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1 Radiología. 29;51(2): ORIGINAL Función, volúmenes y masa ventricular izquierda por resonancia magnética en estudios realizados en un modelo animal con secuencias SSFP y FLASH: comparación de los resultados G. Bastarrika a,, J.J. Gavira b, G. Abizanda c, A. Alonso-Burgos a, M. Ilzarbe c y F. Prósper c a Servicio de Radiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona, España b Departamento de Cardiología, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona, España c Área de Terapia Celular, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona, España Recibido el 6 de noviembre de 27; aceptado el 29 de febrero de 28 Disponible en Internet el 9 de marzo de 29 PALABRAS CLAVE Resonancia magnética; Corazón; Función; Masa ventricular Resumen Objetivo: Comparar la exactitud de 2 secuencias cine eco de gradiente para cuantificar función, volúmenes y masa ventricular izquierda en un modelo animal. Material y métodos: Se estudiaron 1 cerdos miniatura tipo Goettingen (7 machos, 3 hembras; peso medio: 49,871,65 kg; rango: kg) en un equipo 1,5 Tesla con secuencias precesión libre en estado estacionario (SSFP) y eco de gradiente convencionales (FLASH) en respiración libre. Se utilizaron imágenes de 8 mm de grosor obtenidas en el eje corto para cuantificar los parámetros del ventrículo izquierdo. Se calcularon la fracción de eyección (FE), volúmenes (volumen telediastólico [VTD], volumen telesistólico [VTS], volumen latido [VL]), masa ventricular y la relación señal ruido (RSR) con cada secuencia. Se estudiaron la correlación y concordancia entre las distintas secuencias para cada variable. Resultados: Utilizando la secuencia SSFP, la FE media estimada fue 77,3573,13%; VTD medio 61,5578,64 ml; VTS medio 13,8371,92 ml; VL medio 47,7277,78 ml y la masa miocárdica media calculada fue de 75,87711,44 g. Mediante la secuencia FLASH se calculó una FE media de 81,8772,22%; VTD medio 55,478,8 ml; VTS medio 1,371,87 ml; VL medio 45,3876,83 ml, y masa miocárdica media 87,74715,21 g. Se demostró una correlación excelente entre SSFP y FLASH para cuantificar VTD, VL y masa miocárdica (r4,8) y moderada para VTS y FE (r4,4). La RSR que se obtuvo con la secuencia SSFP fue significativamente superior a la estimada con la secuencia FLASH (diferencia media 12,94742,94). Autor para correspondencia. Correo electrónico: bastarrika@unav.es (G. Bastarrika) /$ - see front matter & 27 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:1.116/j.rx

2 Función ventricular por resonancia magnética en un modelo animal 157 Conclusiones: Con la secuencia SSFP se obtienen volúmenes ventriculares ligeramente superiores y masa ventricular izquierda ligeramente inferior a los calculados con la secuencia FLASH probablemente por su mayor RSR. & 27 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Magnetic resonance; Heart; Function; Ventricular mass Left ventricular function, volumes, and mass in MRI studies using SFPP versus FLASH sequences in an animal model Abstract Objective: To compare the accuracy of two cine-gradient-echo sequences to quantify left ventricular function, volumes, and mass in an animal model. Material and methods: We studied ten Gottingen miniature pigs (seven male, three female; mean weight kg; range: kg) with a 1.5 Tesla MRI scanner using free-breathing SSFP and FLASH sequences. We used 8-mm short-axis images to estimate left ventricular ejection fraction (EF), volumes (end-diastolic (EDV), end-systolic (ESV), and stroke volume (SV)), mass, and signal-to-noise ratio (SNR) on SSFP and FLASH sequences. We analyzed the correlation and concordance of the two sequences for each variable. Results: Using the SSFP sequence, the mean estimated EF was %; mean EDV ml; mean ESV ml; mean SV ml; and mean myocardial mass g. Using the FLASH sequence, the mean EF was %; mean EDV ml; mean ESV ml; mean SV ml; and mean myocardial mass g. The correlation between SSFP and FLASH to quantify EDV, SV, and