BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA AGOSTO, 2001 / Vol.13 /No 31 EL BOTULISMO EN FRANCIA A FINALES DEL SEGUNDO MILENIO ( ) (*)

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1 INTRODUCCIÓN BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO DE CASTILLA-LA MANCHA AGOSTO, 2001 / Vol.13 /No 31 EL BOTULISMO EN FRANCIA A FINALES DEL SEGUNDO MILENIO ( ) (*) El botulismo es una enfermedad nerviosa caracterizada por parálisis flácida, conocida desde la antigüedad. Ocurre en el hombre y en los animales y resulta de la acción de neurotoxinas bacterianas denominadas toxinas botulinicas, cuya caracterización y el mecanismo de acción han sido descritos en el transcurso de estos 10 últimos años. Las toxinas botulinicas son las toxinas más potentes conocidas. Según sus propiedades antigénicas se dividen en 7 tipos de toxinas ( A, B, C, D, E, F y G). El botulismo humano está asociado a los tipos A, B y E y excepcionalmente a los tipos C y F, mientras que los tipos C y D son esencialmente responsables del botulismo animal ( C en las aves de corral y visones y el D en los rumiantes). Las toxinas botulínicas están producidas por diversas especias de Clostridium, que son bacterias anaerobias estrictas y esporuladas que viven en el medio ambiente. El Clostridium botulinum comprende cuatro grupos ( I al IV) que se diferencian por sus características fenotípicas y genotípicas, y que corresponden a cuatro especies distintas. Además, el grupo IV ha sido renombrado Clostridium argentinense. Además, ciertas cepas pertenecientes a otras especies de Clostridium, tales como Clostridium butyricum y el Clostridium baratii, son igualmente neurotoxigenas. Estos diferentes grupos y cepas de Clostridium neurotoxigenos tienen propiedades fisiológicas y una distribución geográfica distinta, lo que condiciona, al menos en parte la epidemiología del botulismo. Así, las cepas de Clostridium botulinum E tienen la capacidad de multiplicarse y de producir la toxina a baja temperatura (temperatura mínima de 3-41C para el crecimiento y de 7-81C para la producción de toxina). Estos tipos de cepas se encuentran preferentemente en las regiones nórdicas del hemisferio Norte ( Alaska, Canadá, Escandinavia, zona Norte de Europa, Asia y Japón) Los alimentos frecuentemente contaminados por Clostridium botulinum E son pescados ahumados o fermentados y otros productos del mar. El Clostridium botulinum A forma unas esporas muy resistentes al calor y a otros agentes desnaturalizados que se encuentran fácilmente en suelos pobres en materia orgánica e incluso en el polvo. Las conservas de vegetales contaminadas con tierra constituyen el vehículo preferente por este tipo de botulismo. El botulismo tipo B, el más frecuentemente encontrado en Francia y en Europa, está comúnmente asociado al consumo de charcutería, jamón poco curado. El cerdo es a menudo un portador sano del Clostridium botulinum B. Las cepas del Clostridium botulinum C y D tienen una temperatura óptima de crecimiento relativamente elevada ( C) y necesitan materia orgánica para su supervivencia en el medio ambiente. Se encuentran en zona tropical y en las regiones templadas en las estaciones calurosas. Los cadáveres de los animales son los principales reservorios de estos microorganismos. Tres formas de contaminación pueden ser el origen del botulismo. La intoxicación alimentaria aparece después de la ingesta de alimentos contaminados por Clostridium botulinum y en los que la neurotoxina botulinica ha sido ya producida. La ingestión de toxina preformada en el alimento es suficiente para provocar la enfermedad ( intoxicación). El botulismo neonatal y ciertos casos de botulismo en el adulto resultan de una toxiinfección. Las esporas ingeridas pueden, bajo ciertas condiciones, multiplicarse en el intestino y producir la toxina in situ. Este es el caso de los lactantes donde una flora digestiva incompletamente constituida o funcionalmente incompleta, no tiene efecto inhibidor sobre el crecimiento del C. botulinum. Una tercera forma mucho más rara es el botulismo por herida que ocurre de forma análoga al tétanos. Este tipo de botulismo está actualmente aumentando en los toxicómanos como consecuencia de la inyección de drogas con material contaminado (1). SERVICIO DE EPIDEMIOLOGÍA/DIRECCIÓN GENERAL DE SALUD PÚBLICA Y PARTICIPACIÓN.

