vivo enhancer assays, we were able to identify a candidate enhancer element that drives human SOST expression in osteoblast-like cell lines in vitro and in the skeletal anlage of the embryonic day 14.5 (E14.5) mouse embryo, and discovered a novel function for sclerostin during limb development. Our approach represents a framework for characterizing distant regulatory elements associated with abnormal human phenotypes.

52 Sclerostin Is a Novel Secreted Osteoclast-derived Bone Morphogenetic Protein Antagonist with Unique Ligand Specificity. N. Kusu, J. Laurikkala, M. Imanishi, H. Usui, M. Konishi, A. Miyake, I. Thesleff, and N. Itoh. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2003; 278: The physiological role of sclerostin remains to be elucidated. Sclerostin was intensely expressed in developing bones of mouse embryos. Punctuated expression of sclerostin was localized on the surfaces of both intramembranously forming skull bones and endochondrally forming long bones. Sclerostin-positive cells were identified as osteoclasts. We examined effects of sclerostin on the activity of BMP2, BMP4, BMP6, and BMP7 for mouse preosteoblastic MC3T3-E1 cells. Sclerostin inhibited the BMP6 and BMP7 activity but not the BMP2 and BMP4 activity. Sclerostin bound to BMP6 and BMP7 with high affinity but bound to BMP2 and BMP4 with lower affinity. In conclusion, sclerostin is a novel secreted osteoclast-derived BMP antagonist with unique ligand specificity. We suggest that sclerostin negatively regulates the formation of bone by repressing the differentiation and/or function of osteoblasts induced by BMPs. Since sclerostin expression is confined to the bone-resorbing osteoclast, it provides a mechanism whereby bone apposition is inhibited in the vicinity of resorption. Our findings indicate that sclerostin plays an important role in bone remodeling and links bone resorption and bone apposition.

53 Wnt/h-catenin pathway

54 Funciones de la vía Wnt/h catenina

55 Mutación del LRP5

56 HIGH BONE DENSITY DUE TO A MUTATION IN LDL-RECEPTOR RELATED PROTEIN 5. Boyden, J. Mao, J. Belsky, L. Mitzner, A. Farhi, M. Mitnick, D. Wi, K. Insogna, R. Lifton. N Engl J Med. 2002; 346(20):

57 High-Bone-Mass Disease and LRP5 M.whyte, W. Reinus, S. Mumm. N Engl J med 2004; 350(20): (G171V)

58 Osteopoikilosis Significa Husos moteados. Autosómica dominante con alto grado de penetrancia. Se asocia con dematofibrosis lenticularis disseminata (papulas, nódulos ó placas amarillentas formadas por fibra de elastina dérmica)

59 Radiología Numerosos focos de esclerosis en hueso trabecular, generalmente ovales. Afectos porción distal de huesos tubulares, metáfisis de huesos largos, tarso, carpo y pelvis (DD: MTS).

60 Osteopatía Striata Estriaciones lineares en los extremos de los huesos largos. En general se trata de una curiosidad radiográfica. Puede formar parte de otros cuadros como: osteopatía striata y esclerosis craneana y osteopatía striata e hipolasia dérmica

61 Radiología Líneas gráciles en metáfisis de huesos largos y periferia de huesos iliacos. Los huesos del carpo, tarso, manos y pies pueden estar muy sutilmente afectados.

62 Melorheostosis Del griego chorreado de vela. Es una afección esporádica que no tiene patrón mendeliano de transmisión. Se produce durante la infancia es generalmente monomélica y asimétrica, se puede acompañar de lesiones en piel subyacente como hipertricosis, fibromas, hemangiomas, etc. Puede afectar las articulaciones dando dolor y limitación funcional. Puede producir deformidades con acortamiento por contractura de tejidos blandos y fusión epifisaria prematura.

63 Radiología Hiperostosis irregular, exentrica y densa que afecta la cortical y la medular de los huesos afectados. La extremidades inferiores son las mas comúnmente afectadas.