myocardial mass was excellent (r4.8) and moderate (r4.4) for quantifying ESV and EF. The SNR in the SSFP sequence was significantly higher than in the FLASH sequence (mean difference ). Conclusions: In the SSFP sequence, ventricular volumes are slightly higher and ventricular mass is slightly lower than in the FLASH sequence, probably because of the higher SNR on SSFP sequences. & 27 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La función y masa del ventrículo izquierdo (VI) son variables que predicen la mortalidad cardiovascular 1. Aunque la ecocardiografía es la técnica diagnóstica más empleada para su cuantificación en la práctica clínica habitual 1,2, la resonancia magnética (RM) es el estándar de referencia para determinar los volúmenes y la masa de ambos ventrículos 3 5 dada su gran exactitud y reproducibilidad 4,6,7. Estos aspectos permiten que la RM se pueda emplear para estudios de investigación humana y/o animal en que se requiera un control evolutivo exhaustivo de las enfermedades cardíacas. No obstante, además de la limitada accesibilidad y su elevado coste, hay parámetros técnicos que impiden la aceptación y utilización generalizada de la RM cardiovascular como técnica para cuantificar los parámetros cardíacos. Por ejemplo, para esta determinación se invierte mucho tiempo, dado que los contornos endocárdicos y epicárdicos del corazón se trazan manualmente. Por tanto, es necesario que haya un contraste elevado entre la sangre de la cavidad ventricular y el miocardio. En muchos estudios de RM la calidad de la imagen es heterogénea y hay mala diferenciación entre la cavidad ventricular y el miocardio. Como consecuencia, puede haber gran variabilidad interobservador y la reproducibilidad de los datos puede encontrarse comprometida 8. Actualmente, tanto en la práctica clínica como en estudios de investigación, la función y masa ventricular se evalúan mediante secuencias eco de gradiente. La secuencia turbo eco de gradiente con segmentación del espacio-k (TGE, segmented k-space turbo gradient echo) es exacta y reproducible para cuantificar la función, volúmenes y masa ventricular 6,9. Hay valores de referencia que incluyen rangos de normalidad para este tipo de secuencia 5,7.Sehademostrado que la secuencia TGE permite controlar la evolución de la función cardíaca y el remodelado ventricular en pacientes con infarto de miocardio y otras cardiopatías 5. Recientemente, se ha desarrollado la secuencia de precesión libre en estado estacionario (SSFP, steady-state free precession) en la que la diferenciación entre la sangre de la cavidad ventricular y el miocardio es mayor 1. Las diferencias entre estas 2 secuencias para cuantificar los parámetros de función cardíaca en animales de experimentación no han sido muy estudiadas 11. En este trabajo se evaluó la exactitud de una secuencia eco de gradiente convencional (FLASH, segmented fase low-angle shot) con respecto a una secuencia SSFP (truefisp, true fast imaging with steady state free precession) para cuantificar función cardíaca, volúmenes y masa VI en 1 cerdos miniatura tipo Goettingen. Material y métodos Población de estudio El estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación de nuestro centro. Se incluyeron 1 cerdos

3 158 G. Bastarrika et al miniatura tipo Goettingen (7 machos, 3 hembras; peso medio: 49,871,65 kg; rango: kg). Todos los animales presentaban un ritmo cardíaco regular en el momento del estudio. No se excluyó ningún animal. Adquisición de las imágenes de resonancia magnética Los animales fueron premedicados con una combinación de ketamina (15 mg/kg) y azaperona (2 mg/kg) por vía intramuscular. La anestesia fue mantenida mediante perfusión continua intravenosa de propofol (1 mg/kg/h) durante la exploración. Los estudios de RM se realizaron en un equipo de 1,5 Tesla (Magnetom Symphony, versión Syngo MR 22B, Maestro Class, Siemens, Erlangen, Alemania). Las secuencias se adquirieron con sincronización electrocardiográfica retrospectiva. Se emplearon