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3 Las neurotoxinas botulínicas se unen a proteínas no tóxicas producidas igualmente por los Clostridium neurotoxigenos, para formar complejos botulínicos de gran tamaño. Los complejos botulínicos son estables al ph ácido y a las proteasas digestivas, por lo que no se degradan en el transcurso de su paso por el estómago y el contenido intestinal (2). Las neurotoxinas botulínicas atraviesan la mucosa intestinal sin causar lesiones. Tras su difusión por vía sanguinea y linfática se fijan sobre las terminaciones desmielinizadas de las motoneuronas en las que penetran por endocitosis. El dominio enzimático ( cadena ligera) es luego llevada al citosol y es el responsable de la actividad intracelular de las neurotoxinas. Las neurotoxinas botulínicas rompen proteolíticamente una de las tres proteínas formando el complejo SNARE que tiene un mayor papel en la exocitosis de las vesículas sinápticas. Por esto la liberación de acetilcolina en el espacio de las uniones neuro-musculares está inhibida, por lo que se traduce clínicamente por una parálisis flácida. BOTULISMO HUMANO Los resultados de los casos de botulismo humano confirmados al CNR de anaerobios en el periodo se muestran en el cuadro n1 1. En 1999 se constató una sola muerte tras un caso de botulismo de tipo B. Los sujetos afectados de botulismo fueron adultos o niños, pero no se notifico ningún caso de botulismo neonatal ni de botulismo por herida. El número de casos anuales varia de 14 a 26 a lo largo del periodo estudiado, sin distribución estacionaria especial. Estos valores son parecidos a los registrados en 1997 ( 17 casos) (3) y durante el periodo (25 casos por año de media) (4). Hay que tener en cuenta, que algunos casos de botulismo no son declarados o no fueron objetivo de investigación de laboratorio y que ciertas formas benignas no son diagnosticadas clinicamente. El botulismo más frecuente en Francia es el de tipo B. Clásicamente, su origen está ligado al consumo de jamón salado y curado de preparación familiar. Esta etiología ha sido confirmada en dos brotes en 1998, 2 en 1999 y 1 en el 2000 ( tabla 2). Tres personas de una misma familia afectadas de botulismo B en 1999 contrajeron esta afección después de una estancia en Marruecos. Estos pacientes de origen magrebí, volvieron a Francia donde fue realizado el diagnóstico. El brote de Marruecos afectó alrededor de 80 personas de las que murieron 15. Las investigaciones locales confirmadas por el CNR anaerobios han demostrado que un alimento constituido por carne de pollo y preparado durante la temporada turística, estaba contaminada por Clostridium botulinum B y su toxina. No respetar la cadena del frío por ciertos proveedores fue el principal factor de riesgo. Es necesario anotar que la carne de pollo había sido importada de Francia bajo la forma de carcasas deshuesadas mecánicamente. En los otros casos de tipo B, los análisis de los alimentos sospechosos no han permitido precisar el origen del botulismo. La encuesta a los enfermos no reveló los alimentos a riesgo, tales como las conservas familiares. La mayoría de estos pacientes declararon haber comido los días precedentes a la aparición de los síntomas en los restaurantes contratados u otros, o haber consumido preparaciones culinarias comerciales. El botulismo tipo A de forma clínica más grave que el de tipo B. Se diagnosticó en 4 sujetos en estos 3 últimos años (tabla 1). Este tipo de botulismo es relativamente raro en Francia, otros dos casos fueron señalados en 1997 (5) y tres casos de 656 en el periodo (4). En un caso ocurrido en 1999, el origen fue una sopa de pescado de preparación industrial. La ruptura de la cadena del frío en la conservación de esta semi-conserva en el domicilio particular probablemente permitió un desarrollo importante del C. botulinum. El envase de tetrabrik estaba abombado en el momento de la apertura, el paciente recibió salpicaduras en la cara y no