Infertilidad masculina. Genes de susceptibilidad de la función testicular

Transcripción

1 Infertilidad masculina Genes de susceptibilidad de la función testicular

2 Genética básica Embriología Espermatogénesis Fecundación SRY Disgenesias gonadales

3 Estructura y función básica de la célula

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5 Diferentes genes estan activos en diferentes celulas

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7 - Unidades de transmisión de la información genética: Cromosomas. - Información genética Contenida en el ADN

8 El gen esta hecho de ADN

9 Pirimidinas Purinas

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11 El ADN se empaqueta en cromosmas

12 1nm = mm

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19 Derivados de los ductos Wolff Epidídimo Ductos/vasos deferentes Vesícula seminal Müller (genitalia interna masculina) Trompas de Falopio Útero Cérvix Porción superior del canal vaginal (genitalia interna femenina)

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21 Desarrollo embrionário Paraxial Ductos de Wolff y de Müller Intermediário Lateral Genitalia interna Pared corporal Miembros Vísceras Parietal Visceral 8/22 d Esqueleto Músculos del tronco Tejido conectivo Dermis 9/28 d

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26 Reproducción Sexual : Creando diversidad genética

27 Cromosomas homólogos: 2 copias de cada gen. Desde espermatozoide Desde óvulo

28 La reproducción sexual mezcla los alelos Cada generación hereda una combinación nueva de alelos, que otorga variaciones de las caracteristicas físicas.

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30 Dos eventos importantes suceden durante la meiosis 1. Se reduce a la mitad el número de cromosomas (de 46 a 23) 2. Los alelos se mezclan para que cada nueva generacion sea genéticamente diferente de sus predecesores.

31 Reproducción, Fecundación e Implantación. Reproducción: Unión de gametas Espermatozoides activos viajan 3mm/min. Trompa: 1 a 3hs para recorrer Transporte Anidación / implantación Desarrollo de RN viable Desarrollo: Embrionario: organogénesis Fetal: crecimiento, maduración y diferenciación de los sistemas de órganos.

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36 Gametogénesis

37 Gametogénesis anómala

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41 Determinación del sexo fetal

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43 Capacidad de fecundar el óvulo: 1. Capacitación ~7hs de acondicionamiento Interacciones epiteliales con la superficie mucosa de la TF MP pierde cubierta de glicoproteínas y proteínas del plasma seminal 2. Reacción acrosómica Los espermatozoides capacitados pasan las cel. de la corona radiada Liberación de enzimas para digerir la zona pelúcida.

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45 Fases de la fecundación FASE 1 penetración de la corona radiada 200 /300 millones ingresan al TR Femenino 300 / 500 llegan a la zona de fecundación

46 Fases de la fecundación FASE 2 penetración de la ZP Glicoproteínas (ZP) y enzimas lisosomales inducen la reacción acrosómica (RA) Acrosina dispara RA + se liberan gránulos corticales + contacto entre las memb. plasm. Bloqueo de la polispermia

47 FASE 3 fusión de ambas membranas Contacto con glicoproteínas de la zona pelúcida Disuelve membrana acrosomal Reacción cortical Exocitosis de vesículas intracitoplasmáticas Gránulos corticales en espacio perivitelino Bloqueo de la polispermia Se completa MII (óvulo + CP + [CP + CP]) Pronúcleos haploides = cigoto 30hs = primera mitosis -> 2 blastómeras

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50 1ª semana 1) Ovulación. 2) Fec. 3) Pronucleos. 4) Segmentación. 5) Blastómeras. 6) Mórula. 7) Ingreso. 8) Blastocisto. 9) Implantación.

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54 Cromosoma Y

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58 Etiologia

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61 Disgenesia gonadal Término utilizado para designar el desarrollo anormal de la gónada fetal. La alteración gonadal puede estar acompañada de alteraciones de ductos internos y genitales externos. En sentido estricto: Presencia de tejido fibroso sustituyendo la gónada. El término no se aplica a hermafroditismo verdadero ni a formas asimétricas.

62 Disgenesia gonadal

63 DG pura 46,XX DG pura 46,XY DG mixta 45,X / 46,XY DG parcial 46,XY Ejemplos

64 DG pura (completa) = 46,XX Mujeres normales Sin ambigüedad genital Con defecto ovárico primario (FOP) Falla del desarrollo gonadal Existe resistencia a la estimulación de gonadotropinas Adolescente o adulto joven Pubertad retrasada o ausente Amenorrea 1º (menos frecuente con amenorrea 2º) Genitales externos normales

65 DG pura (completa) = 46,XX Mutaciones en gen del receptor de hormona folículo estimulante (FSHR) Otros genes mutados (BMP 15, NR5A 1) Qué hacer? Descartar disfunción ovárica secundaria a infecciones (VIH) Descartar que la paciente no sea 46,XY Es factible gestar usando ovodonación

66 DG pura (completa) = 46,XY Llamada también Sd. Swyer o Sd. Morris Diagnóstico clínico, endócrino y citogenético Excepción: exploración quirúrgica con extirpación o biopsia de gónadas Individuo con genitales externo e interno femeninos Estatura normal Cariotipo normal masculino Gónadas anómalas con alto riesgo de neoplasias Tumores abdominales o disgerminomas

67 DG pura (completa) = 46,XY Causas de la falla del desarrollo testicular Mutaciones (pérdida de función) de región SRY Otros genes: NR5A1, DHH Factores maternos (uso de progesterona)

68 DG mixta = 45,X / 46,XY Trastorno del desarrollo sexual asociado a número anormal de cromosomas sexuales. Fenotipo muy variable: Virilización parcial Genitales ambigüos Fenotipo completo masculino o femenino Desarrollo asimétrico de testículos Testículo disgenético + cintilla gonadal Criptorquídia Hipospadias Estructuras mullerianas presentes

69 DG mixta = 45,X / 46,XY De qué depende el espectro variable de fenotipos? Proporción de células corporales de cada línea Mosaico 45,X > 46,XY: mas femenino 45,X < 46,XY: mas masculino 45,X = 46,XY: mayor ambigüedad En comun: Desarrollo psicomotor normal (CI) Baja talla Riesgo aumentado de gonadoblastoma / disgerminoma

70 DG mixta = 45,X / 46,XY Diagnóstico: Citogenético Porqué? Diagnóstico diferencial (DD) DG parcial (46,XY) Síndromes con alteraciones físicas similares Trastorno del desarrollo sexual en 46,XY por insuficiencia suprarenal Relevancia Identificar precozmente el sexo del bebe DNI Riesgo de neoplasias

71 DG parcial = 46,XY Trastorno del desarrollo sexual asociado a anomalía del desarrollo gonadal = Causan ambigüedad genital de grado variable Paciente con cariotipo normal masculino Fenotipo Genitales externos ambigüos con o sin estructuras mullerianas Espectro de variación Fenotipo femenino con clitoromegalia Fenotipo masculino con hipospadias También: micropene, insuficiencia suprarrenal, tumor de Wilms 30% presenta tumores malignos

72 DG parcial = 46,XY Causas Disfunción parcial de las células de Leydig y de Sértoli Estas se deben a mutaciones en la región SRY Diagnóstico Citogenética, endocrinología, genética molecular y biopsia Identificación temprana Cirugía Tratamiento hormonal Estético y funcional Siempre estériles