bobinas de torso phased array y espinales. Tras obtener los localizadores, se realizaron adquisiciones en modo cine con secuencias eco de gradiente en los planos 4 cámaras, eje largo, 3 cámaras y eje corto. Las secuencias que se emplearon fueron una secuencia eco de gradiente convencional (FLASH) y una secuencia SSFP (truefisp). Estas secuencias son las que se utilizan en la práctica clínica habitual en humanos. Las secuencias FLASH se adquirieron con los siguientes parámetros: TR: 49,7 ms, TE: 3,4 ms; flip angle: 15; matriz: ; campo de visión: mm; tamaño del píxel: 2,2 1,8 mm; 7 segmentos, 25 fases calculadas. Los parámetros de adquisición para las secuencias SSFP fueron: TR: 3,9 ms, TE: 1,3 ms; flip angle: 8; matriz: ; campo de visión: mm; tamaño del píxel: 1,7 1,7 mm; 14 segmentos, 25 fases calculadas. Se emplearon las secuencias obtenidas en el eje corto para cuantificar la función y masa VI. Se realizaron 8-12 secciones en el eje corto incluyendo la base y el ápex de ambos ventrículos (8 mm de grosor de corte, sin espacio entre cortes). El posicionamiento de los cortes fue idéntico para cada secuencia FLASH o SSFP (fig. 1). Los estudios se adquirieron en respiración libre. Se realizaron 3 promedios para la adquisición de cada secuencia con objeto de minimizar artefactos debidos al movimiento respiratorio. El tiempo de adquisición para cada secuencia fue variable (4 5 s). Para eliminar las diferencias entre operadores, todos los estudios fueron adquiridos por la misma persona. Análisis de las imágenes de resonancia magnética Los datos se analizaron por un observador de forma aleatoria, en distintas sesiones, con desconocimiento de los resultados. Para calcular la relación señal/ruido (RSR) se cuantificó la intensidad de señal con regiones de interés (ROI) colocadas en la cavidad ventricular (intensidad de señal de la sangre) y en el miocardio. Se dibujó un ROI fuera del sujeto para estimar el ruido (R) de la imagen. La RSR se calculó con la siguiente fórmula: RSR ¼ (IS cavidad IS miocardio )/R), en la que IS cavidad es la intensidad de señal de la sangre endocavitaria del VI e IS miocardio es la intensidad de señal del miocardio. El R de la imagen se definió como la Figura 1 Plano eje corto. A) Secuencia SSFP. B) Secuencia FLASH. Las imágenes realizadas en el plano eje corto fueron las empleadas para cuantificar la función y masa ventricular izquierda. Nótese la mejor delimitación entre cavidad ventricular y miocardio con la secuencia SSFP (A) con respecto a la secuencia FLASH (B). FLASH: fast low-angle shot; SSFP: steady state with free precession.

4 Función ventricular por resonancia magnética en un modelo animal 159 desviación estándar (DE) de la intensidad de señal media de este ROI. La cuantificación de los parámetros de función y masa VI se realizó en las imágenes obtenidas en el eje corto utilizando un software comercial (Argus, Siemens Medical Systems). Las imágenes telesistólica y telediastólica fueron escogidas según el diámetro de la cavidad ventricular. Las imágenes basal y apical del eje corto se seleccionaron tras confirmar su localización en los ejes largos del corazón 12.Se empleó el método de segmentación manual dibujando los contornos endocárdicos y epicárdicos del corazón en las imágenes telediastólicas y telesistólicas. Los músculos papilares se incluyeron como masa miocárdica y fueron excluidos del cálculo volumétrico. Se obtuvieron los siguientes parámetros cardíacos: fracción de eyección (FE), volumen telediastólico (VTD), volumen telesistólico (VTS), volumen latido (VL) y masa ventricular. Se utilizó el método Simpson para calcular los volúmenes telediastólico y telesistólico (suma de los volúmenes de todas las imágenes en el eje corto). La masa miocárdica se cuantificó en telediástole tras dibujar los contornos endocárdico y epicárdico en cada corte, sumar el volumen miocárdico obtenido y multiplicar el resultado por 1,5 g/ml (densidad del miocardio). Se estudió la correlación las distintas