consumió este alimento. Las salpicaduras que alcanzaron a las mucosas oculares y/o labiales parecen haber sido suficientes para inducir síntomas, que se manifestó bajo una forma benigna. Los otros casos de botulismo de tipo A no fueron dilucidados. Es necesario mencionar que durante el verano de 1998, el CNR de anaerobios había sido requerido para apoyar el diagnostico de 2 focos de botulismo de tipo A acaecidos en Argelia y que causaron 40 y 80 muertos. El alimento causante fueron las salchichas industriales de carne de vaca. De forma inhabitual, cuatro casos de botulismo E se diagnosticaron en 1998 y En Francia, se notificaron 7 casos en el periodo y 2 casos en 1997 (4,5). Uno de los pacientes afectados en 1998 había consumido pescado marinado de preparación familiar y gambas congeladas. No quedaba disponible nada del marinado y los análisis se realizaron en los diferentes lotes de gambas que provenían del mismo proveedor. Tres lotes de gambas de 22 revelaron la presencia de C. botulinum ( tipo E, A y AB o mezcla de A y B) pero no de toxina preformada, incluso después de la descongelación y almacenamiento a temperatura ambiente durante 177

4 24 horas. La toxina botulinica E se identificó en el suero del paciente, pero el C. botulinum no fue detectado en 3 muestras de heces. Estos datos están a favor de una intoxicación y no de una toxiinfección botulínica y excluyen a las gambas como causa. El pescado marinado representa una fuente de contaminación más probable. La segunda persona enferma de botulismo E en 1998 había comido en restaurantes y estado en Marruecos los días precedentes a la aparición de los síntomas. Los dos casos que ocurrieron en 1999, uno que llegaba de una estancia de dos meses en Florida y otra era una persona de edad que vivía sola, por lo que ningún alimento de riesgo pudo ser identificado. En el año 2000 no se ha detectado ningún caso de botulismo E. Morcilla industrial fue sospechosa de ser el origen de un caso de botulismo AB en 1999, pero no fue confirmado experimentalmente. BOTULISMO ANIMAL Botulismo bovino. En Francia, en el periodo , casos de botulismo C y más raramente A fueron referidos en caballos y en vacunos, la mayoría de las veces como consecuencia de la presencia de cadáveres de pequeños roedores en el alimento. Los primeros brotes de botulismo vacuno de tipo D se diagnosticaron en Gran Bretaña, Normandía y en el País de Loira en el periodo Las pérdidas aunque difíciles de evaluar, han sido estimadas en varios cientos de vacas por año. Actualmente, la situación es endémica en estas regiones con una afectación variable según los años. Las harinas de carne preparadas con cadáveres contaminados y la proximidad de granjas industriales de aves juegan un papel importante en la transmisión del botulismo a los bóvidos. Las aves de corral son resistentes al botulismo de tipo D, pero sirven de reservorio para este tipo de C. botulinum. Las ganaderías son contaminadas principalmente por la alimentación, especialmente por las harinas de carne. El microorganismo se encuentra en los lisiers y cadáveres de las aves cuya mortalidad no especificada puede representar de 1-2% por día. La practica de evacuar estos cadáveres con los lisiers favorece la diseminación del C. botulinum al medio ambiente. La transmisión del botulismo D de las aves a vacunos está ligada preferentemente al estiércol que es expandido sobre los pastos. La diseminación de las esporas por aguas de arroyo o por el viento a partir de lisiers desechados y pulverulentos fue incriminada para explicar la aparición de botulismo bovino en rebaños de la vecindad de un foco inicial (6,7). Las investigaciones del botulismo bovino durante el periodo están representadas en la tabla 3. Cada caso corresponde a un foco distinto. Estas cifras no tienen valor epidemiológico preciso, puesto que cierto número de análisis fueron descentralizados a los laboratorios provinciales y no todas las sospechas clínicas de botulismo vacuno fueron objeto de una confirmación de laboratorio. Sin embargo, una disminución sensible del número de casos se ha observado en el transcurso de estos últimos años. Esto puede ser debido en parte a factores climáticos menos favorables al desarrollo del C. botulinum C o D durante el periodo observado. En efecto, la temperatura óptima de crecimiento de estos Clostridium es relativamente elevada y estas afecciones aparecen preferentemente cuando el verano y otoño son calurosos y secos. Por otra parte la limitación de las harinas de carne a los animales de granja permite disminuir la propagación de estos microorganismos en el ganado. Botulismo avícola En Francia y en toda Europa Occidental, las aves salvajes, en particular los patos y otras aves acuáticas, pagan un importante tributo al botulismo de tipo C cada año, esencialmente en época calurosa y seca. El año 1995 quien conoció un verano caluroso y prolongado fue particularmente mortal. Las perdidas se cifraron en decenas de millar de aves y afectaron a todas las regiones de Francia y a los países vecinos sobretodo Alemania y países anglosajones. Los cadáveres de las aves muertas de botulismo o portadores de C. botulinum en su tubo digestivo encontradas alrededor de los puntos de agua (estanques, lagos, mares) constituyen el principal vehículo de transmisión de este microorganismo a las otras aves (6). Este botulismo es encontrado todos los años en las aves salvajes ( Tabla 3) principalmente en verano y otoño ( Figura 2). La importancia varia según las condiciones climáticas. Un episodio infrecuente de botulismo tipo E surgió en el invierno de en las gaviotas del País de Calais. La alimentación de estas aves en un desagüe de pescaderías seria la causa. El botulismo de tipo C más raramente que el D se declara alegremente en las ganaderías o granjas industriales de aves de corral ( pavo, pollo, pato, faisán) que pueden contener de B aves ( Tabla 3). Las mortalidades alcanzan el 10-70% del efectivo. De todos los brotes se declararon en todas las regiones. La fuente más probable de contaminación de estas 178

5 granjas es la alimentación que contiene harinas de carne. En las granjas donde el suelo está constituido de tierra batida las reapariciones de botulismo ocurren fácilmente. La contaminación de los suelos de los que la desinfección total es ilusoria, y la larga supervivencia de las esporas en el medio exterior dan lugar a la persistencia de la enfermedad en estas granjas (6). Desde 1998, el botulismo de tipo E es detectado en las granjas industriales de pollos. El origen de la contaminación no se pudo determinar. Ningún caso de botulismo humano de tipo E ha sido relacionado con botulismo de las aves. El botulismo animal, especialmente de los animales de granja tiene el problema de una eventual transmisión al hombre. Se ha identificado igualmente casos de botulismo en perros. Afecta generalmente a perros de zona rural donde hace estragos el botulismo aviar y la contaminación proviene, en general, de la consumición de cadáveres de aves. DISCUSIÓN El botulismo permanece como una enfermedad rara en el hombre en nuestro país. Sin embargo, la gravedad de esta afectación no debe hacer subestimar su diagnostico. El caso mortal reciente debido en gran parte a un diagnostico y un tratamiento tardío, hace resurgir el interés de la vigilancia del botulismo. Esto está reforzado por los brotes más dramáticos acaecidos estos últimos años en los países vecinos como Argelia, Marruecos y en Italia (7 muertos por botulismo A en como consecuencia del consumo de un producto lácteo industrial, el mascarpone(8) y comunicación personal). Estos últimos años vemos una evolución de la epidemiología del botulismo. Tradicionalmente en Francia, el botulismo humano es principalmente de tipo B con un vehículo principal, jamón y productos de charcutería de preparación familiar. Actualmente las conservas familiares han disminuido aumentando los alimentos precocinados y las comidas servidas