9/10/2015 LABORATORIO RESULTADO RANGO DE REFERENCIA Hemograma Eritrocitos 4,10 x 10 6 / µl 4,1-5,2

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1 CASO CLÍNICO 5 ANAMNESIS Paciente de sexo femenino de 63 años que ingresa por guardia el 9/10/2015. Motivo de ingreso: disminución del ritmo diurético en la última semana, con 48 hs de anuria. La paciente se encontraba lúcida, afebril, con edema periférico y facial, e hipertensa. El examen clínico reveló puño percusión derecha positiva. En el interrogatorio la paciente sugirió emitir orinas espumosas en el último mes. Los exámenes de laboratorio realizados tres meses antes definieron una uremia de 27 mg/dl y la creatinina sérica de 0,87 mg/dl. ANTECEDENTES Familiares: Madre hipertensa. Personales: Antecedentes de Hipertensión Arterial (HTA). Recibió tratamiento anti-hipertensivo con Telmisartan. EXAMEN FISICO Peso: 76 Kg; Altura: 165 cm; Presión Arterial: 150/80 mmhg (al momento de la consulta). Se ordena ESTUDIO POR IMÁGENES Y DE LABORATORIO mostrando los siguientes resultados: ECOGRAFÍA RENAL BILATERAL: Imágenes compatibles con riñones de forma, tamaño y posición normal, con espesor parenquimatoso conservado. No se visualiza diferenciación cortico-medular definida. No se registra litiasis. 9/10/2015 LABORATORIO RESULTADO RANGO DE REFERENCIA Hemograma Eritrocitos 4,10 x 10 6 / µl 4,1-5,2 Hematocrito 40 % Hemoglobina 13 g/dl Leucocitos 8,10 x 10 3 / µl 4 11 Química Glucemia 110 mg/dl Uremia 112 mg/dl Creatinina sérica 4,42 mg/dl 0,55 1,02 Calcio sérico 8,0 mg/dl 8,6 10,0 Fósforo sérico 5,2 mg/dl 2,5 4,5 Acido úrico sérico 7,8 mg/dl 2,4 5,7 Inmunología Complemento C 4 sérico 15 mg/dl Complemento C 3 sérico 132 mg/dl Complemento total sérico 24 CH50/ml Antiestreptolisina O 40 U Todd Antinucleo anticuerpos (FAN) Negativo Anti DNA Nativo cuantitativo Negativo 1:1 1:8 Anti Membrana Basal Anticitoplasma de neutrofilo (ANCA) Negativo Negativo 1

2 Proteinograma sérico Proteínas totales séricas 4,85 g/dl 6,40-8,30 Albúmina sérica 1,80 g/dl 3,50-5,20 Alfa 1 globulinas 0,20 g/dl 0,10-0,35 Alfa 2 globulinas 1,95 g/dl 0,50-0,80 Beta globulinas 0,60 g/dl 0,60-1,00 Gamma globulinas 0,30 g/dl 0,60-1,30 Perfil lipídico: Triglicéridos: 230 mg/dl Optimo: <150 Límite: Alto: Muy alto: 500 Colesterol total: 283 mg/dl Deseable: < 200 Límite: Alto: 240 Colesterol-LDL: 168 mg/dl Optimo: < 100 Cercano al óptimo: Límite: Alto: 160 Colesterol-HDL: 58 mg/dl Hombre: > 40 Mujer: > 50 Inmunoelectroforesis de las Inmunoglobulinas Método: IEF con antisueros monoespecíficos anti cadena pesada Inmunoglobulina G Normal Inmunoglobulina A Normal Inmunoglobulina M Normal No se observan paraproteínas Inmunoelectroforesis en orina. IEF en cellogel de la orina concentrada con anticuerpos monoespecíficos anti cadenas pesadas y anti cadenas livianas: Marcada proteinuria glomerular de mediana selectividad 2