64 paquidermoperiostosis Osteoartropatía hipertrófica idiopática que causa clubbing de los dedos, hiperhidrosis y engrosamiento de la piel de rostro y torax superior, neoformación perióstica especialmente distal en MI. Los síntomas suelen comenzar en adolescentes. Todos ó algunos pueden estar presentes. Tarda una década en expresarse y luego entra en una etapa de quiescencia. Puede producir agrandamiento de manos acramegaloides. Se a compaña de dolores articulares difusos.

65 Radiología Periostitis severa con esclerosis distal de huesos tubulares Anquilosis articulares. La proliferación periostial es exuberante, irregular y compromete epífisis.

66 Displasia diafisaria pregresiva Trastorno autosómico dominante. Su característica principal es la neoformación de hueso endóstico y perióstico en huesos largos. En formas más severas compromete el cráneo y esqueleto axial.

67 Clínica Comienza en la infancia. Dificultad para la marcha y atrofia muscular que confunden con distrofia muscular. Los casos severos cabezones con proptosis, piernas delgadas con poco músculo, parálisis de nervios craneanos. Examen físico: engrosamientos óseos palpables, hepatoesplenomegalia, raynaud y vasculitis. Puede observarse remisión clínica en la adultez.

68 Radiología Hiperostosis diáfisis de huesos largos. Tibias y fémures más afectados. Parches escleróticos de superficies endosteales y periósticas en huesos largo (flecha).

69 Genes relacionados con displasias esclerosantes Patología Worth disease Endosteal Hyperostosis Gen Relacionado LRP5 LRP5 A. D Osteopetrosis tipo l LRP5 Van Buchem Esclerostetosis Cumarati Engelman Picnodisostosis Paget SOST SOST TGFβ1 CTSK TNFRSF11A/RANK

70 Miositis osificante progresiva Anormalidades congénitas en manos y pies. Episodios recurrentes de inflamación del blandos que terminan en focos de osificación heterotópica (no calcificación ectópica sino focos de hueso verdadero). Es diferente a los focos de osificación verdaderos postraumáticos. 600 casos descriptos, esporádica aunque casos autosómicos dominantes de expresión variable se describieron.

71 Presentación clínica Se presenta desde el nacimiento cuando comienzan los edemas y tipicamente el acortamiento del dedo mayor de los pies con Hallux Valgus. Los dedos de las manos suelen ser cortos y con sinostosis e hipoplasia de las falanges. El diagnostico se hace cuando se demuestra radiologicamente la formación de hueso ectópico. Las osificaciones comienzan generalmente en la primera década pero pueden aparecer hasta la tercera. Los edemas son típicas zonas de inflamación: Rojas, dolorosas, duras que cursan con fiebre. Son desencadenadas por traumatismos mínimos. Los músculos mas afectados son los para espinales, cinturas escapular y cadera. Puede complicarse con tortícolis si afecta ECM, se afectan mas comunmente los hombros y cuello, pero pueden afectarse los musculos de la masticacion y el torax dando insuficiencia respiratoria restrictiva.

72 Caso clínico

73 Diagnostico Cuadro clínico y radiológico. Aumento de FAL y procolágeno péptido tipo 3. La biopsia de las zonas induradas muestra: edema nódulos interconectados de osteoblastos focos de osificación endocondral tejido óseo maduro con sistemas haversianos.

74 Tratamiento No existe un tratamiento establecido. Varias drogas se han propuesto sin éxito: ACTH, Corticoides, EDTA, Etidronato, Warfarina (inhibe la carboxilación de la BGP) Terapia física para mantener las articulaciones móviles. La cirugía es de poca utilidad aunque a veces necesaria (mandíbula). La remocion de los focos de osisficación termina en recurrencia. Vacunación antineumococo y antigripal.

75 Pronóstico La mayoria de los pacientes mueren jóvenes por la insuficiencia respiratoria restrictiva, pero algunos pueden llegar hasta la quinta década.

76 Muchas gracias por permanecer despiertos!