secuencias para cada variable. Análisis estadístico Los resultados descriptivos se analizaron con medidas de tendencia central y variabilidad para las variables cuantitativas. Se comprobó la normalidad con el test de Kolmogorov- Smirnov. Los resultados se muestran como media7de. La correlación entre las variables se analizó con el test de correlación de Pearson (r), definiéndose correlación pobre r ¼ ; correlación mínima r ¼,1,4; correlación moderada r ¼,41,6; correlación buena r ¼,61,8; correlación excelente r ¼,81 1,. Las diferencias entre medias se evaluaron con el test de Student para medidas repetidas. Para determinar el grado de concordancia entre los resultados de las secuencias FLASH y SSFP para cada par de valores del VI se empleó la prueba de Bland y Altman 13.El intervalo de confianza (IC) se definió en 95% y los valores de pp,5 fueron interpretados como estadísticamente significativos. Los cálculos estadísticos se realizaron con los programas comerciales SPSS para Windows versión 13. (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE.UU.) y MedCalc versión (MedCalc Software; Mariakerke, Bélgica). Resultados En las imágenes SSFP se observó de forma cuantitativa mayor contraste entre la cavidad ventricular y el miocardio, y el miocardio y la grasa epicárdica que empleando la secuencia FLASH. Con la secuencia SSFP se obtuvo una intensidad de señal muy superior a la observada con la secuencia FLASH, tanto al evaluar la intensidad de señal de la cavidad VI (394,33762,12 frente a 126,29719,15) como la intensidad de señal del miocardio (86,91716,48 frente a 65,971,49). La RSR obtenida con la secuencia SSFP fue significativamente superior a la calculada con la secuencia FLASH (21,14759,46 frente a 8,2722,56) (tabla 1). Como consecuencia, se pudieron delinear con mayor precisión los contornos endo y epicárdicos del corazón en las secuencias SSFP. En la tabla 2 se resumen los datos obtenidos para el VI con las 2 secuencias empleadas. Estos parámetros se pudieron calcular en todos los animales incluidos en el estudio. Utilizando la secuencia SSFP la FE media estimada fue del 77,3573,13%; el VTD medio de 61,5578,64 ml; el VTS medio de 13,8371,92 ml; el VL medio de 47,7277,78 ml, y la masa miocárdica media calculada fue de 75,87711,44 g. Mediante la secuencia FLASH se calculó una FE media del 81,8772,22%; un VTD medio de 55,478,8 ml; un VTS medio de 1,371,87 ml; un VL medio de 45,3876,83 ml, y la masa miocárdica media de 87,74715,21 g. Se demostró una correlación excelente entre las 2 secuencias para cuantificar VTD, VL y masa miocárdica del VI (r4,8). La correlación fue moderada para el VTS y la FE (r4,4). En general, utilizando la secuencia SSFP se calculó mayor volumen que empleando la secuencia FLASH; ocurrió lo contrario al cuantificar la masa miocárdica. La estimación del VTS fue comparativamente mayor que la estimación del VTD con la secuencia FLASH, por lo que la FE calculada fue comparativamente menor (diferencia media, FE 4,52%; DE: 3,2; po,1). Los gráficos de Bland y Altman mostraron una concordancia buena entre las 2 secuencias para cada par de valores del VI (fig. 2). Discusión Entre las técnicas no invasivas utilizadas en la práctica clínica habitual para cuantificar la función y masa VI se incluyen la ecocardiografía, la tomografía computarizada y la ventriculografía isotópica. Dada su exactitud y reproducibilidad, el estándar de referencia actual para cuantificar estos parámetros es la RM Aunque desde la década de Tabla 1 Intensidad de señal de la cavidad ventricular y miocardio y relación señal/ruido (RSR) según la secuencia empleada Intensidad de señal SSFP FLASH Diferencias relacionadas Media DE Media DE Media DE p Cavidad ventricular 394,33 62,12 126,29 19,15 268,5 5,85 o,1 Miocardio 86,91 16,48 65,9 1,49 21,5 19,35 o,1 Ruido 4,88 1,45 1,67,59 3,21,36 o,1 Relación señal/ruido 21,14 59,46 8,2 22,56 12,94 42,94 o,1 DE: desviación estándar; FLASH: fast low-angle shot; SSFP: steady state with free precession.