3 Examen de Orina Completa Examen Fisicoquímico PH 5,0 5,0 7,0 Densidad 1,020 kg/l 1,016 1,024 Proteinuria 50 g/l 0,00-0,15 Glucosuria Negativo Negativo Hemoglobina Negativo Negativo Cetonuria Negativo Negativo Bilirrubina en orina Negativo Negativo Urobilinógeno Negativo Negativo Examen microscópico del sedimento urinario Hematíes 1-3/cpo 0-3/cpo (40X) Leucocitos 1-3/cpo 0-3/cpo (40X) Piocitos No se observan Células Epiteliales Escasas No se observan Cilindros hialinos Escasos No se observan Cilindros granulosos Escasos No se observan Cilindros grasos Escasos No se observan Cilindros céreos anchos Escasos No se observan Cuerpos grasos ovales Regular No se observan Cristales No se observan Volumen de orina remitido 50 ml Estado Acido Base (sangre arterial) ph: 7,31 7,35 7,45 pco 2 : 41 mmhg HCO - 3 : 20 meq/l po 2 89 mmhg EB -5 (-3) (+3) Cl meq/l K + 3,1 meq/l 3,5 5,0 11/10/2015 ANATOMÍA PATOLÓGICA. PUNCIÓN BIOPSIA RENAL. Los túbulos presentan vacuolización citoplasmática, descamación celular y en algunos sectores dilatación con aplanamiento del epitelio. Se observan cilindros hialinos, granulosos, celulares. Hay edema intersticial, foco de fibrosis y células mononucleadas. Pre-informe de diagnóstico: Necrosis Tubular Aguda de probable causa nefrotóxica. TRATAMIENTO: Metilpregnisona 3

4 12/10/2015 LABORATORIO Hemograma Hematocrito 31 % Leucocitos 15,8 x 10 3 / µl 4-11 Glucemia 138 mg/dl Uremia 190 mg/dl Creatinina sérica 6,50 mg/dl 0,55-1,02 Calcio sérico 7,8 mg/dl 8,6-10,0 Fósforo sérico 6,9 mg/dl 2,5-4,5 Acido úrico sérico 8,3 mg/dl 2,4-5,7 Sodio en sangre 129 meq/l Osmolaridad plasma 268 mosmol/kg Proteinuria 51,8 g/l 0,00-0,15 Sodio en orina 38 meq/l Urea en orina 3,2 g/l g/24 hs Creatinina en orina 53 mg/dl mg/24 hs Densidad urinaria (OC) 1,020 kg/l Osmolaridad urinaria 100 mosmol/kg Volumen de orina remitido 150 ml COMIENZA TRATAMIENTO DE DIÁLISIS el 12/10/2015 Continúa con controles diarios de laboratorio 24/10/2015 Se hace una reevaluación de Biopsia Renal: Enfermedad Glomerular de cambios mínimos; no se observan semilunas. Tubulopatía impresionando como de origen tóxico La paciente no presenta edemas. Diuresis 850 ml. Tratamiento: Metilpregnisona. Continúa el Tratamiento de Diálisis. 30/10/2015 LABORATORIO Uremia 58 mg/dl Creatinina sérica 1,50 mg/dl 0,55 1,02 Calcio sérico 8,8 mg/dl 8,6 10,0 Fósforo sérico 4,8 mg/dl 2,5 4,5 Albúmina sérica 3,50 g/dl 3,50 5,20 Proteinuria 1,3 g/l 0,00-0,15 Diuresis: 1800 ml. Peso: 68 kg Se establece el diagnóstico final. Cesa el tratamiento con diálisis y continúa con metilpregnisona. Se da el alta médica. Continúa control en forma ambulatoria. 4