en restaurantes. Además, los alimentos conservados de nueva generación tal como productos frescos refrigerados al vacío o que han sufrido un tratamiento térmico a temperatura insuficiente y donde el ph está cercano a la neutralidad son favorables al desarrollo de Clostridium neurotoxigenos. De esta manera, la naturaleza de los productos o preparaciones culinarias con riesgo de causar botulismo es más variada. Además, el aumento de los intercambios internacionales entre regiones y países favorece la diseminación de los productos de riesgo y de los diferentes tipos de botulismo. Así el botulismo de tipo A y E es significativamente más importante en Francia en la actualidad que antes. La encuesta a los pacientes señala cada vez más a los productos comerciales o las comidas servidas en restaurantes como fuente de contaminación. Esto acentúa el problema de identificación del alimento responsable de un brote de botulismo. Los síntomas pueden declararse varios días después de la comida contaminada, las muestras de los alimentos no están a menudo disponibles para el análisis, sobre todo cuando se trata de una comida en restaurante. Es necesario recordar que la identificación de la fuente del botulismo recae sobre el análisis del resto de alimento que consumió el paciente y no de una conserva o preparación similar procedente de otro envase. En efecto, la contaminación de los productos por los Clostridium neurotoxigenos es con frecuencia muy heterogénea y solamente algunas unidades de un lote de fabricación de conservas pueden contener esporas peligrosas de provocar la enfermedad. El aumento de la incidencia del botulismo por productos alimentarios industriales se ha observado en otros países. En Italia entre , un hecho destacado en la aparición del botulismo humano es el auto de demanda de productos que provienen de pequeñas empresas, pero también de importantes grupos agroalimentarios ( atún en aceite, queso) (9). El botulismo, está en cambio, ampliamente difundido en los animales salvajes y de granjas. Por orden de importancia, las aves están más afectadas que los bovinos. Esto plantea una posible transmisión del botulismo al hombre. El botulismo animal es generalmente de tipo C o D y estas formas se encuentran raramente en el hombre (10). Sin embargo, el hombre es sensible al tipo C, pero su barrera digestiva seria poco permisiva al paso de este tipo de neurotoxina. La cuestión que se plantea es si un aumento de la incidencia del botulismo C en las aves, sobretodo en los de las granjas, constituye un riesgo para el hombre. La aparición de botulismo E en las granjas industriales de pollos es más preocupante, debido a la gravedad de esta forma de botulismo en el hombre y de su frecuencia en ciertos países. Hasta ahora, ningún caso humano se ha podido relacionar al botulismo E aviar en Francia. 179

6 Tabla 1.- Casos de botulismo humano en Francia detectados por el CNR Anaerobios durante el periodo Año Tipo A Tipo B Tipo AB Tipo E Indeterminado Total (11) (14) (13) (19) (10) (12) 1 1 Número de brotes. Un brote comprendía un caso al menos de botulismo. ( La detección esta realizado ponen en evidencia la toxina botulínica en el suero de los enfermos mediante el test de letalidad sobre ratones). Tabla 2. Alimentos responsables de los brotes del botulismo humano de Brotes de botulismo con análisis de alimentos 4 Jamón seco de preparación familiar 2 ( Tipo B) 2 (Tipo B) 1 (Tipo B) Sopa industrial de pescado 1 (Tipo A) Sospecha de morcilla industrial 1 (Tipo AB) Sospecha de marinada de pescado de preparación familiar 1 (Tipo E) 1 (Tipo E) Tabla 3.Botulismo animal detectado por el CNR Anaerobios durante el periodo Especies animales Bovinos 37/94 33(D),5(C) 20/51 18(D),2(C o D) 6/27 4(D),1(C),1(C o D) Aves de granja 18/71 15(C), 1(D),2(E) Aves salvajes 14/56 12(C),1(D), 1(no identificado) 26/73 15(C),5(C od), 3(D),2(E), 1(no identificado) 45/110 40(C),4(C o D), 1(D) 17/36 13(C),4(E) 28/57 26(C),1(D), 1(C o D) Diversos Perro Jabalí Cabrito Visón 4/24 1(C),3(C o D) 4/20 1(C),3/C o D) 3(C) 4/24 1(C),3(C o D) 1(D) 1/C) (*) BEH 2001, n1 9;37-39 Referencias 1.- Burnens, A.P., Woundun botulism in Swizerland. Eurosurv.weekly 1999;3: Popoff. M.R and Marvaud J.C., Structural and genomic festures of clostridial neurotoxins, in The Comprehensive Soucerbook of Bacterial Portein Toxins, J.E. Alouf and J.H. Freer, Editors, 1999, Academic Press: London. p Therre, H., Le botulisme en Europe. Eurosurveillance 1999; 4:

7 4.- Sebald, M., Le botulisme humain en France: : les données du Centre de Référence sur les Anaérobies. Rev. Epidem. Santé Publi. 1996; 44:S Salomon, J., et al., Le botulisme en France en BEH 1998; 46: Popoff, M.R. and Argenté G., Le botulisme animal est-il una menace pour l=homme? Bull. Acad. Vet. de France 1996; 69: Popoff, M.R., Revue sur l=épidémiologie du botulisme bovin en France et analyse de sa relation avec les élevages de volailles. Rev. Sci. Techn. Off. Int. Epiz.1989; 8(1): Aureli, P., Giovanna F., and Pourshaban M., Foodborne botulism in Italy. Lancet 1996; 348: Aureli, P., Fenica L., and Franciosa G., Les formes classiques et émergentes de botulisme: situation actuelle en Italie. Eurosurveillance 1999; 4: Sebald, M., Duchemin J, and Desenclos J.C., Le risque botulique C chez l=homme. BEH 1997: 2:8-9. COMENTARIOS EPIDEMIOLÓGICOS SEMANALES (Semana 31, del 29 de Julio al 4 de Agosto de 2001) BROTES EPIDÉMIOS: Durante la presente semana se han declarado tres brotes de GEA, uno en Campisábalos (Guadalajara) con 8 afectados, otro en Albendiego (Guadalajara) con 6 afectados y otro en Somolinos (Guadalajara) con 7 afectados; y un brote de TIA en Olías del Rey (Toledo) con 7 afectados. ENFERMEDADES DE DECLARACIÓN INDIVIDUALIZADA Y URGENTE: Durante esta semana se han notificado dos casos de enfermedad meningocócica, uno en Torralba de Calatrava (Ciudad Real) y otro en Miguel Esteban (Toledo). 181

8 TABLA I.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES.CASTILLA-LA MANCHA. AÑO=2001 ENFERMEDAD CIE-OMS 90-Rev. SEMANA = 31 MEDIANA CASOS SEMANALES CASOS ACUMULADOS SEMANAL ACUMULADA F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA DISENTERÍA BACILAR GRIPE TUBERCULOSIS RESPIRATORIA SARAMPIÓN RUBEOLA VARICELA CARBUNCO BRUCELOSIS HIDATIDOSIS F.EXANTEMÁTICA MEDITERRÁNEA SÍFILIS INFECCIÓN GONOCÓCICA ; ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA PAROTIDITIS TOSFERINA HEPATITIS A ** ** HEPATITIS B ** ** HEPATITIS VIR. OTRAS ** ** LEGIONELOSIS ** ** MENINGITIS TUBERCULOSA ** ** OTRAS TUBERCULOSIS **: No existe sufiente información ; ** ** TABLA II.- CASOS NOTIFICADOS DE ENFERMEDADES DE BAJA INCIDENCIA.CASTILLA-LA MANCHA ENFERMEDAD CIE-OMS 90-Rev. CASOS ACUMULADOS ENFERMEDAD CIE-OMS 90-Rev. CASOS ACUMULADOS DIFTERIA FIEBRE AMARILLA LEPRA PESTE PALUDISMO TIFUS EXANTEMÁTICO POLIOMIELITIS BOTULISMO RABIA RUBEOLA CONGÉNITA TÉTANOS SÍFILIS CONGÉNITA TRIQUINOSIS TÉTANOS NEONATAL CÓLERA ENF.INVASIVA POR HIb 038.4;041.5;320.0; 464.0;

9 TABLA III.- CASOS NOTIFICADOS DE CIERTAS ENFERMEDADES TRANSMISIBLES. DISTRIBUCIÓN PROVINCIAL. AÑO=2001 SEMANA = 31 ENFERMEDAD ALBACETE CIUDAD REAL CUENCA GUADALAJARA TOLEDO SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. SEMANA ACUM. F.TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA DISENTERÍA BACILAR GRIPE TUBERCULOSIS RESPIRATORIA SARAMPIÓN RUBEOLA VARICELA CARBUNCO BRUCELOSIS HIDATIDOSIS F.EXANTEMÁTICA MEDITERRÁNEA SÍFILIS INFECCIÓN GONOCÓCICA ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA PAROTIDITIS TOSFERINA HEPATITIS A HEPATITIS B HEPATITIS VIR. OTRAS LEGIONELOSIS MENINGITIS TUBERCULOSA OTRAS TUBERCULOSIS **: No existe sufiente información TABLA IV.- EVALUACIÓN DEL ABSENTISMO EN LA DECLARACIÓN. AÑO=2001 SEMANA=31 MUNICIPIOS SIN DECLARACIÓN HABITANTES SIN DECLARACIÓN PROVINCIA SEMANA ACUMULADO SEMANA ACUMULADO NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) NÚMERO (%) ALBACETE CIUDAD REAL CUENCA GUADALAJARA TOLEDO CASTILLA-MANCHA