5 16 G. Bastarrika et al Tabla 2 Estudio basal. Fracción de eyección (FE), volúmenes y masa ventricular izquierda de cerdos miniatura tipo Goettingen SSFP FLASH Diferencias relacionadas MEDIA DE MEDIA DE Media DE p r FE (%) 77,35 3,13 81,87 2,22 4,52 3,2,1,4 VTD (ml) 61,55 8,64 55,4 8,8 6,15 4,69,3,84 VTS (ml) 13,83 1,92 1,3 1,87 3,8 2,4 o,1,42 Vlat (ml) 47,72 7,78 45,38 6,83 2,34 3,68,75,88 Masa (g) 75,87 11,44 87,74 15,21 11,87 5,99 o,1,94 DE: desviación estándar; FLASH: fast low-angle shot; SSFP: steady state with free precession; Vlat: volumen latido; VTD: volumen telediastólico; VTS: volumen telesistólico. po, FE_SSFP-FE_FLASH ,4 4,5 1,4 VTD_SSFT-VTD_FLASH ,2,1 3, Media de FE_SSFP y FE_FLASH Media de VTD_SSFT-VTD_FLASH VTS_SSFP-VTS_FLASH ,8 3,8,2 Masa_SSFP-Masa_FLASH ,1 11,9 23, Media de VTS_SSFP-VTS_FLASH Media de Masa_SSFP-Masa_FLASH Figura 2 Gráficos de Bland y Altman en los que se demuestra la concordancia que hay en la cuantificación de cada par de valores del ventrículo izquierdo con las 2 secuencias cine eco de gradiente empleadas. los noventa se han descrito múltiples secuencias para estudiar la función del corazón 17 19, la secuencia empleada hasta hace pocos años para este propósito ha sido la secuencia eco de gradiente convencional FLASH 7,2. Actualmente, la secuencia utilizada como estándar de referencia para cuantificar la función y masa ventricular es la secuencia de precesión libre en estado estacionario (SSFP [true- FISP]) Hay pocos estudios que hayan evaluado la exactitud de estas 2 secuencias para cuantificar los parámetros cardíacos en animales 11. En este trabajo se

6 Función ventricular por resonancia magnética en un modelo animal 161 compararon los valores de volúmenes, función y masa VI en un modelo animal mediante las secuencias FLASH y SSFP. Se observó que con respecto a la secuencia FLASH, en la secuencia SSFP la RSR entre cavidad ventricular y miocardio era significativamente mayor (diferencia media, 12,94742,94). La secuencia SSFP produce imágenes de mayor contraste entre la sangre de la cavidad ventricular y el endocardio, y permite una mejor diferenciación entre el miocardio, el endocardio y la grasa epicárdica, lo que ayuda a delimitar mejor los bordes cardíacos y delinear con más precisión los contornos endo y epicárdicos del corazón que al utilizar la secuencia FLASH. Los resultados de este estudio muestran una tendencia a cuantificar mayor volumen ventricular y menos masa miocárdica al emplear la secuencia SSFP. Con la secuencia FLASH no se puede diferenciar adecuadamente la sangre miocárdica del músculo cardíaco, sobre todo en lo que a los músculos papilares se refiere, lo que impide definir correctamente sus límites. Por tanto, con la secuencia FLASH se tiende a sobrestimar el tamaño de los músculos papilares y cuantificar menos volumen sanguíneo. Los resultados que se presentan son similares a los publicados recientemente por otros grupos de trabajo 8,1, en los que se demuestra que en humanos la secuencia SSFP cuantifica volúmenes ventriculares significativamente superiores a la secuencia FLASH. Según nuestros resultados, la secuencia SSFP mostró una tendencia a medir más VTS que VTD, por lo que la FE calculada fue comparativamente menor que al utilizar la secuencia FLASH. Esta tendencia puede deberse a la morfología del corazón del animal estudiado y a su hipercontractilidad. Con respecto al corazón humano, el corazón del cerdo se encuentra más compactado y presenta menos trabeculaciones. Por tanto, la delimitación de los contornos endocárdicos en diástole es mejor. Dada la hipercontractilidad del corazón del animal hay una práctica obliteración