5 CUESTIONARIO 1. En base a los estudios clínicos, radiológicos y de laboratorio, establezca el cuadro clínico que presenta la paciente. Del examen clínico se destaca que la paciente está edematosa, con edema tanto periférico como facial. Estudios de laboratorio realizados unos 3-4 meses antes del ingreso, muestran una urea plasmática de 27 mg/dl y creatinina sérica de 0,87 mg/dl. Estos datos sugieren que la paciente presentaba en esos meses una función renal normal. La paciente refirió que emitía orinas espumosas. En el examen físico, la auscultación revela puño percusión derecha positiva (la puño percusión es la exploración que le permite al médico distinguir un dolor lumbar mecánico de una posible patología renal). El dolor sobre el riñón derecho puede ocurrir cuando el riñón está con infección parenquimatosa (Pielonefritis Aguda), cólicos, inflamación o dilatación (tal como ocurre en Insuficiencia Renal). Teniendo en cuenta los datos de orinas espumosas, proteinuria y edema periférico y facial, la apreciación diagnóstica es la de Sindrome Nefrótico. La oligoanuria, asociada con aumentos en la urea, creatinina, fósforo y ácido úrico en suero, junto con hipocalcemia, hace pensar que, concomitantemente con el Sindrome Nefrótico, la paciente tendría Insuficiencia Renal. 2. Destaque cuáles son los informes, tanto radiológicos como de laboratorio a tener en cuenta para definir si se trata de un proceso agudo o crónico. Las imágenes compatibles con riñones de forma, tamaño y posición normal, con espesor parenquimatoso conservado definen que se trata de un proceso agudo. En un proceso crónico disminuye el tamaño del riñón. La falta de visualización entre corteza y médula indica una probable Necrosis Tubular Aguda (NTA). Cabe destacar que cuando se pierde la histoarquitectura normal de los túbulos y los glomérulos (cuando se borra lo que es tubular de lo glomerular), y esa diferenciación ecogénica entre corteza y médula no es clara, hay que presumir que hay una NTA. El laboratorio clínico constituye una herramienta importante para definir un proceso agudo de uno crónico. En primer lugar, la paciente presentaba una función renal normal, 3 a 4 meses antes de su ingreso, lo cual se trataría de un proceso agudo. Además el hematocrito al ingreso es normal; sin embargo, desciende en el transcurso de días, durante la internación, indicando que se trataría de un proceso agudo. 3. Cuál es la causa que produce la lesión nefrotóxica túbulointersticial renal?. La paciente presenta un Sindrome Nefrótico con IRA parenquimatosa por NTA nefrotóxica por el tipo de lesiones patológicas. Dentro de los nefrotóxicos se deben considerar, nefrotóxicos exógenos o nefrotóxicos endógenos. Las sustancias endógenas que son tóxicas para los túbulos comprenden: a) Hierro: una hemólisis masiva podría dar una toxicidad endógena por hierro; b) Mioglobina: en la rabdomiolisis, en el sindrome de aplastamiento por un terremoto por ej. da IRA Nefrotóxica por mioglobina. La mioglobina produce una lesión tubular importante; c) Proteínas normales: Albúmina o Transferrina: cuando están en exceso son tóxicas para el túbulo. d) Proteínas anormales: Paraproteínas: la proteína del Mieloma o proteína de Bence-Jones, o bien las cadenas kappa o lambda. 5

6 En este caso, el tóxico endógeno que lesiona a los túbulos renales son las proteínas normales (albúmina), en exceso en el lumen tubular. 4. Para establecer si la Necrosis Tubular Aguda nefrotóxica es por proteínas normales o patológicas, qué estudios de laboratorios son los recomendados realizar? Se debe realizar un proteinograma electroforético y un uroproteinograma para establecer la selectividad de la lesión glomerular. Además, la inmunoelectroforesis de las proteínas e inmunoelectroforesis de las inmunoglobulinas para descartar paraproteínas. En este caso, no se observaron paraproteínas. La Electroforesis de las proteínas reveló una marcada proteinuria glomerular de mediana selectividad. 5. Establezca los índices de diagnóstico diferencial de laboratorio del síndrome de insuficiencia renal, considerando los datos de laboratorio del día 12/10. Analizando los índices de diagnóstico diferencial de insuficiencia renal, se establece que se trata de IRA parenquimatosa (intrínseca). 12/10/2015 INDICES DIAGNOSTICOS AZOEMIA IRA INDICES DIAGNÓSTICOS DEL PACIENTE PRE-RENAL INTRINSECA EF (%) Na + < 1 > 1 (U NaxP creat/p NaxU creat)x100 (38 X 6,5 / 129 X 53)X100 = 3,6 % Na + urinario (meq/l) < 10 > meq/l U/P creatinina > 40 < mg/dl / 6,5 mg/dl = 8,15 U/ P urea > 8 < mg/dl / 190 mg/dl = 1,68 Densidad urinaria Densidad Urinaria corregida por proteínas > 1,018 < 1,012 1,020 10,0 g/l prot - 0,003 51,8 g/l prot - 0,015 1,020-0,015=1,005 Isostenuria Osmolalidad urinaria > 500 < mosmol/kg H 20 (mosmol/kg H 20) (U/P) osmolar > 1,3 < 1,1 100 / 268 = 0,37 BUN pl / creat pl (U pl /2) / creat pl Indice de Insuficiencia Renal (IIR) Sedimento urinario del 09/10/2015 > 20 < (190/2) / 6,5 = 14,6 < 1 > 1 U Na / (U/P) creat 38 / (53/6,5) = 4,66 Sin significado Con significado patológico. Eventualmente patológico. Depende de la cilindros hialinos patología de base. Cilindros hialinos; cilindros granulosos; cilindros grasos; cilindros céreos anchos; cuerpos grasos ovales. 6

7 6. Describa el Síndrome Glomerular que presenta la paciente. El Síndrome Nefrótico (SN), es uno de los síndromes glomerulares de mayor frecuencia, no sólo en el grupo de glomerulopatías primarias, sino también secundarias a enfermedades sistémicas. Este último concepto está asociado principalmente a la pandemia de la Diabetes Mellitus (DM), y su compromiso renal como lo es la Nefropatía Diabética (ND). Las lesiones anatomopatológicas que con mayor frecuencia son responsables de SN son la Nefropatía a Cambios Mínimos (NCM), la Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (GFS), la Nefropatía Membranosa (NM) y, con menor frecuencia, la Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GNMP) entre las glomerulopatías primarias, y la ND y las nefropatías por depósito de inmunoglobulinas, entre las secundarias. La paciente presenta un SN primario, con el siguiente cuadro de alteraciones bioquímico-clínicas: Proteinuria masiva (> 3,5 g/24 hs). Disproteinemia Hipoalbuminemia (< 3 g/dl) Hiper alfa-2-globulinemia Hipogammaglobulinemia (SN 1RIO) Dislipidemia Lípidos plasmáticos Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Aumento de ácidos grasos libres Lipoproteínas Aumento LDL, VLDL Apoproteínas Relación aumentada C-III/C-II Sedimento urinario característico de SN Cuerpos grasos ovales; Lipoides birrefringentes; Cilindros grasos Edema generalizado (anasarca) El mecanismo común a todas las enfermedades renales causantes de este síndrome es la pérdida de la selectividad de la barrera de filtración glomerular (BFG), como consecuencia de una lesión en su vertiente subepitelial. Esta lesión permite el paso masivo de proteínas al espacio urinario. La proteinuria genera una disminución de la albúmina plasmática lo que conduce a la formación de edema como resultado de la disminución de la presión oncótica en el plasma (Figura 1). En agregado a esto, uno de los transportadores de sodio que ha sido implicado con bastante fuerza en la retención de sodio en el SN es el canal epitelial de sodio o canal de sodio sensible a amilorida (ENaC). El plasminógeno presente en el plasma probablemente se filtra a través de la BFG defectuosa propia del SN y es luego convertido en plasmina por la acción de la urokinasa presente en el túbulo colector. La plasmina posteriormente activaría al ENaC y se produciría retención de sodio con la consiguiente aparición de edema. De este modo, en un gran número de pacientes con SN, la fisiopatología del edema se produciría por un defecto renal intrínseco en la excreción de sodio, por retención en el túbulo colector cortical (Figura 2). 7

8 Figura 1. Síndrome Nefrótico: Fisiopatología del Edema. Modificado de H. Rondon-Berrios. Nefrología 2011; 31 (2): Figura 2. Síndrome Nefrótico: Avances en la Fisiopatología del Edema. Modificado de H. Rondon- Berrios. Nefrología 2011; 31 (2):

9 7. Qué información brindan los resultados del Examen de Orina Completa que presenta la paciente. La proteinuria masiva acompañada por cilindros hialinos, cilindros grasos y cuerpos grasos ovales es característica del Síndrome Nefrótico (Figura 3). La isostenuria y la presencia de cilindros anchos son característicos de la insuficiencia renal. Figura 3. Síndrome Nefrótico. Cuadro de alteraciones bioquímico-clínicas. 8. Analice el perfil lipídico-lipoproteico del cuadro clínico general de la paciente. La dislipemia del síndrome nefrótico (SN) se caracteriza por aumento de las lipoproteínas plasmáticas, reflejado con aumento de triglicéridos y colesterol. La disminución de la presión oncótica del plasma, asociada a la hipoalbuminemia, pone en marcha un mecanismo de compensación hepático consistente en un aumento en la síntesis de proteínas, entre ellas apolipoproteínas. Se produce entonces un aumento de la síntesis hepática de apob-100, que se traduce en una sobre-secreción al plasma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). A su vez, el aumento de triglicéridos plasmático se ve favorecido por una pérdida a nivel renal de apoc-ii, co-factor activador de la enzima lipoproteína lipasa (LPL). Esta enzima es la encargada de la lipolisis de los triglicéridos contenidos en las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones). Con la disminución en la actividad de LPL se produce un enlentecimiento en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos las cuales se acumulan en circulación. La hipercolesterolemia del SN es producida por un aumento de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La excesiva producción de VLDL favorece, por su propio catabolismo, el aumento de LDL. Asimismo, se evidencia una disminución en la expresión de receptores de LDL, que limita la remoción de las LDL ricas en colesterol de la circulación. Se postula que ésta disminución de los receptores de LDL se asocia, en parte, con un incremento en la concentración de la proteína PCSK9, la cual interfiere en el reciclaje de dichos receptores, disminuyendo su biodisponibilidad en la membrana plasmática y favoreciéndose así la acumulación de LDL en circulación. Las lipoproteínas de muy alta densidad (HDL), en especial su fracción más pequeña (HDL3), pueden filtrar a través del riñón. La HDL filtrada hacia la orina sería responsable de la lipiduria observada en el SN. Se espera encontrar niveles disminuidos de HDL en pacientes con SN, aunque este descenso es 9

10 rápidamente compensado por el incremento de síntesis de apoa-i y HDL a nivel hepático, pudiendo encontrarse niveles de colesterol de HDL normales. Otra característica de la dislipemia del SN es el aumento de la lipoproteína (a), una lipoproteína de gran potencial aterogénico, la cual incrementa su concentración plasmática por un aumento en su síntesis. Cabe destacar que en el SN ocurren cambios en la concentración y las características de las lipoproteínas, generando en estos pacientes un riesgo cardiovascular aumentado. 9. Explique las alteraciones en el metabolismo fosfocálcico que presenta la paciente. La hiperfosfatemia e hipocalcemia se observa en la insuficiencia renal. La hiperfosfatemia está provocada como consecuencia de la falta de depuración renal. La hipocalcemia se produce por la falta de formación del compuesto activo de la vitamina D, por disminución en la síntesis de la enzima alfa-1- hidroxilasa por reducción de la masa renal funcionante. 10. Analice los mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones del medio interno. La Acidosis Metabólica es una alteración patológica que reduce la concentración sérica de bicarbonato [HCO ] y genera acidemia, definida como un cuadro de ph inferior a 7,35 y un HCO 3 plasmático por debajo de 22 meq/l (Figura 4). En la Acidosis Metabólica aumenta la [H + ] del LEC, el cual es amortiguado casi por completo mediante la siguiente reacción: CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO - 3. Por consiguiente, si ingresa al LEC una cantidad determinada de H +, se produce una caída casi equimolar de la [HCO - 3 ]. En la IRA parenquimatosa se produce Acidosis Metabólica debido a la incapacidad del riñón para excretar la carga dietaria de H + por fallas en la secreción de H +, produciendo un aumento en la [H + ], aumento en la liberación CO 2 y disminución en la pco 2, y por lo tanto el HCO - 3 plasmático disminuye. Figura 4. Acidosis Metabólica. 10