ESOMEPRAZOL STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 OBJETIVO ESOMEPRAZOL STADA COMPRIMIDOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Esomeprazol STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el producto de referencia Nexium Mups, de AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Esomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Esomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG, en las dosis de 20 y 40 mg son Medicamentos Genéricos autorizados por la AEMPS en Enero de 2011, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). Para concluir la bioequivalencia de Esomeprazol STADA frente al innovador, se realizaron tres estudios, uno a dosis única en ayunas (1), otro a dosis única tras ingestión de alimentos (1) y el tercero a dosis múltiples en ayunas (1). Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de Ranbaxy Laboratories Ltd., siguiendo las directrices que la UE recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron a cabo tras el dictamen favorable de un Comité Ético independiente. Los estudios de bioequivalencia se han realizado con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplir la formulación de 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos (2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución, comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos. Estudio a dosis única en ayunas: Las características del estudio fueron las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 36 voluntarios varones sanos. Tipo de estudio: Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y aleatorizado a dosis única en ayunas. Medicamento de referencia: Nexium 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia, comercializado en España como Nexium Mups 40 mg comprimidos gastrorresistentes. Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG. Dosis y vía de administración: Administración única en ayunas de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 7 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 18 horas por periodo.

2 Nº de muestras por voluntario: 30 muestras por periodo. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Las características del estudio fueron las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 69 voluntarios varones sanos. Tipo de estudio: Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y aleatorizado a dosis única tras la ingestión de alimentos. Medicamento de referencia: Nexium 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia, comercializado en España como Nexium Mups 40 mg comprimidos gastrorresistentes. Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG. Dosis y vía de administración: Administración única tras la ingestión de alimentos de un comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento de referencia por vía oral. Período de lavado: 8 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 48 horas por periodo. Nº de muestras por voluntario: 34 muestras por periodo. Estudio a dosis múltiples en ayunas: Las características del estudio fueron las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 30 voluntarios varones sanos. Tipo de estudio: Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y aleatorizado a dosis múltiples en ayunas. Medicamento de referencia: Nexium 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia, comercializado en España como Nexium Mups 40 mg comprimidos gastrorresistentes. Medicamento de ensayo: Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG. Dosis y vía de administración: Administración vía oral de un comprimido conteniendo 40 mg de esomeprazol durante 7 días en ayunas. Período de lavado: 7 días entre periodos. Tiempo de muestreo: Antes de cada administración (del 1º al 7º día) y durante 24 horas el 7º día. Nº de muestras por voluntario: 38 muestras por periodo.

3 RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de esomeprazol en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t, AUC 0- y C max en el estudio a dosis única y (AUC 0-τ ) ss, [C máx ] ss y T máx en el estudio a dosis múltiple). La determinación de esomeprazol en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones del laboratorio analítico de Ranbaxy Laboratories Ltd. utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario. Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas Medicamento AUC 0- (ng h/ml) AUC 0-t (ng h/ml) C max (ng/ml) Esomeprazol STADA comprimidos 4615,792 ± 2108, ,177 ± 2097, ,093 ± 474,36 Nexium Mups 4529, , ,131 ± 1955, ,254 ± 449,64 Tabla 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos Medicamento AUC 0- (ng h/ml) AUC 0-t (ng h/ml) C max (ng/ml) Esomeprazol STADA comprimidos 3501, , , ,12 911, ,03 Nexium Mups 3292, , , ,48 898, ,31 Tabla 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas Medicamento (AUC 0-τ ) ss (ng h/ml) [C max ] ss (ng/ml) T max (h) Esomeprazol STADA comprimidos 7466, , ,594 ± 393,85 146, ,62 Nexium Mups 7673,916 ± 2175, ,623 ± 348,47 145,833 ± 0,71 En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de esomeprazol para la formulación de referencia (Nexium Mups 40 mg comprimidos gastrorresistentes) y la de ensayo (Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes).

4 Figura 1. Estudio a dosis única en ayunas Concentración plasmática media de esomeprazol (ng/ml) Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos Nexium Mups 40 mg comprimidos Tiempo (h) Figura 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos Concentración plasmática media de esomeprazol (ng/ml) Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos Nexium Mups 40 mg comprimidos Tiempo (h) Figura 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas Concentración plasmática media de esomeprazol (ng/ml) Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos Nexium Mups 40 mg comprimidos Tiempo (h)

5 2. Análisis estadístico El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos de esomeprazol, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en la Tablas 4, 5 y 6: Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln(AUC 0- ) ,18 (96,13 108,62) Ln(AUC 0-t ) ,34 (96,94 110,16) Ln(C max ) ,89 (85,36 103,27) Tabla 5. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln(AUC 0- ) ,31 (100,89 116,27) Ln(AUC 0-t ) ,65 (101,18 116,67) Ln(C max ) , 13 (95,34 113,72) Tabla 6. Estudio a dosis múltiples en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln (AUC 0-τ ) ss ,97 (92,49 101,66) Ln[C max ] ss ,14 (90,95 97,43)

6 CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos EFG frente a Nexium Mups 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de esomeprazol, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Esomeprazol STADA comprimidos gaastrorresistentes EFG y Nexium Mups comprimidos gastrorresistentes son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

7 Referencias: (1) An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence, single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium tablets 40 mg of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium tablets 40 mg (containing esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy, adult, male, human, subjects under fasting condition. An open label, balanced, randomized, two-treatment, two period, two- sequence, single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40 mg tablets of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium tablets (containing esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy, adult, male, human, subjects under fed conditions. An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40 mg tablets of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium 40 mg tablets (containing esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited after multiple dose administration at steady state in healthy, adult, male, human, subjects under fasting conditions. Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II (pharmacokinetic and clinical evaluation). CPMP/EWP/280/96.

8 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. (AUC 0-τ ) ss : Área bajo la curva de concentración plasmática frente el tiempo, para un intervalo de dosis en el estado estacionario. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. C máx : Concentración plasmática máxima. [C máx ] ss : Concentración plasmática máxima, en el estado estacionario. T máx : Tiempo al que se alcanza la concentración plasmática máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC-MS: Cromatografía líquida de alta resolución - espectrometría de masas IC: Intervalo de confianza.