de la cavidad ventricular en sístole, lo que dificulta una correcta diferenciación entre la sangre y el miocardio, especialmente con la secuencia FLASH. Los resultados observados son estadísticamente significativos. La mayor diferencia media en la cuantificación de volúmenes se dio en el caso del VTD (6,1574,69); la diferencia media para la masa miocárdica fue de 11,8775,99 g. Estos valores son relevantes, tanto desde el punto de vista clínico para el seguimiento evolutivo de los pacientes como en el campo de la investigación, sobre todo cuando el objetivo es cuantificar el remodelado ventricular o la masa miocárdica. Este estudio posee varias limitaciones. Por una parte, el tamaño de muestra es pequeño. Sin embargo, los resultados obtenidos son superponibles a los hallados por otros grupos de trabajo en humanos 8,1. Los estudios se realizaron en respiración libre, por lo que los resultados pueden no ser del todo exactos. Por último, los estudios se llevaron a cabo en un modelo animal cuya morfología cardíaca difiere de la del ser humano al poseer un miocardio VI más compactado y menos trabeculado, por lo que es posible que los resultados de los parámetros obtenidos con las distintas secuencias sean más parecidos. Como conclusión, las secuencias eco de gradiente FLASH y SSFP permiten cuantificar la función, volúmenes y masa VI en cerdos miniatura. Con la secuencia FLASH convencional se tiende a medir menos volumen y más masa VI que con la secuencia SSFP. Dado que la RSR de la secuencia SSFP es mayor, esta secuencia es mejor para cuantificar la función y masa VI. Declaración de conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Gopal AS, Schnellbaecher MJ, Shen Z, Akinboboye OO, Sapin PM, King DL. 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7 162 G. Bastarrika et al failure by the use of cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2;2: Grothues F, Moon JC, Bellenger NG, Smith GS, Klein HU, Pennell DJ. Interstudy reproducibility of right ventricular volumes, function, and mass with cardiovascular magnetic resonance. Am Heart J. 24;147: Utz JA, Herfkens RJ, Heinsimer JA, Bashore T, Califf R, Glover G, et al. Cine MR determination of left ventricular ejection fraction. AJR Am J Roentgenol. 1987;148: Atkinson DJ, Edelman RR. Cineangiography of the heart in a single breath hold with a segmented turboflash sequence. Radiology. 1991;178: Bluemke DA, Boxerman JL, Atalar E, McVeigh ER. Segmented K-space cine breath-hold cardiovascular MR imaging: part 1. Principles and technique. AJR Am J Roentgenol. 1997;169: Sechtem U, Pflugfelder PW, Gould RG, Cassidy MM, Higgins CB. Measurement of right and left ventricular volumes in healthy individuals with cine MR imaging. Radiology. 1987;163: Alfakih K, Plein S, Thiele H, Jones T, Ridgway JP, Sivananthan MU. Normal human left and right ventricular dimensions for MRI as assessed by turbo gradient echo and steady-state free precession imaging sequences. J Magn Reson Imaging. 23; 17: Hudsmith LE, Petersen SE, Francis JM, Robson MD, Neubauer S. Normal human left and right ventricular and left atrial dimensions using steady state free precession magnetic resonance imaging. J Cardiovasc Magn Reson. 25;7: Maceira AM, Prasad SK, Khan M, Pennell DJ. Reference right ventricular systolic and diastolic function normalized to age, gender and body surface area from steady-state free precession cardiovascular magnetic resonance. Eur Heart J. 26;27: Maceira AM, Prasad SK, Khan M, Pennell DJ. Normalized left ventricular systolic and diastolic function by steady state free precession cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 26;8: