III.2 Objetivos de la estimación III.3 Métodos Tipos de ensayos clínicos a considerar Bloques de ingresos generados por un estudio

Transcripción

1 nicolás

2 El presente trabajo fue realizado para Uruguay XXI en el marco del Programa de Apoyo a los Servicios Globales, ejecutado con financiación del BID, préstamo 2590/OC-UR. La consultora responsable del estudio fue la Dra. Betzana Zambrano, en colaboración con el Dr. Gustavo Arroyo y el Quím. Farmacéutico Nicolás González. Abreviaturas ANAMED Agencia Nacional del Medicamento ANII Agencia Nacional de Investigación e Innovación ANMAT Administración Nacional de Alimentos, Medicamentos y Tecnología Médica ANVISA Agencia nacional de Vigilancia Sanitaria BD-BE Biodisponibilidad-Bioequivalencia BPC Buenas Prácticas Clínicas (GCP: Good Clinical Practice) CABA Ciudad Autónoma de Buenos Aires CE Comité de Ética CCE Comité Central de Ética CEC Comité-Ético-Científico CEI Comité de Ética Independiente CEP Comité de Ética en Pesquisa CFR Código Federal de Regulaciones CIARM Conferencia Internacional de Armonización CIOMS Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas - Council for International Organizations of Medical Science CIRB Junta Central de Revisión Institucional Central Institutional Review Board CLAP Centro Latino Americano de Perinatología CMEIS Consejo Ministerial de Ética en Investigación en Salud CNB Comisión Nacional de Bioética CNEI Comisión Nacional de Ética en Investigación CODEI Comité de Docencia e Investigación COFEPRIS Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios CONEP Comisión Nacional de Ética en Pesquisa CONIS Consejo Nacional de Investigación en salud CPMP Comité para Propietarios de Productos Médicos -Committee for Proprietary Medicinal Products CSIC Comisión Sectorial de Investigación Científica DES División de Evaluación Sanitaria DGS Dirección General de Salud DGOIN Dirección General de Docencia e Investigación DIGEMID Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas DS Decreto Supremo EMA Agencia Europea de Medicamentos European Medicines Agency EEUU Estados Unidos FDA Administración de Alimentos y Medicamentos Food and Drugs Administration GSK GlaxoSmithKline HSA Autoridad de Ciencias de la Salud -Health Sciences Authority 1

3 IC ICH IND INS INVIMA IRB ISP MSD MSP NHG NIAID OGITT OIC OPS RDC ReBEC RENIS REPEC RNEC SEMPB SIISA SNIS UdelaR Investigación Clínica (CR: Clinical Research) International Conference on Harmonization Conferencia Internacional de Armonización CIARM Investigational New Drug Nuevo Medicamento en Investigación Instituto Nacional de Salud Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos Investigational Review Board Junta de Revisión Institucional Instituto de Salud Pública Merck Sharp & Dohme Ministerio de Salud Pública (MoH: Ministry of Health) National Healthcare Group Instituto Nacional de Alergia e Infectología National Institute of Alergy and Infectious Diseases Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica Organización de Investigación por Contrato CRO, Contract Research Organization Organización Panamericana de la Salud- PAHO: Pan American Health Organization Resolução da Diretoria Colegiada Registro Brasileño de Ensayos Clínicos Registro Nacional de Investigación en Salud Registro Peruano de Ensayos Clínicos Registro Nacional de Ensayos Clínicos Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Sistema Integrado de Información Sanitaria de Argentina Sistema Nacional Integrado de Salud Universidad de la República 2

4 Tabla de contenido Resumen Ejecutivo... 6 Executive Summary Introducción I. Revisión Comparada de los procesos de evaluación, aprobación y fiscalización. Normativa en investigación I. 1 Aspectos Reglamentarios I.1.1 Lineamientos internacionales I.1.2 Reglamentación en Singapur I.1.3 Reglamentación en América Latina I.2 Proceso y tiempo para la evaluación de ensayos clínicos y costos de evaluación en los países seleccionados I.2.1 Generalidades en el Proceso de evaluación, costos y tiempos de evaluación I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en México I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Perú I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Colombia.. 42 I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Argentina.. 43 I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Chile I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Brasil I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Uruguay I.3 Registros de Ensayos Clínicos I.3.1 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Singapur I.3.2 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en México I.3.3 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Colombia I.3.4 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Perú I.3.5 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Argentina I.3.6 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Chile I.3.7 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Brasil I.3.8 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Uruguay I.4 Empresas financiadoras de Ensayos Clínicos en los países seleccionados II. Caracterización de la Investigación clínica en Uruguay III. Estimación de la significación económica que resultaría del desarrollo de la investigación clínica (ensayos clínicos) en el país III.1 Antecedentes

5 III.2 Objetivos de la estimación III.3 Métodos Tipos de ensayos clínicos a considerar Bloques de ingresos generados por un estudio clínico Costos y precios incluidos en la estimación Situación inicial y horizonte temporal Escenarios Crecimiento anual en la participación en ensayos clínicos Generación de puestos de trabajo III.4 Resultados de la estimación III.5 Discusión IV. Análisis FODA y Propuestas IV.1 Análisis FODA Fortalezas Oportunidades Debilidades Amenazas IV.2 PROPUESTAS A. Formación Académica de recursos humanos B. Desarrollo de los sitios de investigación C. Comités de Ética en Investigación Institucionales D. Aspectos regulatorios E. Otros aspectos V CONCLUSIONES Glosario Agradecimientos: Perfil de los autores: Anexos Anexo 1. Evolución de las modificaciones de guias y normativas de infestigación clínica internacionales y de los países seleccionados de la región Declaración de Helsinki. Modificaciones realizadas en cada una de sus revisiones Conferencia Internacional de Armonización CIARM Historia de la Reglamentación Clínica en 6 países de América Latina Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en México Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Colombia

6 Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Perú Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Chile La reglamentación de Chile ha tenido cambios recientemente, algunos de estos cambios se produjeron en la medida en que se implementaban las reglamentaciones y su impacto a nivel práctico. En la Figura 1.4 se resumen algunas fechas relevantes acerca de la reglamentación en investigación clínica en Chile y seguidamente se hace una descripción cronológica de estas reglamentaciones Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Argentina Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Brasil Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Uruguay Anexo 2: Modelo de la Encuesta Anexo Final: Proyecto de Normativa de Ensayos Clínicos, Propuesta del MSP año

7 Resumen Ejecutivo La prestación de servicios en salud cumple con el axioma doctrinario de tres áreas fuertemente interrelacionadas como son la Asistencia, la Docencia y la Investigación. La Investigación Clínica (IC) es una actividad básica para la generación de mejoras en la atención sanitaria, constituyendo una herramienta fundamental mediante la cual se pueden analizar, estudiar, y buscar soluciones a problemas de salud. Las poblaciones y sistemas de salud de todos los países se benefician de los avances logrados mediante la investigación clínica que se desarrolla a nivel nacional, regional e internacional. La IC es una rama de la ciencia médica que permite buscar, determinar y corroborar la eficacia, efectividad y la seguridad de las tecnologías médicas o procedimientos técnicos, tratamientos médicos y quirúrgicos destinados a la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. El desarrollo clínico de un producto farmacéutico se divide en tres fases previas a la autorización por parte de la autoridad sanitaria y una cuarta una vez permitida la comercialización, presentando cada una de ellas diferentes características y objetivos. 1 6 Los estudios fase III y IV se caracterizan por ser multicéntricos y multinacionales, requiriendo un número importante de pacientes con características similares a la práctica clínica real, y así poder generalizar los resultados a la población objetivo del tratamiento. Los sitios de investigación de los países tienen la posibilidad de participar en estas fases de IC, dependiendo de las capacidades propias y del tipo de investigación. La IC puede ser patrocinada y financiada con recursos públicos o privados. En Uruguay, el potencial de desarrollo de esta actividad es netamente exportador de servicios y presenta oportunidades de generar: nuevos puestos de trabajo altamente calificado, con capacitación e involucramiento en protocolos nacionales, regionales e internacionales, para profesionales y técnicos vinculados a la salud, generando a su vez diseminaciones en el ecosistema nacional de I&D e innovación y en la calidad de los servicios de salud locales por mejoras en las competencias y vinculaciones que se establecen; ingresos económicos incrementales relevantes para las instituciones prestadoras de servicios en salud pública y privada; posibilidades de acceder a técnicas, tratamientos y/o dispositivos de diagnóstico y terapéuticos de última generación a los participantes de la IC. 1 En forma resumida, los estudios fase I constituyen la primera administración de un fármaco en investigación al ser humano, se realizan en un pequeño número de voluntarios sanos, teniendo como objetivo principal evaluar la seguridad. Los estudios fase II son la primera administración a pacientes (o en el caso de productos biológicos como vacunas, a voluntarios sanos) en un número mayor respecto a la fase anterior, siendo el objetivo principal evaluar la seguridad, la eficacia y en vacunas la dosis respuesta para inmunogenicidad (producción de defensas en el organismo contra agentes infecciosos). Los estudios fase III, tienen como objetivo principal determinar la eficacia y la seguridad en un amplio número de pacientes, y en vacunas, determinar además la interferencia con otras vacunas, también en voluntarios sanos, previo a la autorización de comercialización del producto por parte de la autoridad reguladora. Luego de autorizada la comercialización de un medicamento, pueden realizarse estudios fase IV que tienen variados objetivos y diseños. En los protocolos de IC, el sujeto siempre da por escrito su conformidad de participar y retirarse cuando quiera de la IC, así como la utilización de la información de su historia o tratamientos a realizar sin ninguna repercusión para él.

8 Número de ensayos clínicos El objetivo principal de este trabajo es aportar conocimiento sobre la situación actual de la IC en Uruguay desde los puntos de vista regulatorio y de gestión, con una visión comparativa con otros países. 2 Asimismo, se realiza una estimación del aporte económico que resultaría de un mejor y mayor desarrollo de esta actividad en el país y en base a un análisis FODA, se hacen propuestas que puedan contribuir a un mejor posicionamiento del Uruguay en la participación de la IC nacional, regional e internacional. La IC está ampliamente difundida en los países desarrollados (en la Unión Europea durante el año 2013 se aprobaron estudios). En América Latina ha habido una creciente toma de conciencia por parte de las autoridades sanitarias en estimular esta actividad como una política de estado, generando medidas que promueven de manera imprescindible las Buenas Prácticas Clínicas y el marco ético regulatorio de IC internacional para salvaguardar la seguridad de los pacientes. 7 En el Uruguay la cantidad de IC que se realiza es muy reducida, en comparación con el resto de los países de la región, más allá de las diferencias poblacionales en términos absolutos. Ensayos clínicos aprobados Argentina Mexico Colombia Chile Peru Uruguay Considerando el nivel de desarrollo científico actual de Uruguay, la mejor estrategia para nuestro país es definir como objetivo inmediato, incrementar la participación en estudios clínicos fases III y IV. Esto permitiría en un mediano plazo poder participar en estudios fase I y II los cuales implican un mayor nivel de complejidad y experiencia de los recursos humanos. De la evaluación del potencial de contribución económica que tiene esta actividad, considerando una expansión en términos similares a los de la región, se concluye que sólo participando en protocolos clínicos multinacionales (no se consideran estudios observacionales, fondos concursables internacionales o extranjeros para investigación u otros ingresos indirectos generados por esta actividad) se podrían llegar a generar ingresos por exportaciones de servicios, de hasta 27 millones de dólares anuales, generando unos puestos de trabajo con nivel de formación medio y alto de alta calificación con estándar y remuneración internacional. En caso de definirse el cobro de una tasa del 5% a las IC patrocinadas por privados es posible generar un acumulado de más de USD 5,5 millones en 10 años, lo que supera en más de diez veces 2 Se comparan los procedimientos regulatorios de Evaluación, Aprobación y Fiscalización de la IC en EEUU, Unión Europea, Singapur, México, Colombia, Perú, Chile, Brasil y Argentina en relación al Uruguay, así como también la cantidad y fases de protocolos clínicos que se realizan en la región.

9 lo destinado a fondos específicos de investigación en salud durante los últimos 7 años, por nuestro país. Si bien Uruguay cuenta con recursos humanos y materiales para el desarrollo de IC, el país está muy por debajo de sus posibilidades y la explicación más desequilibrante está dada por los excesivos e inciertos tiempos de evaluación administrativo-regulatoria, lo que desestimula la realización de IC en el país. Los principales cuellos de botella se dan por el funcionamiento insuficiente y/o no cumpliendo los requerimientos regulatorios exigidos internacionalmente por un número importante de Comités de Ética en Investigación Clínica Institucionales, y por tiempos prolongados y procesos administrativos ineficientes del MSP. Este documento recomienda diferentes acciones tendientes al desarrollo de la IC en Uruguay, siendo las siguientes las de mayor relevancia: a) actualizar la normativa vigente en concordancia con lo definido por la Organización Panamericana de la Salud; b) acreditar los Comités de Ética en Investigación Clínica institucionales promoviendo evaluaciones de buena calidad en plazos adecuados y predecibles; c) fortalecer a la Autoridad Sanitaria específicamente en el área donde se realizan las evaluaciones y la fiscalización de las IC, con el objetivo de incrementar la eficiencia y eficacia de los procesos regulatorios, en plazos de evaluación menor y predecible y d) fomentar la conformación de grupos de IC por áreas de especialidad con interrelaciones intra, inter y multidisciplinarios en coordinación con las instituciones médicas públicas y/o privadas del país. 8 Los cambios propuestos a la normativa vigente se centran en incorporar las Buenas Prácticas de Investigación Clínica armonizadas, consensuadas y aceptadas internacionalmente, incluidas en los documentos: BPC ICH E6 y documento de las Américas de BPC de la OPS, así como establecer plazos perentorios y predecibles para las etapas de evaluación y aprobación que involucran a los Comités de Ética en investigación clínica institucionales, nacionales e independientes y al MSP. Dichos plazos no están establecidos claramente ni para los Comités de Ética ni para la autoridad sanitaria en la propuesta de normativa del MSP del año 2013 (ver anexo final: propuesta de normativa). 3 Se recomiendan acciones complementarias como: el fomento de la formación académica en Buenas Prácticas de Investigación Clínica de recursos humanos específicos y multidisciplinarios para IC, facilitar la instalación de Unidades de Investigación Clínica, preparar a los prestadores del SNIS para participar en IC, crear una base de datos para IC con las patologías más prevalentes de atención primaria, participar en eventos internacionales y regionales para atraer patrocinadores de IC al Uruguay, evaluar la creación de una institución pública no estatal dependiente del MSP para la gestión de la IC (Uruguay es el único país de los analizados que no la posee). Se concluye que el desarrollo de la Investigación Clínica en Uruguay, es un pilar fundamental para mejorar la calidad asistencial y docente del Sistema de Salud. La Investigación Clínica debe verse como un avance no sólo hacia la promoción de investigaciones patrocinadas por privados, sino como una fuente adicional de recursos que permita la realización de Investigaciones Clínicas independientes dirigidas a problemas de Salud propios del Uruguay. Para llegar a una actividad en Investigación Clínica más prominente, se requiere de una intensa tarea de comunicación y 3 Esta propuesta es el documento del MSP que fue sometido a la opinión pública para su consideración a finales del Disponible en: MSP.pdf

10 concientización, de una continua educación y capacitación en el tema y sobre todo de una adecuada reglamentación para lograr el justo equilibrio manteniendo la calidad, eficacia, eficiencia, productividad y confiabilidad en Investigación Clínica que permita acceder a todos los beneficios detallados anteriormente, en términos de inversión, empleo, ingresos, calidad de la atención y acceso a desarrollos de última generación para la población del Uruguay 9

11 Executive Summary The provision of health services meet the doctrinal axiom of three areas strongly interrelated such as Assistance, Teaching and Research. The Clinical Research (CR) is a core activity for the generation of improvements in health care, constituting a fundamental tool by which it is possible to analyze, study, and seek solutions to health problems. Populations and health systems of all countries benefit from the progresses made through clinical research carried out at national, regional and international level. The IC is a branch of medical science that allows finding, identifying and corroborating the efficacy, effectiveness and safety of medical technologies or technical procedures, medical and surgical treatments for the prevention, diagnosis and treatment of diseases. The clinical development of a pharmaceutical product is divided into three phases pre-authorization by the health authority and a fourth phase, once commercialization is approved, each one of these phases with different characteristics and objectives The phase III and IV trials are characterized as multinational, multicenter studies, requiring a significant number of patients with similar features to the actual clinical practice, and thereby be able to generalize the results to the target population for the treatment. Research sites of the countries have the opportunity to participate in these phases of CR, depending on their own capabilities and the type of research. The IC can be sponsored and financed with public or private resources. In Uruguay, the potential development of this activity is purely exporter of services and presents opportunities to generate: new highly qualified jobs, with training and involvement in national, regional and international protocols for professionals and technicians linked to health, in turn generating disseminations in the national R & D and innovation ecosystem, and in the quality of local health services by improving the skills and links that are established; relevant incremental income for the institutions providing services on public and private health; possibility of access to techniques, treatments and/or diagnostic devices and most recent generation therapeutic to the participants of CR. 4 Briefly, phase I trials are the first administration of an investigational drug to the human being, conducted in Small number of healthy volunteers, having as main objective to assess the safety. Phase II trials are the first administration to patients (or to healthy volunteers, in case of biological products like vaccines) in a higher number of people as regards the previous phase, being the main objective to assess the safety, efficacy and in vaccines, the dose-response for immunogenicity (production of body defenses against infectious agents). Phase III trials have as main objective to determine the efficacy and safety in a wider number of patients, and in vaccines, also determine the interference with other vaccines, in healthy volunteers, previous to the authorization for the product commercialization by the regulatory authority. Phase IV trials may be conducted after a drug commercialization approval, they have several objectives and designs. In CR protocols, the subject always gives his/her contentment to participate and withdraw from the CR anytime he/she wants to do so, and also the use of the information on his/her medical history or treatments to be performed without any repercussion to him/her.

12 Number of Clinical Trials The main objective of this paper is to provide knowledge about the current status of the CR in Uruguay from the regulatory and management points of view, with a comparison with other countries. 5 Likewise, it was done an estimate of the economic contribution that would result from a better and further development of this activity in the country, and based on a SWOT analysis, proposals were made that may contribute to a better positioning of Uruguay in the participation of national, regional and international CR. The CR is widely spread in developed countries (during 2013 in the European Union were approved 2,104 studies). In Latin America there has been a growing awareness by health authorities to encourage this activity as a state policy, generating measures that indispensably promote Good Clinical Practice and the ethical regulatory framework of the international CR to protect the safety of patients. 11 In Uruguay the amount of CR performed is very low, compared with other countries in the region, regardless of population differences in absolute terms. Approved Clinical Trials Argentina Mexico Colombia Chile Peru Uruguay Considering the current level of scientific development in Uruguay, the best strategy for our country is to define as immediate goal, the increase of participation in phases III and IV clinical trials. This would allow at mid-term to participate in phase I and II trials, which involve a higher level of complexity and human resources experience. The evaluation of the potential economic contribution that has this activity, considering an expansion similar to the terms of the region, concluded that only participating in multinational clinical protocols (without taking into consideration observational studies, international or foreign funds by contest for research or other indirect incomes generated by this activity are not taken into consideration) to could be possible to generate revenues for export services of up to US 27 millon dollars annually, generating about 1,300 new jobs with medium and high education of high rating with standard and international remuneration. 5 Regulatory processes for the Evaluation, Approval and Control of CR in the US, European Union, Singapur, Mexico, Colombia, Peru, Chile, Brazil and Argentina are compared to Uruguay, and also the amount and phases of clinical protocols that are conducted in the region.

13 If it is defined charging a rate of 5% to CR sponsored by private companies, it is possible to generate a total of more than US 5.5 billion over 10 years, which is more than ten times the specific funds intended for research in health for the past 7 years by our country. Although Uruguay has human and material resources for the development of CR, the country is far below its potential and the most dominating explanation is given by the excessive and uncertain timelines for the administrative-regulatory evaluation, which discourages the realization of CR in the country. The main bottlenecks are given by insufficient functioning and/or not meeting the internationally required regulatory requirements by a number of Institutional Ethics Committees on Clinical Research, and by prolonged timelines and inefficient administrative processes of the MoH. 12 This document recommends different actions aimed to the CR development in Uruguay, the following being the most important: a) To update the existing rules in accordance to what is defined by the Pan American Health Organization; b) To certify Institutional Ethics Committees of Clinical Research, promoting good quality evaluations in appropriate and predictable timelines; c) To strengthen the regulatory authority specifically in the area where evaluations are conducted and the inspections of the CR, with the aim of increasing the efficiency and effectiveness of regulatory processes, in terms of lower and predictable timelines of evaluation d) To encourage the formation of CR groups by specialty areas with intra, inter and multidisciplinary relationships in coordination with public and/or private medical institutions of the country. The proposed changes to current regulations focus on incorporating the Good Practices of Clinical Research, harmonized, agreed and accepted internationally, including in the documents: ICH E6 GCP and in the PAHO s document of the Americas of GCP, as well as to set up strict timelines peremptory and predictable for the evaluation and approval steps involving the national and independent Institutional Ethics Committees on Clinical Research, and the MoH. These deadlines are not clearly established either by the Ethics Committees or by the health authority in the proposed rule by the MoH in 2013 (see Annex: proposed rule) 6. As complementary actions are recommended: promoting academic training in Good Clinical Practices of specific and multidisciplinary human resources for CR, facilitating the installation of Clinical Research Units, preparing SNIS providers to participate in CR, creating a CR database with the most prevalent diseases in primary care, participating in international and regional events to attract CR sponsors to Uruguay, evaluating the creation of a non-state public institution dependent of the MoH for the CR management (of the analyzed countries, Uruguay is the only one that does not have it) It is concluded that the development of Clinical Research in Uruguay is a cornerstone to improve the quality of care and teaching of the Health System. The Clinical Research should be seen as a step not only towards promoting private-sponsored research, but as an additional source of income that allows the conduction of independent Clinical Research addressed to Health issues of Uruguay. To get to a more prominent activity in Clinical Research, it is requires intense communication task and 6 This proposal is the MoH s document that was released for the public opinion for consideration at the end of Available at (Spanish version only): MSP.pdf

14 awareness, continuing education and training in the topic and especially appropriate regulation to achieve the right balance maintaining the quality, effectiveness, efficiency, productivity and reliability in Clinical Research that allows access to all the benefits detailed above, in terms of investment, employment, income, quality of care and access to most recent developments for the people of Uruguay 13

15 Introducción La investigación clínica es un elemento importante hacia el desarrollo de mejoras en la atención sanitaria, constituye una herramienta fundamental mediante la cual se pueden analizar, estudiar, y buscar soluciones a problemas de salud y brinda además fuentes de financiamiento y capacitación metodológica. Además, brinda capacitación en investigación a médicos, especialistas, paramédicos y personal de otras áreas vinculadas (informática, farmacia, etc.). Por lo tanto, la investigación clínica representa una oportunidad de mejorar los procesos de atención de salud e incluso puede aumentar las competencias del personal de salud. La investigación clínica adecuadamente regulada y de calidad, permite generar evidencias que sustentan las políticas públicas y contribuye al desarrollo socioeconómico de un país. En América Latina ha habido una creciente toma de conciencia por parte de las autoridades sanitarias en estimular la investigación en salud, en especial aquella cuyo objetivo es resolver los problemas prioritarios o contar con nuevas opciones preventivas o terapéuticas. La investigación clínica representa además una oportunidad de inserción de investigadores locales en proyectos de alcance global. 14 El objetivo de este trabajo es aportar conocimiento sobre la situación actual de la Investigación Clínica en Uruguay desde los puntos de vista regulatorio, de gestión y económico, con una visión comparativa con países de la región. Asimismo, se realiza una estimación económica de lo que significaría la inversión en investigación clínica farmacológica para una eventual expansión de la actividad en el país y se hacen propuestas que puedan contribuir hacia un mayor y mejor posicionamiento del Uruguay en la globalización de la investigación clínica. El término Investigación Clínica se refiere a los estudios en donde las personas participan como pacientes o voluntarios(as). Existen diferentes términos utilizados para describir la investigación clínica, incluyendo estudios clínicos, ensayos clínicos, estudios, investigación, ensayos y protocolos. La investigación clínica puede tener una serie de objetivos, tales como el desarrollo de nuevos tratamientos o medicamentos, identificar las causas de enfermedades, estudiar tendencias o evaluar formas en que la genética está relacionada con las enfermedades. 7 Es importante puntualizar que esta definición fue utilizada a lo largo de esta consultoría y durante todas las reuniones realizadas para abordar el tema con el objetivo de evitar interpretaciones distintas que derivaran en otro tipo de investigaciones (básica, fundamental) con análisis y aplicación diferentes. 7 Para el propósito del presente trabajo, se ha tomado como definición de Investigación Clínica a la definición de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH):

16 I. Revisión Comparada de los procesos de evaluación, aprobación y fiscalización. Normativa en investigación En esta sección se incluye una revisión de los aspectos inherentes a la investigación clínica en cuanto a: 1. Aspectos regulatorios (normativa) para la evaluación de ensayos clínicos, 2. El proceso regulatorio (tiempos de aprobación y costos) de los ensayos clínicos, así como también el tipo de ensayos clínicos por fase y las áreas de investigación. Se incluye el registro de los mismos en bases de datos accesibles públicamente lo que permite apreciar el potencial de investigación al que Uruguay podría acceder, y 3. Fiscalización (inspecciones) 15 Para esta comparación, se muestra globalmente el panorama de investigación (de EEUU y la Unión Europea) y más específicamente para países de la región que tienen importante participación en investigación clínica. Además se incluyó un país con alto desarrollo en el área (Singapur). Los países de América Latina seleccionados fueron: México Colombia Perú Brasil Chile Fuera de la región, se seleccionó un país de Asia para complementar la comparación. Singapur fue el país escogido por haber alcanzado un alto desarrollo en investigación clínica y ser un país referente en el continente asiático sobre este tema. En la siguiente página (Tabla 1.1), se presenta un resumen de la revisión comparada en los países seleccionados en cuanto a reglamentación vigente, tiempos de evaluación, ensayos clínicos aprobados en 2013, actores que evalúan la investigación clínica en cada uno de ellos

17 Tabla 1.1 Reglamentación Vigente, tiempos y costos de evaluación y ensayos clínicos aprobados en 2013 en América Latina Pais/Region Unión Europea Agencia Regulatoria EMA Marco Regulatorio Vigente Comité de Etica (CE) Central o regional CE local o institucional CE local Tiempos regulatorios 1 CE Central o regional Agencia Regulado ra Directiva 2005/28/EC 3 Si Si 1-2m 1-3m 2m Tiempo total de aprobación* Registro de Centros de Investigación Registro Nacional de Investigadores Registro de CE Presentación electrónica al Ministerio de Salud Publica (MSP) Ensayos registrados en 2013 (MSP) 3-5m (variable) Si No No Si m (variable) Si No No ND EEUU FDA CFR 21 No Si 1-2m -- 2m HSA Medicines Act 1975 (Health y Medicines Sciences Regulations (clinical Singapur Authority) trials) 1998 SI Si 1-2m 1-2m 1-2m 1-2m 2 Si No No Si ND América Latina Argentina ANMAT Disp 6677/2010 No Si 1-3m -- 6m 7-9 Si Si Si Si 189 ANVISA y Brasil CONEP RDC CONEP Si (CEPs) 1-3m 6-9m 9-12m 12m mínimo Si Si Si Si ND INVIMA del Colombia MTSS Disp 2378/ No Si 1-3m m 5-8m Si No No No 94 Chile Mexico Peru Uruguay ANAMED del ISP COFEPRIS DGITT del INS Ley , Reglam #114, Norma Técnica 57/2001 Comités Regionales Si 1-2m 1-3m 2-3m 4-8m No No No Si 85 Ley General de la salud, NOM-012- SSA3-2012, No Lineamientos BPC 3105/2012 Si 1-3m -- 6m 7-9m No Si Si No 151 Reglamento de EC de DS ; 006 y Si Si 1-2m m 5-8m Si Si Si Si 53 DES de la DGS, MSP Decreto 189/998 Si (actualment e on hold) Si 1-3m -- 9m 10-12m No No No No 4 16 *Estos tiempos son estimados y considerando que toda la documentación a presentar esté completa, y que no exista ninguna observación u objeción del/de los Comité(s) de Ética y/o de la agencia reguladora (Ministerio de Salud Pública -MSP) 1: De requerirse información adicional o surgir una enmienda durante el proceso de revisión, los plazos pueden extenderse considerablemente

18 2: En Europa la nueva reglamentación 536/2014 publicada en mayo de 2014, será aplicada a partir de mayo de 2016, no aplica para estudios observacionales 3: En Singapur, la evaluación del CE y del MSP se hace en paralelo. Para el resto de los países es secuencial. La presentación a los CE centrales debe hacerse el 1º día hábil de cada mes y puede ser evaluado durante ese mes o en la reunión siguiente. Las reuniones son mensuales. Es el proceso más corto de los países evaluados. 4: En Abril de este año, el INVIMA aclaró que toda enmienda al protocolo debe ser evaluada y aprobada antes de su implementación, previa aprobación por el CE, lo que puede alargar el tiempo total de aprobación si una objeción durante la evaluación requiere de una enmienda. Esto ya aplicaba para Brasil, México y Perú. No aplica para Chile, pues las enmiendas requieren sólo de notificación al MSP, a menos que modifique la cantidad de producto en investigación a importar. 17 ND: No disponible - Disp: Disposición - Res Min: Resolución Ministerial

19 I. 1 Aspectos Reglamentarios A continuación se muestran los aspectos reglamentarios generales de investigación según normas y/o regulaciones internacionales (Declaración de Helsinki, Conferencia Internacional de Armonización), fuera de la región (Singapur), dentro de la región (documento de las Américas de la Organización Panamericana de la salud -OPS y reglamentos en los países seleccionados), y en Uruguay. La investigación clínica es una herramienta esencial en medicina para evaluar la seguridad y eficacia de nuevos fármacos, dispositivos médicos y métodos diagnósticos antes de su registro y comercialización. Hasta hace un par de décadas, las investigaciones clínicas eran realizadas en países desarrollados, esencialmente en el hemisferio norte. El aumento de fármacos en desarrollo, de industrias farmacéuticas multinacionales y la necesidad de demostrar la validez externa de los resultados dela investigación clínica en otras regiones donde estos nuevos fármacos representan también una necesidad en salud, han contribuido a la expansión de las investigaciones en otros territorios, notablemente en América Latina. Nuestra región cuenta con una gran población, personal médico altamente calificado, relaciones médico-paciente muy bien establecidas en cuanto a atención de la salud y cada vez más regulaciones en investigación que han favorecido la participación de países de la región en ensayos clínicos multicéntricos. Para llegar a esta participación, se ha requerido no sólo de contar con regulaciones específicas sino contar con infraestructura adecuada, lo que ha llevado un tiempo implementar, pero que ha demostrado el valor económico, académico, social y la oportunidad de validar las experiencias y resultados de la investigación en nuestras poblaciones antes del registro de estos fármacos, dispositivos y/o métodos diagnósticos. 18 Es indudable el aporte que la investigación clínica ha hecho en el área de la salud, en el desarrollo y disponibilidad de fármacos (biológicos o no) destinados a la prevención y tratamiento de enfermedades, así como también en la utilización y validación de nuevos dispositivos médicos o pruebas de diagnóstico de enfermedades, que hayan mostrado una adecuada información en cuanto a seguridad y a eficacia a través de los ensayos clínicos. La investigación clínica se ha extendido en el mundo, dado que algunas enfermedades representan problemas de salud pública en muchos países y el beneficio de poblaciones que puedan participar en estas investigaciones aporta conocimiento local, tomando en cuenta diversidades étnicas, sociales y culturales. Para que estas investigaciones aporten un conocimiento robusto, es necesario asegurar la calidad y veracidad de los resultados, salvaguardando la seguridad y bienestar de los participantes en investigación clínica independientemente de dónde sean realizadas estas investigaciones. Hoy por hoy se cuenta con lineamientos internacionales y regulaciones nacionales en materia de investigación clínica que enmarcan los procedimientos que deben respetarse para realizar una investigación clínica en un país o determinada región. Uruguay ofrece una oportunidad en cuanto a población, personal médico bien formado y sistema de salud (Hospitales de alta complejidad) para formar parte de uno de los países de la región que contribuyen y se beneficien

20 en los resultados directos e indirectos de las investigaciones clínicas multinacionales, su participación actualmente es incipiente y con un gran potencial de desarrollo. Para ello, es importante el análisis de la situación del país, comparándola con la de países desarrollados con experiencia en investigación clínica y de nuestra región en cuanto a regulaciones, costos y potencial. En esta sección, se analizó el marco regulatorio correspondiente a las reglamentaciones o lineamientos internacionales (EEUU, Comunidad Europea), la de un país de alto desarrollo en investigación (Singapur), las de algunos países de la región con actividad importante en investigación clínica (México, Colombia, Perú, Argentina, Brasil y Chile) y la de Uruguay. Este marco regulatorio es el resultado de una búsqueda, revisión exhaustiva y lectura de las diferentes normas, resoluciones, decretos y reglamentos. 19 I.1.1 Lineamientos internacionales Si bien existen diversos documentos internacionales en materia de Investigación Clínica (el código de Nüremberg elaborado posterior al juicio a los médicos después de la Segunda Guerra Mundial por los experimentos no éticos realizados en prisioneros durante la guerra, o las pautas éticas internacionales para la investigación biomédica en seres humanos del Consejo de organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences) en esta consultoría nos enfocamos en tres, los cuales también son reconocidos por formar parte del pilar fundamental en la investigación clínica internacional y regional y citados en algunas regulaciones. Estos documentos son: 1) La Declaración del Helsinki (DoH) 2) Las guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de la CIARM (ICH E6) 3) Las guías de Buenas Prácticas Clínicas: El Documento de las Américas 1) La Declaración De Helsinki Es un documento promulgado por la Asociación Médica Mundial en su 18ª Asamblea Médica Mundial realizada en Finlandia en junio 1964 para orientar a los médicos en los principios éticos que deben regir en las investigaciones médicas en seres humanos. Aunque fue propuesta principalmente para médicos, recomienda su aplicación a todos los involucrados en investigación médica en seres humanos. Desde su versión original de 1964, ha tenido hasta ahora 7 enmiendas y 2 aclaraciones. La última versión fue revisada en la Asamblea Médica Mundial del 2013 en Fortaleza, Brasil. En esta última versión, que reemplaza las anteriores y la única vigente, ordena claramente por temas los aspectos éticos relevantes en investigación clínica. Si bien la DoH no tiene carácter legal per se, la mayoría de los países incluyendo Uruguay, la han adoptado dentro del marco de la reglamentación existente y es citada en la mayoría de los

21 protocolos de investigación clínica de nuevos fármacos. Todo investigador debe conocerlas y en muchas legislaciones de la región exigen una copia de ella en cada sitio de investigación, incluso una declaración jurada por parte del investigador, de haber leído la misma, antes de iniciar un ensayo clínico. 2) Las guías de BPC de la CIARM -Conferencia Internacional de Armonización (ICH E6) La CIARM (ICH International Conference on Harmonization por sus siglas en inglés) es una iniciativa conjunta que involucra tanto a entidades reguladoras y a la industria farmacéutica en discusiones científicas y técnicas sobre cuáles procedimientos deben ser requeridos para evaluar y asegurar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos a los fines de su registro. La integran EEUU, Europa y Japón, 3 observadores y 1 secretariado (IFPMA - International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association en Ginebra). 20 Los Tópicos de las Guías están divididos en 4 grandes categorías clasificadas por una letra y un número: Seguridad (S): La constituyen 9 documentos relativos a Estudios pre-clínicos in vitro e in vivo (toxicidad, carcinogenicidad, etc) corresponde a las Guías ICH S1 a ICH S9 Calidad (Q): Compuesta por 10 documentos relativos a asegurar la calidad químicofarmacéutica (test de impurezas, estabilidad, etc.) corresponde a las Guías ICH Q1 a ICH Q10 Eficacia (E): La conforman 16 documentos relativos a los Ensayos Clínicos (dosis-respuesta, Buenas Prácticas Clínicas, de ICH E1 a ICH E16. Multidisciplinarios (M): Formada por diversos documentos que complementan y son comunes a varios de los mencionados anteriormente (Diccionarios de Fármacos, documento técnico común para el registro de un fármaco ante una agencia reguladora) La ICH E6 es una guía sobre Buenas Prácticas Clínicas (BPC), la cual alcanzó el Paso 5 (de implementación) en 1996 y fue implementada desde 1997 en las regiones/países miembros, con posteriores correcciones de erratas. Esta guía: Describe las responsabilidades y expectativas de todos los participantes en la conducción de ensayos clínicos, que incluye a los investigadores, monitores, patrocinadores y Comités de Ética. Cubre aspectos de monitoreo, reporte y archivo de los ensayos clínicos e incorpora como adenda los Documentos Esenciales y el Folleto del Investigador. Es aplicable para todas las fases de los ensayos clínicos (I-IV), no incluye estudios epidemiológicos o estudios en los cuales no se administre un fármaco. Son Pautas, para cubrir los aspectos imprescindibles en el área de investigación clínica en humanos

22 Las ICH E6 contiene en 8 capítulos con aspectos específicos de los diferentes actores involucrados en una investigación clínica. Si bien los países de América Latina no forman parte de la CIARM, algunas leyes y reglamentos de la región mencionan específicamente a las ICH E6 de buenas prácticas clínicas, como es el caso de México y República Dominicana, o como marco referencial, como la reglamentación de Perú. Aunque Uruguay no las menciona en la normativa vigente, es importante conocerlas pues para estudios multicéntricos internacionales procedentes de EEUU o de Europa, la adopción de estos lineamientos es requerida y evaluada en inspecciones a los sitios de investigación dentro de las actividades de estas agencias reguladoras para confirmar o incluso desestimar datos provenientes de esos sitios, en caso de demostrarse que no han cumplido con las buenas prácticas clínicas. Este incumplimiento puede provenir o bien del investigador, del patrocinador o del comité de ética en cuanto a sus responsabilidades y funciones. 21 3) Buenas Prácticas Clínicas: El Documento de las Américas Este documento surgió como una necesidad regional, al no formar parte de los países miembros de la CIARM-ICH pero participando activamente en ensayos clínicos multicéntricos que siguen estas guías. Por lo tanto, en marzo de 2005 en República Dominicana, durante la IV Conferencia Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica de la OPS se presentó el documento de las Américas en Buenas Prácticas Clínicas en investigación, producto del trabajo realizado por un grupo multidisciplinario. Este grupo estuvo comprendido por representantes de agencias reguladoras de 8 países/sub-regiones, representantes de la industria farmacéutica bajo la coordinación y apoyo de la OPS. El objetivo de estas Guías de Buenas Prácticas Clínicas de las Américas es proponer lineamientos que puedan servir de base tanto para las agencias reguladoras como para los investigadores, Comités de Ética, universidades y empresas involucradas en investigación clínica. Este documento contiene 9 capítulos. El Documento de las Américas se refiere únicamente a investigación en farmacología clínica. En la introducción del documento, define al ensayo clínico, lo que enmarcará el contenido del documento: Un ensayo clínico es un estudio sistemático, que sigue en un todo las pautas del método científico en seres humanos voluntarios, realizado con medicamentos y/o especialidades medicinales. Tiene como objetivo descubrir o verificar los efectos y/o identificar las reacciones adversas del producto de investigación y/o estudiar la farmacocinética de los principios activos, con el objetivo de establecer su eficacia y seguridad Ninguno de estos 3 documentos mencionados tiene carácter legal por sí mismos, es por ello que cada país en su legislación decide incluirlos o no dentro del preámbulo de la misma. En la Tabla 1.2 se detalla el contenido de cada uno de estos documentos internacionales, a modo de comparación. Los documentos tienen muchos puntos en común, y el objetivo final de todos ellos es salvaguardar el bienestar y la seguridad de los participantes en una investigación a través de normas específicas para cada uno de los actuantes en la investigación clínica, así como garantizar la validez y robustez de los resultados provenientes de estas investigaciones.

23 Tabla 1.2 Contenido de los documentos internacionales en investigación: DoH, ICH E6 y BCPs: Documento de las Américas Declaración de Helsinki 2013 CIARM (ICH) E6 BPC: Documento de las Américas Introducción Capítulo 1. Glosario (Definiciones) Capítulo 1. Introducción Principios Generales Capítulo 2. Principios de las BPC Capítulo 2. Principios de las BPC 22 Riesgos, costos, beneficios Capítulo 3. Junta de Revisión Institucional (IRB) (comité de ética, comité de revisión institucional) Capítulo 3. Comité de Ética de Investigación / Comité Institucional (CEI/CRI) Grupos y personas vulnerables Capítulo 4. Investigador Capítulo 4. Consentimiento Informado Requisitos científicos y protocolos de investigación Capítulo 5. Patrocinador Capítulo 5. Responsabilidades de Investigador Comité de Ética en Investigación Privacidad y confidencialidad Capítulo 6. Protocolo del ensayo clínico y enmiendas Capítulo 7. Folleto del Investigador Capítulo 6. Responsabilidades del Patrocinador Capítulo 7. Programa de Vigilancia del Cumplimiento de las BPC por las Autoridades Reguladoras Consentimiento informado Uso del Placebo Estipulaciones Post-ensayo Inscripción y publicación de la investigación y difusión de resultados Capítulo 8. Documentos esenciales Capítulo 8. Protocolo del Ensayo Clínico Capítulo 9. Glosario de Términos Anexo 1. Guías Operacionales de Comités de Ética Anexo 2. Cuestionario de Auto- Evaluación de los CEI (check list) Intervenciones no probadas en la práctica clínica Anexo 3. Guías Operacionales el consentimiento Informado

24 Anexo 4. Guía para las Inspecciones a un Investigador Clínico Anexo 5. Documentos Esenciales para Estudios Clínicos, Antes del Estudio, Durante el Estudio, Después del Estudio Los lineamientos de la CIARM fueron internalizados en EEUU y en Europa en 1997, sin embargo ya existían en regulaciones legales antes de la creación de las ICH E6 en estos países. 23 Regulación en EEUU: El Código de Regulaciones Federales (Code of Federal Regulations CFR) El CFR es una serie de reglamentos de EEUU que comprende 50 Títulos. Desde 1980 se han ido incorporando Títulos, divididos a su vez en partes y sub partes. Estos Títulos son revisados anualmente y si es requerido, son actualizados. El Título que contiene la información inherente a investigación clínica es el 21, partes 11, 50, 54, 56, 312 y 314. Las BPC ICH E6 fueron adoptadas por EEUU en 1997 como guías y no como una legislación. Sin embargo existen aspectos comunes entre las ICH E6 y Partes del Título 21 del CFR. Merece una mención especial la Parte 312 acerca de nuevos fármacos en investigación (IND- Investigational New Drug) sub-parte , pues se refiere específicamente a los ensayos clínicos realizados fuera de los EEUU y su aceptación como parte de la información/resultados de nuevos fármacos a registrarse por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA- Food and Drug Administration) en EEUU. Esto otorga la legitimidad y relevancia correspondientes de los resultados provenientes de la participación de individuos de otras regiones, en particular de América Latina en los ensayos clínicos multicéntricos. En EEUU se requiere de la aprobación de un Comité de Ética o Junta de Revisión Institucional (Institutional Review Board IRB) para cualquier investigación en humanos. En el caso de nuevos fármacos o dispositivos médicos, se debe presentar la investigación propuesta a la FDA, la que puede emitir comentarios y sugerencias de modificaciones. Para un ensayo clínico aprobado por un IRB en un sitio de investigación, se debe esperar al menos 30 días para recibir los comentarios de la FDA, antes de iniciar el mismo. Usualmente las compañías farmacéuticas tienen reuniones preliminares con la FDA para mostrar el plan de desarrollo y seguir recomendaciones de la FDA antes de someter los estudios a los IRB. La FDA realiza inspecciones a los Centros de Investigación y a IRBs, además a sitios de investigación fuera de los estados unidos, cuyos protocolos hayan sido presentados a la FDA (ej. estudios multicéntricos con sitios en EEUU y/o internacionales), teniendo una base de datos que publica en su portal de internet con los resultados de estas inspecciones. La base de datos por nombre de investigador y/o país puede ser consultada en el portal de la FDA 8, 8 -

25 apareciendo además el resultado de la inspección 9. El registro de ensayos clínicos de EEUU que también tiene un alcance internacional es mantenido por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), ampliamente conocido como ClinicaltTrials 10 Directiva Europea 2005/28/CE En 1997 las ICH E6 fueron adoptadas por el comité de especialidades farmacéuticas (CPMP- Committee for Proprietary Medicinal Products) con correcciones menores hechas posteriormente. En 2001, el parlamento Europeo y el Consejo de la Unión Europea decretaron la Directiva Europea 2001/20/CE las BPC en la realización de ensayos clínicos con medicamentos en seres humanos para la aplicación en los Estados Miembro. No hace mención de investigación clínica de otro tipo. En 2005, se hizo una revisión de esta Directiva, complementándola y siempre estando en línea con as ICH E6. En mayo de 2014, se publicó el reglamento en el Diario Oficial de la Unión Europea el reglamento de ensayos clínicos 536/2014 que deroga la directivas de 2001 y Este reglamento tendrá un período de transición y será aplicado totalmente a partir de mayo de La Agencia Europea del Medicamento (EMA) realiza inspecciones anuales a sitios de investigación a nivel mundial, no sólo en estudios multicéntricos presentados a la EMA, sino también durante el proceso de registro de un nuevo fármaco o producto biológico, para determinar si los ensayos clínicos que apoyan la información del nuevo fármaco/producto biológico cumplían con las BPC. Inspeccionan no sólo centros y comités de ética, también inspeccionan Organizaciones de Investigación por contrato, laboratorios y patrocinadores (ej. Industria farmacéutica) elaborando un informe anual de sus actividades y resultados, documento que es publicado en el portal de la EMA I.1.2 Reglamentación en Singapur Singapur fue seleccionado para la comparación por ser considerado un buen ejemplo de cómo aumentar y mejorar las capacidades de realización de ensayos clínicos y es reconocido como uno de los países con un gran desarrollo en investigación en el continente Asiático. Además, importantes OIC internacionales lo han escogido como país sede para ejercer desde allí sus operaciones para otros países de Asia. En Singapur los ensayos clínicos están regulados por la Health Sciences Authority HSA (Autoridad en Ciencias de la Salud), la cual es una agencia creada en 2001 y es descentralizada del Ministerio de Salud. Es el regulador nacional para productos dirigidos a la salud. El proceso regulatorio de Singapur es considerado como uno de los más sencillos y rápidos en términos proceso y tiempos de evaluación. 13 Las reglamentaciones que deben seguirse para la realización de ensayos clínicos son la Medicine Acts de 1975 y la Medicines (Clinical Trials Amendment) Regulation de Adicionalmente, la realización de los ensayos clínicos debe cumplir con la Guía de Buenas Prácticas Clínicas de Singapur (Singapore Guideline for GCP SGGCP), htm Fan J, van Wyk Q, Yin J. Lessons Learned in Singapore. In: Bairu M, Chin R, editors. Global Clinical Trials Playbook. Capacity and Capability Building. 1st Ed. London: Elsevier; pp DOI: /B

26 establecida en 1998, basada en las ICH E6. Desde el 2009 la HSA implementó u marco de inspección de cumplimiento de las BPC para sitios de investigación, OIC y patrocinadores. En 1997, el Comité Nacional de Ética Médica emitió las Guías éticas de investigación en humanos y en 1998 el Ministerio de Salud requirió que todos los hospitales tuviesen un Comité de ética y que además cumpliera con estas Guías. Otra particularidad de Singapur es que tiene un modelo único de Comités de ética por áreas de investigación. El sistema de salud en Singapur está agrupado en dos grupos: El Grupo Nacional de Salud (National Healthcare Group NHG), para 9 hospitales y los Servicios de Salud de Singapur (SingHealth), el cual también agrupa a 13 hospitales e instituciones de Salud. En 2004 los comités de ética del NHG fueron reagrupados en áreas específicas de investigación, actuando como comités de ética centrales por disciplina, con miembros pertenecientes a las diferentes instituciones, lo que garantiza evaluadores con experiencia en las áreas de investigación. En el Grupo Nacional de Salud (NHG), los comités de ética fueron agrupados en comités centrales por disciplinas, existiendo 5 comités (Juntas de Revisión Institucionales centrales, Central Institutional Review Boards CIRB), que cubren 27 áreas de investigación denominadas Disciplinas: 25 Disciplina A Disciplina B* Disciplina C Oftalmología Oncología (órganos sólidos) Farmacología Psiquiatria Hematología Medicina de Emergencia Neurología/Neurocirugía Patología Endocrinología Geriatria Pediatría Diagnóstico por imágenes Medicina Paliativa Neumología Medicina Familiar Disciplina D Disciplina E Disciplina F (Salud de la Población Obstetricia y Ginecología Infectología Servicios de salud y de resultados en salud Anestesiología Gastroenterologia Investigación educacional Cirugia** Nefrología Programas de prevención y promoción ORL Reumatología/Inmunología de la salud Odontología Dermatología Inv. Social y del comportamiento Medicina del Deporte y Rehabilitación Inv. Epidemiológica Otras áreas de la Salud Inv. Basada en participación comunitaria *En vista de la cantidad de estudios de oncología, esta Disciplina fue dividida en dos grupos ** Incluye cirugía general, ortopédica, plástica y urológica. En 2009, los Servicios de Salud de Singapur (SingHealth) también implementaron este tipo de comités centrales, con 5 comités que revisan 30 áreas de investigación, y una organización similar a la del Grupo Nacional de Salud. Los comités o Juntas de Revisión Institucional Centrales de los Servicios de Salud de Singapur (SingHealth CIRB) están agrupados de la siguiente manera:

27 CIRB A CIRB B CIRB C Oftalmología Oncología (órganos sólidos) Farmacología Psiquiatria Medicina de Emergencia Neurología/Neurocirugía Endocrinología Geriatria Diagnóstico por imágenes Enferemería Neumología Inv. en Servicios de Salud CIRB D CIRB E CIRB F Obsttetricia y Ginecología Gastroenterologia Genética Anestesiología/Acupuntura Nefrología Medicina Paliativa Cirugia Reumatología/Inmunología Hematología (incluye cánceres) ORL Dermatología Patología Odontología Pediatría Medicina del Deporte y Rehabilitación Medicina Familiar Infectología Otras áreas de la Salud 26 Los miembros de estos comités pertenecen a las instituciones que conforman al Grupo Nacional de Salud y a SingHealth. Adicionalmente, el Sistema Nacional de Universidades de Servicios en Salud (conformado por 2 Hospitales Universitarios) también tiene su Comité de ética en investigación. La autoridad reguladora (HSA) creó el registro de ensayos clínicos con acceso al público en el portal de la institución desde La HSA realiza inspecciones a los centros de investigación desde el año Sólo los ensayos clínicos de Fase I a IV son aprobados por la HSA. Otras investigaciones clínicas sólo requieren de la aprobación de los comités de ética correspondientes. Las presentaciones para evaluación son realizadas por vía electrónica exclusivamente, tanto para los comités de ética centrales, como para la HSA. I.1.3 Reglamentación en América Latina Las reglamentaciones internacionales previamente mencionadas (CFR en EEUU, Directivas de la Unión Europea para Europa e ICH E6 para países miembros) y los documentos éticos como la DoH, enmarcaban los lineamientos de los ensayos clínicos en los países desarrollados. En la medida en que se incorporaron países no miembros de ICH y en particular América Latina, fue necesario tomar en cuenta estos avances. Algunos países como Perú y México ya tenían reglamentaciones en investigación en humanos desde la década de los 80. En 1981 en Perú la resolución ministerial 212/81 SA/DVM aprobó las Normas para el uso de drogas en los ensayos clínicos. Por otra parte, la Resolución de Colombia Nº de 1993 y la de Brasil Nº 1 de 1988, tomaron como modelo al reglamento de la Ley General de Salud en materia de investigación de salud de México publicada en Estas reglamentaciones eran muy completas para su época, abarcaban la investigación clínica farmacológica, profiláctica, dispositivos médicos y de diagnóstico, con definiciones claras de los ensayos clínicos en sus cuatro fases. Sin embargo, estas reglamentaciones, han ameritado actualizaciones a través del tiempo. El documento de las Américas representa un documento más 14

28 reciente para la región y ha sido tomado como referencia en las reglamentaciones o documentos relativos a buenas prácticas clínicas en varios países de América Latina. Presentamos una selección de la reglamentación de países de América Latina (México, Brasil, Colombia, Argentina, Perú y Chile) por ser éstos los países con mayor participación en investigación clínica de ensayos multicéntricos en los últimos 5 años. La fuente de búsqueda consistió en los portales de los ministerios (autoridades sanitarias), portales de regulaciones de los países seleccionados e informantes calificados. Información adicional más detallada sobre la evolución cronológica de la normativa en investigación clínica en los países de la región es presentada en el Anexo 1 27 I Reglamentación en investigación clínica en México La regulación en materia de investigación en México es una de las más antiguas de la región, con una evolución de más de 30 años. Disponen de lineamientos claros de Buenas Prácticas Clínicas desde 2012 para la investigación en la Salud y cuentan con una Comisión Nacional de Bioética, la cual es un ente rector, y por lo tanto, no ejerce funciones propias de un comité de ética, sino que promueve la capacitación y creación de estos comités y establece políticas en temas relacionados con la bioética, entre otras. Desde abril de 2014, México cuenta con la actualización de las normas de investigación, las cuales estaban basadas en el reglamento de la Ley general de la Salud de Desde el año 2001, la Secretaría de Salud de México tiene una agencia reguladora que actúa como autoridad sanitaria, desconcentrada y con autonomía para la regulación y el control de la investigación clínica: La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), la cual cuenta desde 2013 con un Registro Nacional de Ensayos Clínicos. La unidad administrativa de la COFEPRIS que se encarga de la evaluación de los ensayos clínicos es la Comisión de Autorización Sanitaria (CAS), a través de su Área Técnica de Evaluación de Protocolos de Investigación en Seres Humanos. La COFEPRIS también realiza inspecciones a los sitios de investigación, dentro de sus tareas de fiscalización de la investigación. Para la obtención de la aprobación por la COFEPRIS, se requiere previamente de la aprobación del estudio por un Comité de Ética. La COFEPRIS aprueba todo tipo de ensayos clínicos con nuevos productos biológicos o biotecnológicos (Modalidad A), fármacos (bioequivalencia., Modalidad B), o dispositivos médicos de diagnóstico, tratamiento o rehabilitación (Modalidad C); estudios observacionales y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada en las variables fisiológicas, psicológicas y sociales de los participantes de la investigación (Modalidad D). No se requiere de ninguna aprobación adicional por la Secretaría, una vez que la COFEPRIS emite su dictamen. Los tiempos de aprobación, así como también los costos, se verán más adelante. Las presentaciones para su evaluación por la COFEPRIS son hechas por ventanilla. Actualmente México no cuenta con sistema electrónico para dichas presentaciones

29 I Reglamentación en investigación clínica en Colombia El año 1993 marcó un inicio desde el punto de vista reglamentario específico en investigación en Colombia, con dos hechos importantes, por un lado, la Resolución Nº con normas de investigación en salud que tomó como modelo el reglamento de México de 1987 y por otro lado la creación del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). El INVIMA tiene la responsabilidad de la evaluación y dictamen de protocolos de ensayos clínicos de investigación de ensayos clínicos de Fase I a III, así como también de la importación de materiales relativos a ensayos clínicos y a la exportación de muestras biológicas de todos aquellos ensayos clínicos (de intervención u observacionales) que lo ameriten, para analizarlas en el exterior. Dentro de su estructura, la evaluación se realiza en la Sala especializada de Medicamentos y Biológicos. Al igual que México, INVIMA es el ente final de aprobación, sin mediar aprobación adicional y requiere de la aprobación previa por un comité de ética certificado. El 2008 marcó el segundo hito importante en la evolución de la investigación en Colombia, estableciendo normas precisas y muy completas para la certificación de centros, comités de ética, laboratorios de análisis para investigación e investigadores, por lo que hoy en día, ninguna institución que no esté certificada por INVIMA puede realizar investigación. Además de la certificación, el INVIMA realiza inspecciones a los centros de investigación. El INVIMA tiene normas y formatos específicos para la presentación de protocolos de investigación por Mesa de Entradas. Actualmente no cuenta con sistema electrónico para tal fin. 28 I Reglamentación en investigación clínica en Perú En Perú, la década del 2000 marcó un auge en cuanto a regulación para la investigación clínica. Hasta el año 2002 la Dirección General de las Personas del Ministerio de Salud era la encargada de preparar normas y autorizar la realización de los ensayos clínicos en seres humanos en Perú. En 2003, el Instituto Nacional de Salud (INS) pasó a ser el Organismo Público Descentralizado del Ministerio de Salud encargado del desarrollo y la difusión de la investigación, lo cual ejecuta desde entonces a través de la Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica OGITT, OGITT, la cual evalúa los ensayos clínicos para su eventual aprobación, bajo las condiciones y requisitos que establece la regulación, la cual también fue puesta al día en 2006 y desde entonces ha tenido actualizaciones con el fin de mejorar la calidad y claridad en los procesos relacionados a investigación clínica, con guías claras para la ejecución de ensayos clínicos, del funcionamiento de comités de ética. Las últimas actualizaciones de documentos relativos a investigación en Perú son del año 2013, cuando el INS hizo disponible el modelo de reglamento y manual de procedimientos para la evaluación de ensayos clínicos, que describe detalladamente cada paso del proceso dentro de la OGITT, los actores, y los tiempos que se requieren en cada paso. La regulación vigente en materia de investigación en Perú la conforma el Reglamento de EC Decretos Supremos ; 006 y 011 del El INS tiene su propio comité de ética para evaluar proyectos de investigación de la institución o colaborativos, tesis, o proyectos externos a la institución. La OGITT realiza inspecciones a los centros de investigación. En Perú, los ensayos clínicos de intervención requieren de aprobación por la OGITT y los estudios observacionales requieren sólo de la aprobación del CE, pero deben ser presentados ante la OGITT realizar su registro correspondiente. La OGITT exige actualmente la presentación por vía electrónica de protocolos de investigación para su evaluación.

30 I Reglamentación en investigación clínica en Chile En Chile, para el año 1999 se crearon los Comités de Evaluación Ético científicos que funcionan en Servicios de Salud en las diferentes regiones del país y del área metropolitana de Santiago, que hoy forman parte de los comités regionales de ética en investigación y en 2001 el Ministerio de Salud inició su proceso de acreditación (a través de la Unidad de Bioética). Chile es el único país de la región que tiene Comités regionales a nivel nacional. Actualmente se está evaluando que los estudios multicéntricos en instituciones de diversas regiones tengan la revisión de sólo uno de estos comités para todos los sitios donde se realizará la investigación. Acerca de la normativa, el pilar reglamentario de investigación en seres humanos en Chile se basa en la Norma Técnica 57 del año 2001 y en la ley del año 2006 y su reglamento publicado en Ese mismo año se creó la Agencia Nacional del Medicamento (ANAMED), dependiente del Instituto de Salud Pública (ISP), del Ministerio de Salud de Chile, que además de evaluar, aprobar los ensayos clínicos, y autorizar separadamente la autorización y uso de fármacos en investigación, realiza también inspecciones a los centros de investigación. En Chile existe una Comisión Nacional de Bioética (CNB), la cual tiene como función asesorar a los distintos poderes del Estado en asuntos éticos relacionados con avances científicos y tecnológicos en biomedicina e investigación en humanos, con recomendaciones de promulgación o modificación de normas que la regulen. No tiene funciones de evaluación de proyectos de investigación clínica. Como complemento a la CNB, en el año 2009 se creó por decreto la Comisión Nacional en Investigación en Salud (CONIS) para asesorar al Ministro de Salud en las políticas nacionales sobre investigación científica en salud. En materia de fiscalización, la ANAMED realiza inspecciones a los centros de investigación 29 En Chile, los ensayos clínicos que no involucran fármacos en investigación deben ser aprobados por los CEC, pero no por el Ministerio de Salud. El ISP tiene un sistema informático para tramitación en línea (GICONA), por lo que el sometimiento de protocolos de investigación debe hacerse exclusivamente por esta vía. I Reglamentación en investigación clínica en Argentina La reglamentación en investigación Clínica en Argentina ha tenido importantes cambios en los últimos años, con actualizaciones en Buenas Prácticas Clínicas en investigación en farmacología clínica, Tecnología Médica y en estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. El sistema ha sido modernizado y los aranceles han ido ajustándose al crecimiento del número de solicitud de autorización de investigaciones en seres humanos en las áreas mencionadas. El sistema de aprobación es complejo en comparación con otros países de la región, pues al ser un país con un sistema de gobierno federal, sus provincias son autónomas y además de los requerimientos reglamentarios nacionales, pueden aplicar requisitos específicos de las provincias, lo que puede incidir en los tiempos regulatorios de aprobación de ensayos clínicos. Las reglamentaciones vigentes para la investigación clínica en Argentina son la Disposición 6677/2010 y la guía ampliada de BPC emitida en el año 2011 por la Resolución Ministerial Nº Esta resolución incluyó además la creación del Registro Nacional de Investigaciones en Salud (RENIS), para poner a disposición del ámbito científico-académico y del público del público en general los estudios de farmacología clínica

31 autorizados por la agencia reguladora nacional y las investigaciones en salud financiadas por el Ministerio de Salud de la Nación y sus organismos descentralizados, incluyendo universidades. La Resolución Ministerial 1480 regula no sólo la investigación clínica farmacológica, sino también epidemiológica, sea financiada por la industria farmacéutica o por el propio ministerio o alguna de sus dependencias. La Administración Nacional de Alimentos, Medicamentos y Tecnología Médica ANMAT es el organismo con autonomía autárquica y financiera, descentralizado de la Administración Pública Nacional, dependiente de las normas que dicte la Secretaría de Salud, y es el organismo responsable de evaluar y fiscalizar mediante inspecciones a los ensayos clínicos que son aprobados por esta institución. La ANMAT aprueba únicamente ensayos clínicos con fármacos en investigación o con nuevas indicaciones/posología y nuevos dispositivos médicos, previa aprobación del Comité de Ética institucional. Los estudios observacionales son aprobados únicamente por las instituciones en donde se realizarán los mismos. Aparte del RENIS, la ANMAT tiene su propio registro de ensayos clínicos y como se verá más adelante, los ensayos clínicos registrado en ANMAT no siempre coincide con los registrados en la RENIS. La ANMAT cuenta con un sistema electrónico de presentación de protocolos de investigación. 30 I Reglamentación en investigación clínica en Brasil Brasil también ha tenido diversas reglamentaciones en lo que concierne a investigación clínica, posee más de 30 regulaciones, resoluciones, normas algunas de ellas derogadas y actualizadas, y sólo se mencionarán las más relevantes y vigentes. Existen 2 entidades principales para la aprobación de ensayos clínicos en Brasil: - La Comisión Nacional de Ética en Investigación (Comissâo Nacional de Ética em Pesquisa CONEP), dependiente del Consejo Nacional de Salud del Ministerio de Salud. - La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), también del Ministerio de Salud Ambas entidades funcionan autónoma y separadamente. La primera (CONEP) vela por los aspectos éticos de la investigación, la segunda está enfocada principalmente en lo que concierne al producto en investigación además de que se cumplan con las reglamentaciones vigentes en BPC y en materia de investigación. La ANVISA emite la autorización final del estudio una vez que el Comité de Ética y la CONEP lo han aprobado, y emite el permiso de importación del material y productos de investigación. Ambas instituciones tienen sus propios reglamentos. En el año 2008, la ANVISA mediante resolución RDC Nº 38, emitió el reglamento para la realización de Investigación clínica para ensayos clínicos e investigaciones observacionales o epidemiológicas que involucren procedimientos de importación o exportación (ej. Muestras biológicas o materiales del estudio). El Consejo Nacional de Salud en el año 2012 emitió la Resolución Nº 466, la cual es la norma vigente en el país para cualquier tipo de investigación en humanos. Desde el año 2011 la CONEP desarrolló un sistema de tramitación en línea llamado Plataforma Brasil, mediante el cual los sometimientos de protocolos tanto a los Comités de Ética como a la CONEP deben hacerse por esta vía exclusivamente. ANVISA igualmente tiene su sistema de tramitación en línea. La CONEP evalúa todas las investigaciones clínicas que vayan a ser realizadas en el país, la ANVISA únicamente

32 aquellas inherentes a productos o dispositivos en investigación (ensayos clínicos) o aquellas que ameriten procesos de importación o exportación (ej., de material biológico) I Reglamentación en investigación clínica en Uruguay Uruguay tiene la historia de reglamentación en investigación clínica más joven y limitada en comparación los países de la región anteriormente mencionados. Se formalizó desde el punto de vista reglamentario en el año 1996 y la última actualización se realizó en Durante la reunión del MERCOSUR realizada en Fortaleza en 1996, se emitió la Resolución 129/96 para los países miembros (Argentina, Brasil, Paraguay y Uruguay) cuyo contenido consistía en el reglamento de buenas prácticas clínicas en ensayos en farmacología clínica. En vista de que era necesario internalizar esta norma, se legaliza la misma a través del Decreto 189/998, por el que se adoptó el documento de buenas prácticas clínicas de investigación farmacológica del Mercosur 31 En agosto de 2008, la comisión de Bioética y Calidad de Atención, dependiente de la Dirección General de la Salud, elaboró un proyecto sobre Investigación en seres humanos, el cual fue adoptado a través del Decreto 379/008. Sin embargo, en Octubre de 2008, a través de la Ordenanza 648, se dispuso que hasta tanto no estuviese en funciones la Comisión Nacional de Ética en Investigación y estableciera las pautas y criterios de actuación de las Comisiones de Ética Institucionales, los ensayos clínicos farmacológicos en curso y/o a iniciarse, deberían continuar realizándose en un todo, de conformidad lo previsto en el Decreto Nº 189/998 del 21 de julio de Es decir, puso en suspenso a la reglamentación del 2008 y hasta la actualidad rige la reglamentación del Decreto 189/998 como único reglamento para la realización de ensayos clínicos. Los protocolos de investigación que provienen de la industria farmacéutica (ensayos clínicos Fases II y III primordialmente) deben ser aprobados por el Ministerio de Salud Pública. A diferencia de los países seleccionados con una mayor actividad en investigación, Uruguay no cuenta con una Agencia descentralizada para la evaluación de protocolos de investigación, las presentaciones deben ser realizadas por mesa de entradas, no cuenta con un sistema de tramitación en línea, el país tampoco cuenta con un reglamento internalizado específico de Buenas Prácticas Clínicas para investigadores y/o Comités de ética y no cuenta tampoco con un reglamento para inspecciones a sitios de investigación o a comités de ética. El Ministerio de Salud Pública no aprueba ni tampoco requiere en forma obligatoria que se le notifique de los estudios clínicos observacionales que se realizan en el país. Uruguay tampoco tiene un Registro Nacional de Estudios Clínicos de acceso público, por lo que no es posible acceder a información como las áreas de investigación, quiénes investigan, cuántas de estas investigaciones son publicadas y dónde, entre otros aspectos. Es posible acceder a esta información únicamente realizando una solicitud por escrito a la Autoridad Sanitaria- I.2 Proceso y tiempo para la evaluación de ensayos clínicos y costos de evaluación en los países seleccionados. Para la obtención de información acerca del proceso regulatorio, plazos y costos, se realizó una búsqueda por internet de las agencias reguladoras de los ministerios de salud o se contactó

33 directamente a algunos comités de ética o informantes calificados en los países seleccionados, con experiencia en el proceso de evaluación de ensayos clínicos (investigadores, miembros de comités de ética, representantes de organizaciones de investigación por contrato, representantes regulatorios de la industria farmacéutica). En Singapur, la agencia reguladora que aprueba los ensayos clínicos es la HSA (Autoridad en Ciencias de la Salud) un organismo descentralizado del Ministerio de Salud En México, Colombia, Perú, Chile Argentina y Brasil la evaluación por el Ministerio se realiza a través de una agencia desconcentrada y descentralizada, la cual dependiendo del país, tiene a su vez un departamento, sección o sala especializada para la evaluación de ensayos clínicos, como se menciona en la siguiente tabla: 32 Pais Argentina Brasil Colombia Máxima autoridad de Salud Ministerio de Salud de la Nación Ministério da Saúde Ministerio de la Protección Social Dirección/Institución/Agencia evaluadora de las investigaciones clínicas Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos Chile Ministerio de Salud de la Nación Instituto de Salud Pública (ISP) Area o Sección de la Dirección, Institución o Agencia que evalúa las investigaciones clínicas Ensayos Fases I y II: INAME (Instituto Nacional del Medicamento) y luego Dirección de Evaluación de Medicamentos Ensayos fase III: Dirección de Evaluación de Medicamentos. Gerencia Geral de Medicamentos Pesquisa Clínica Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos (SEMPB) Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED) Sub-departamento de Registro y Autorizaciones Sanitarias Sección de Ensayos Clínicos Mexico Secretaría de Salud Comisión Federal para la Protección de Riesgos Sanitarios Comisión de Autorización Sanitaria (COFEPRIS) Peru Oficina General de Investigación y Ministerio de Salud Instituto Nacional de Salud (INS) Transferencia Tecnológica (OGITT) Uruguay Ministerio de Salud Pública (MSP) Dirección General de a Salud División de Evaluación Sanitaria I.2.1 Generalidades en el Proceso de evaluación, costos y tiempos de evaluación En los países seleccionados de América Latina, todos los ensayos clínicos que involucran nuevos productos o productos ya registrados, pero en estudio para nueva indicación, o vía de administración, o combinación; nuevos dispositivos médicos o nuevos tests de laboratorio: Deben ser autorizados por la agencia reguladora/autoridad sanitaria. La evaluación de los ensayos clínicos es secuencial y no en paralelo, es decir se requiere de la aprobación por al menos un Comité de Ética antes de la evaluación por la agencia reguladora/autoridad sanitaria. Sólo en algunos países esto también aplica para estudios observacionales o de intervención sin el uso de un medicamento en investigación. La complejidad de esta evaluación y por tanto el tiempo desde su presentación hasta la aprobación final depende de cada país.

34 La presentación del paquete regulatorio a los comités de ética se hace en la mayoría de los países en papel, mientras que en todos los países incluidos en este documento, la solicitud de evaluación a las agencias reguladoras o autoridades sanitarias se hace de forma electrónica con excepción de Colombia, México y Uruguay. El Paquete regulatorio lo conforma una lista bien definida de documentos a presentar en Español o Portugués para Brasil, que como mínimo debe contener: 1. Comprobante de pago del arancel por evaluación. 2. El protocolo de la investigación propuesta, en su última versión (adicionalmente algunos comités/ piden la versión original correspondiente en Inglés). 3. El formulario de consentimiento informado en la versión a utilizar específica en el país. Si la investigación involucra menores de edad, el formulario de asentimiento específico del país. 4. Monografía del producto en investigación, en su versión más reciente 5. Aprobación del Director del Hospital o de la Institución/Centro de Investigación 6. Plan o descripción del procedimiento para la toma del consentimiento 7. Modelo de material informativo o del estudio a entregar a los participantes o potenciales participantes 8. Curriculum vitae del Investigador Principal y sub-investigadores 9. Presupuesto estimado del estudio 33 Esta lista puede extenderse o reducirse dependiendo de las regulaciones de cada país, de exigencias de las autoridades sanitarias/agencias reguladoras y de los procedimientos específicos de los comités de ética. Muchos países solicitan los documentos originales en inglés, para verificar posibles discrepancias en la versión traducida. Para los ensayos clínicos epidemiológicos, observacionales, de forma general se requiere sólo de evaluación por el Comité de Ética y en algunos casos, la notificación a la agencia reguladora/autoridad sanitaria. Sin embargo, si la investigación incluye toma de muestras biológicas a ser procesadas en el exterior, se requiere de aprobación a nivel de la agencia reguladora. I.2.2 Tiempos y Costos En lo que se refiere a tiempos de evaluación, la siguiente tabla (Tabla 1.3) muestra un resumen para los países considerados en este documento:

35 Tabla 1.3 Tiempos mínimos de evaluación y aprobación de ensayos clínicos Meses País México Colombia Perú Chile Argentina Brasil Uruguay Singapur * * * * * * * * 34 Comitéde Etica (CE) Agencia Reguladora (AR) Permiso de Importación (PI) CE + AR + PI (en paralelo) * Tiempo de preparación/presentación antes de la reunión En esta tabla están representados los tiempos mínimos de obtención de la aprobación de un estudio clínico, considerando que la documentación presentada esté correcta y completa y sin mediar objeciones o preguntas ni de los comités de ética, ni de la agencia reguladora, lo cual es excepcional. La tabla representa un estimado, cuyo cálculo está basado en la información obtenida de las guías de investigación clínica de los comités de ética, de los portales de las agencias reguladoras o de información suministrada directamente por miembros de estas agencias. En la práctica, los tiempos de aprobación usualmente son más largos. Algunas causas del retraso en la evaluación corresponden a: 1. Documentación presentada por el solicitante incompleta o incorrecta. 2. Sesiones de comités de ética/agencia reguladora o autoridad sanitaria pospuestas que pueden deberse a: a. Agendas extensas del comité/agencia reguladora o autoridad sanitaria b. Cancelación inesperada de la sesión (ej. por huelgas en la institución en la que sesiona el comité) c. Falta de quórum de los miembros del comité 3. Retraso en proporcionar aclaraciones o respuestas por parte del solicitante. El tiempo en completar la documentación hace que el tiempo del proceso se detenga y se reinicie al completar toda la documentación. 4. Retraso en proporcionar la respuesta escrita, por parte del comité y/o la agencia reguladora. 5. Análisis adicional extraordinario, solicitado por el Comité de ética o la agencia reguladora a alguna institución o experto determinados. Acerca de los costos por evaluación, los mismos corresponden a costos relativos a la evaluación por los comités de ética y por la agencia reguladora/autoridad sanitaria.

36 En el caso de los comités de ética, los costos dependen de las regulaciones locales y de los procedimientos específicos de cada comité y pueden ser muy variables, oscilando entre ningún pago a los 2.000USD, datos basados en las informaciones suministradas por varios comités de la región. El monto obtenido por estas evaluaciones por lo general es destinado a la formación académica en materia de investigación y ética de los miembros del comité, a pago de gastos directos de mantenimiento del comité o mejoras tecnológicas para el adecuado funcionamiento del comité, al pago de transporte, alimentación y hospedaje en el caso de inspecciones a sitios de investigación. En Uruguay, no es aceptado el pago a los comités de ética institucionales para la evaluación de ninguna investigación clínica. Es importante indicar que un número importante de instituciones médicas que forman parte del Sistema Nacional Integrado de Salud, no cuentan con un comité de ética en investigación institucional. Por otro lado, si bien la figura anterior indica un tiempo de evaluación de 2 a 4 meses por parte de los comités de ética institucionales, estos tiempos pueden extenderse a 6 meses para obtener una primera respuesta. 35 Acerca del pago de aranceles a las agencias reguladoras/autoridades sanitarias, Uruguay es el único país de la región que no lo contempla un pago por evaluación. Los aranceles en alguno de los países seleccionados se publican en los portales de las agencias reguladoras y son actualizados cada año 15 En la tabla 1.4 se presentan los aranceles calculados en USD para los países seleccionados. La HSA de Singapur no exige un arancel, sin embargo todos los CE centrales (CIRBs) tienen un arancel tanto por evaluación inicial como para evaluación de las enmiendas. 15 Aranceles del 2014 disponibles en los portales de cada Agencia: - COFEPRIS, México: - INVIMA, Colombia,: - INS, Perú: - ANMAT, Argentina:

37 Tabla 1.4 Aranceles a las agencias reguladoras por evaluación de estudios de investigación clínica Por Evaluación de: ARGENTINA BRASIL COLOMBIA CHILE MEXICO PERU URUGUAY Protocolo Enmienda Por cada sitio adicional luego de haber hecho la 1 a sumisión Renovación anual de aprobación del Ensayo Clínico (EC) a nivel local Cada centro adicional en provincia Baja (cierre) de un centro de investigación Evaluación de EC a realizar en el interior país Renovación anual de aprobación de EC en el interior del país Extensión de tiempo de autorización (Anual) Revisión de protocolo por el Comité de Etica (CE) Central Aprobación de enmienda al protocolo por el CE Central Ampliación de autorizacion del protocolo por el CE Central Actualización de la Monografía del Producto Presentación de Informe Parcial Presentación de Informe Final Costos expresados en USD. Aranceles para el año I.2.3 Algoritmo del Proceso de Evaluación Singapur El proceso de evaluación en Singapur es muy simple y corto, pues la presentación al comité de ética y a la agencia reguladora puede hacerse en paralelo. En el caso de ensayos clínicos multicéntricos involucrando a ambos grupos de Salud (NHG y SingHealth), a partir de Setiembre de 2014, sólo se requerirá del comité de Ética de uno de los dos grupos, y la elección del CIRB se hará por acuerdo entre ambos grupos, informándole al investigador cuál será el CIRB que evalúe la investigación propuesta. Antes de iniciar la solicitud, es obligatorio que cada investigador tenga el Certificado vigente del programa Internacional de Entrenamiento (CITI) y el Certificado de BPC de Singapur, y debe presentarlos junto con la documentación del ensayo clínico (paquete regulatorio). El paquete regulatorio se presenta por vía electrónica al Comité de Ética Central, dependiendo de la disciplina a la que corresponda y de la agrupación del sistema de salud al que pertenezca la institución, como se describió anteriormente. Toda investigación clínica que implica una intervención (ej. ensayos clínicos) u observacional (ej. epidemiológicos) debe ser presentada a un

38 Tiempo mínimo de aprobación, 30 días calendario comité de ética para evaluación y aprobación antes de iniciarla. Existen excepciones para la presentación a los comités de ética, por ejemplo las realizadas en instituciones educacionales y que sean dirigidas a estrategias de instrucción de educación, métodos de manejo de clases, o que involucren el uso de tests educacionales (cognitivos, de diagnóstico, de aptitud, de logros), cuyos datos no identifique a los participantes y que la información obtenida no implique riesgos de demandas o procesos legales a quienes suministraron la información. Se solicita igualmente una excepción si la investigación involucra recolección ya existente de datos, registros, especímenes patológicos, uso de material biológico para propósitos de validación de tests, siempre y cuando la identidad de la persona a quien pertenece esta información se mantenga anónima. A continuación y a modo de ejemplo se presenta el flujo de aprobación por el comité de ética de la Universidad Nacional de Singapur: 37 Presentación electrónica al Comité de Ética Central por el Investigador Principal (IP) Obligatorio presentar los certificados del CITI y De las BPC de Singapur Documentación Completa Documentación Incompleta Se solicita al IP completar la información IP presenta el faltante Si se requiere, revision preliminar por el Secretario del IRB Revisión por el IRB* Solicitud excepción: Por el Chairman del IRB Respuesta en 1 semana Solicitud expedita: Por 1 miembro del IRB Respuesta en 1-2 semanas Para discutir en sesión por todos los miembros del IRB: 30 días Sin comentarios del IRB Comentarios del IRB enviados al IP y respondidos por éste El IRB envía al IP Carta de aprobacion * La revisión puede realizarse aunque no se haya pagado todavía el arancel, pero para liberar la carta se requiere de la constancia de pago. Para investigaciones en un solo centro el costo es de 1070 dólares de Singapur (854 USD), y para estudios multicéntricos 2140 (1709 USD). Las enmiendas tienen un costo de evaluación de 240 dólares locales (192USD) para estudios de un centro o multicéntricos.

39 Inmediatamente después de haber sido sometido el paquete regulatorio al Comité de ética central, el mismo puede someterse también por vía electrónica a la HSA. El investigador primero debe obtener el CTC el cual tiene una duración de 2 años. América Latina El proceso de evaluación se presenta por complejidad, desde la evaluación simple a la más compleja, agrupando los países con similitud en el proceso y señalando las características particulares que pueda existir en cada país. La información se obtuvo de las regulaciones de cada país, de los portales de los ministerios de Salud y de informantes en esos países, con experiencia presentando paquetes regulatorios para evaluación. 38 El proceso regulatorio más simple consiste en la presentación a un Comité de Ética y posteriormente a la Agencia Reguladora, con un último paso final que consiste en la obtención del permiso de importación del material y del/los producto/s en investigación, si se trata de un nuevo fármaco, nuevo dispositivo médico o nuevo test de laboratorio. Este es el proceso que corresponde a México, Colombia y Perú y que denominamos Algoritmo Estándar, como se muestra en la Figura 1.1. Figura 1.1. Algoritmo Estándar de revisión de ensayos clínicos aplicable a México, Colombia y Perú: ALGORITMO ESTANDAR DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS Comité de Ética (CE) Agencia Reguladora (AR) 1 PRESENTACION AL COMITÉ DE ETICA NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 1a 2 APROBACION ESCRITA NUEVA PRESENTACION AL CE 3 PRESENTACION A LA AR (por la OIC o el PATROCINADOR) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 3a 4 NUEVA APROBACION PRESENTACION A ESCRITA LA AR 5 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS PRODUCTO EN INVESTIGACION MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE*: Copia del comprobante de pago del arancel al CE Protocolo, versión final Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento, en estudios que incluyen menores de edad) Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación escrita del Director del Hospital/Institución CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente para participantes del estudio MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA AR*: Copia del comprobante de pago del arancel a la AR Protocolo, versión final aprobada por el CE Consentimiento Informado, versión final aprobada por el CE Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación de cada CE (que incluya la del Comité Científico, si procede) Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Presupuesto del estudio Poliza de seguro vigente para participantes del estudio Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo de diagnóstico en investigación a importar * En Español o en Portugués. La lista puede ampliarse dependiendo de los requerimientos específicos locales. OIC: Organización de Investigación por Contrato BZ/bz 2014

40 Secuencia del proceso para estos países. Generalidades: Paso Nº 1 Presentación al Comité de Ética: En los 3 países es el investigador principal quien realiza la presentación al Comité de Ética de la Institución donde se llevará a cabo el estudio, de un paquete regulatorio que puede diferir no sólo conforme a las normas de cada país, sino que puede también diferir según los requisitos del propio Comité de Ética en investigación. La dinámica de presentación al Comité de Ética también puede ser diferente, dependiendo de las fechas de reuniones de cada Comité de Ética y cuánto tiempo antes de la próxima reunión el comité acepte la presentación de lo que denominaremos Paquete Regulatorio. Generalmente, las reuniones de los Comités de Ética en investigación son quincenales o mensuales, con un día fijo al mes y se requiere como mínimo de una semana (a 15 días) de presentación del paquete. La mayoría de los comités de ética de estos países requieren de un arancel para la evaluación, que es variable de país a país e incluso de institución a institución. Los aranceles son permitidos por la regulación. Una vez evaluado el Comité puede tardarse entre 1-3 días hasta 15 días en liberar el dictamen 39 1a Objeciones, preguntas (o negativa) del Comité de Ética: Si hay objeciones o preguntas (o incluso la no aprobación), el investigador puede apelar la decisión, El tiempo puede extenderse en recibir una respuesta del Comité de ética, dependerá de la complejidad de las objeciones o preguntas (si se solicita documentación adicional o enmiendas al protocolo y/o consentimiento informado) y el tiempo que demore el investigador en responder o aclararlas. Una vez presentadas, la aprobación puede ser dada de forma expeditiva por el Comité o incluso pasar por una nueva reunión para aprobación. Si se trata de un dictamen de rechazo, generalmente los comités permiten una única apelación. Paso Nº 2 Dictamen afirmativo del Comité de Ética: De no existir objeciones, o de haber sido aclaradas satisfactoriamente, el Comité de Ética otorga la aprobación por escrito y el paquete regulatorio está listo para ser presentado a la agencia reguladora/autoridad sanitaria. Paso Nº 3 - Presentación a la Agencia Reguladora: En estos 3 países hay requerimientos específicos sobre el paquete regulatorio que algunos documentos adicionales al paquete inicial que se presenta al Comité de Ética. En el caso de Ensayos clínicos de farmacología clínica, la presentación a la Agencia Reguladora es realizada por el patrocinador o una OIC en su representación. Esto es debido a que el permiso de importación también debe ser tramitado por el patrocinador o la OIC.

41 Los tiempos para la evaluación por estas agencias oscilan entre 1 y 3 meses en dar una respuesta. Si hay objeciones, dependerá de la complejidad de las mismas y el tiempo en que se demore el patrocinador/oic en someter la respuesta. 3a - Objeciones, preguntas (o negativa) de la Agencia Reguladora: Si hay objeciones o preguntas (o incluso no aprobación), dependerá de la complejidad de las mismas y el tiempo que demore el patrocinador/oic en responder o aclararlas. Una vez presentadas, la aprobación puede ser dada en pocos días o pasar por una nueva reunión para aprobación, dependiendo del país. Al igual que con el CE, si una agencia inicialmente no aprueba, tiene derecho a una apelación, luego de la cual, si la Agencia mantiene su negativa, el proyecto es definitivamente rechazado y no puede realizarse. 40 Paso 4 Aprobación por la Agencia Reguladora: De no existir objeciones, o de haber sido aclaradas satisfactoriamente, la Agencia otorga la aprobación por escrito y sigue el trámite de solicitud de aprobación de importación Paso 5 Obtención del Permiso de importación de materiales y productos de investigación Este es el paso previo a iniciar al estudio. En estos 3 países demora entre 15 días y 1 mes en otorgarse, siendo el tiempo de obtención generalmente más corto en Colombia y más largo en Perú I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en México Evaluación por el Comité de Ética: En México, la aprobación Institucional debe ser dada luego de la revisión por un Comité de Investigación, el Comité de Ética en Investigación y si el producto en investigación proviene de ingeniaría recombinante, por un Comité de Bioseguridad. Dichos comités pueden sesionar conjuntamente para disminuir los tiempos de evaluación y aprobación. La Guía Nacional para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación 16, elaborada por la Comisión Nacional de Ética recomienda que los comités sesionen al menos 6 veces al año y pueden tener reuniones extraordinarias. El flujo de aprobación por el Comité de Ética descrito en la Guía es el que se muestra en la Figura 1.2: 16

42 Figura 1.2 Algoritmo de aprobación en Instituciones de Investigación/Hospitales de México Presentación al Comité de Docencia einvestigación Presentación al Comité de Etica (sesiones c/2 meses) dentro de 30 d hábiles de la solicitud No Aprobación Aprobación No Aprobación Respuesta en 7 d hábiles Presentación de respuesta Presentación a la COFEPRIS Presentación de respuesta Evaluación en la próxima sesión Respuesta en 7 d hábiles 41 No Aprobación Aprobación No Aprobación Termina el Trámite Estudio no aprobado Si bien el tiempo de aprobación en teoría puede ocurrir dentro de los 30 días hábiles, este tiempo se alarga dependiendo de las fechas de las siguientes reuniones y el tiempo y la cantidad de protocolos que ya hayan recibido. Las reuniones ordinarias pueden ser quincenales o mensuales, dependiendo de los estatutos de cada comité, pudiendo programarse reuniones extraordinarias, de ser necesario. Aparte de la evaluación por el comité de ética, el estudio debe ser aprobado también por el comité de Investigación del Hospital, de acuerdo con la reglamentación local, para evaluar la metodología y el diseño. Ambas evaluaciones pueden ocurrir en paralelo y ambos dictámenes se necesitan antes de someter el protocolo a la COFEPRIS para aprobación final. De existir una discrepancia entre la evaluación por ambos comités, pueden mediar reuniones entre ellos para llegar a un dictamen final común. I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Perú La Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica (OGITT) del Instituto Nacional de Salud, elaboró un manual de procedimientos para la realización de ensayos clínicos en Perú, cuya versión más reciente es del En ella se detalla paso a paso el curso que sigue un paquete regulatorio desde su presentación a la agencia reguladora hasta el dictamen final. En el caso de ensayos de investigación clínica farmacológica, una vez que se realiza la presentación del paquete regulatorio a la OGITT, el Manual del Investigador conteniendo toda la información del producto y el resumen del protocolo es derivado en trámite interno a la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), responsable de evaluar el perfil de seguridad del producto en investigación en un plazo máximo de 45 días, y emite un dictamen interno que complementa la ensayos%20clinicos.pdf

43 evaluación al resto de la documentación realizada para que el médico evaluador revise todo el paquete, incluyendo el dictamen de la DIGEMID. Los tiempos de evaluación dependen del tipo de producto en investigación: Si se trata de un producto de investigación no biológico: 40 días hábiles Si se trata de un producto de investigación biológico: 60 días hábiles Si se durante la evaluación surge una situación controversial con la evaluación, ésta se debe resolver en un plazo de 60 días hábiles. Ante un dictamen final desfavorable, la OIC o el patrocinador que sometió el paquete regulatorio tiene 15 días hábiles luego de tomar conocimiento de la decisión, para solicitar reconsideración o apelación. La OGITT (para las reconsideraciones) o la Secretaría del Instituto Nacional de Salud (INS) (para las apelaciones), una vez evaluada la solicitud del OIC/Patrocinador, tendrá 30 días hábiles para emitir su dictamen definitivo. Si se requiere de información adicional por parte de la OIC/Patrocinador, este tiempo se detiene hasta la presentación de la información adicional solicitada, este plazo no debe ser mayo a 30 días, pues de ser así, se considerará como abandono del trámite. 42 Las aprobaciones tienen una duración de 12 meses a partir de la fecha de aprobación escrita. Si el estudio se extiende más allá de los 12 meses, debe solicitarse (con el pago del arancel correspondiente) una extensión a más tardar 30 días antes de cumplirse los 12 meses. El dictamen de renovación debe expedirse en un plazo de 10 días hábiles. Si se requiere de información adicional por parte de la OIC/Patrocinador, este tiempo se detiene hasta la presentación de la información adicional solicitada, este plazo no debe ser mayo a 30 días, pues de ser así, se considerará como abandono del trámite. Las enmiendas también deben ser aprobadas, y el tiempo de aprobación es de 10 días hábiles. Si se requiere de información adicional por parte de la OIC/Patrocinador, este tiempo se detiene hasta la presentación de la información adicional solicitada, el plazo de respuesta no debe exceder a 30 días, pues de excederlo sin la debida justificación, se considerará como abandono del trámite. I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Colombia En Colombia, sólo puede hacerse investigación clínica en instituciones que estén acreditadas (incluyendo sus comités de ética) por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA). Una vez que la institución de investigación obtiene la aprobación por su Comité de Ética, si se trata de un nuevo producto farmacéutico, dispositivo médico o test diagnóstico debe ser aprobado por INVIMA. La evaluación del paquete regulatorio la hace la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos (SEMPB). Esta sala está conformada por siete profesionales en medicina y química farmacéutica, especializados en farmacología y/o toxicología. Son elegidos por el Consejo Directivo del INVIMA, de ternas enviadas por el Ministerio de la Protección Social, la Asociación Nacional de Profesionales de la Salud, el Colegio Nacional de

44 Químicos Farmacéuticos, la Asociación Colombiana de Farmacología y la Sociedad Colombiana de Toxicología. Desde el año 2013, la conformación de SEMPB es la siguiente: 1) Un médico con experiencia mínima de 2 años en investigación clínica 2) Un médico o químico farmacéutico especializado en toxicología 3) Un químico farmacéutico especializado en farmacología o en farmacia clínica o en biotecnología 4) Un médico o químico farmacéutico especializado en farmacología 5) Un médico o químico farmacéutico especializado en epidemiología y/o en farmacología, con experiencia en las funciones de la Sala. 6) Un médico, biólogo, microbiólogo, químico farmacéutico especializado en biotecnología y/o ciencias afines, con experiencia mínima de 5 años en investigación en biotecnología 7) Un médico, biólogo, microbiólogo, químico farmacéutico o ingeniero biomédico especializado en biotecnología o ciencias afines, con experiencia mínima de 5 años en biotecnología. 43 Para las sesiones se fijan reuniones periódicas ordinarias mensuales cuyas fechas son publicadas en el portal del INVIMA en diciembre del año anterior 18. Las reuniones ordinarias son bimensuales y duran cada una de ellas entre 2 y 4 días, con una duración de 8 horas cada una. Estas reuniones pueden ser presenciales o virtuales y en ellas no sólo se evalúan ensayos clínicos. De acuerdo con las necesidades o cantidad de temas a tratar en cada reunión, el tiempo puede no ser suficiente y requerirse de reuniones extraordinarias. Se requiere que el paquete regulatorio sea presentado 2 meses antes de la próxima reunión. Si se discute en la reunión correspondiente, el plazo de aprobación es de 30 días. Luego de cada sesión (ordinaria o virtual) se elabora un acta, la cual es publicada en el portal del INVIMA, y en ella se incluye todos los temas discutidos y el dictamen final en el caso de investigaciones clínicas, con el nombre de los ensayos clínicos evaluados, los cuales aparecen al final de dichas actas. En Colombia, el INVIMA aprueba ensayos clínicos de fase I a fase III. Para los ensayos clínicos Fase IV sólo se notifican, presentando un resumen del estudio. I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Argentina Los ensayos clínicos Fases I y II deben presentarse por Mesa de entrada del Instituto Nacional del Medicamento (INAME), organismo descentralizado, parte de la ANMAT que se ocupa de evaluar la el producto en investigación en etapas iniciales de su desarrollo clínico, para una Evaluación inicial por esta Institución. Una vez obtenido el dictamen favorable del INAME, continúa la evaluación en la Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del edificio de la ANMAT. Para los estudios de 18

45 fase III, se presentan directamente en la Mesa de Entradas de la sede de la ANMAT, como se muestra simplificado y de forma general en la figura: ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS ARGENTINA Comité de Etica (CE) Agencia Reguladora (ANMAT) 1 PRESENTACION AL COMITÉ DE ETICA NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 1a 2 APROBACION ESCRITA NUEVA PRESENTACION AL CE Estudios Fase III Estudios Fase I-II 3 PRESENTACION A LA ANMAT (sede) 3a PRESENTACION A LA INAME (antes de ANMAT) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 3b 4 NUEVA APROBACION PRESENTACION A ESCRITA LA ANMAT 5 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS Y PRODUCTO EN INVESTIGACION 44 BZ/bz 2014 Yendo más a lo específico, en Argentina si bien existe un Ministerio de Salud Central, cada entidad federativa (llamada Provincia) tiene su propia estructura ministerial de salud. Dentro de la Provincia de Buenos Aires, está la estructura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA) con su propia organización. Esta organización gubernamental tiene inherencia en la actividad de investigación clínica. Si bien la ANMAT es la Institución Nacional de aprobación final de los ensayos clínicos de farmacología, BD y BE y tecnología médica, cada provincia tiene su procedimiento para la aprobación y obtención de fondos de investigación provenientes de proyectos con fondos privados (industria farmacéutica). Por lo tanto, además de la Disposición nacional vigente de la ANMAT en investigación farmacológica (Disposición 6677/2010), las provincias y la CABA dentro de la Provincia de Buenos Aires tienen sus propios requisitos para la aprobación de estudios clínicos que se vayan a realizar en instituciones de salud tanto públicas y privadas. Recientemente en mayo de 2014 y para la CABA, se extendió el alcance de la reglamentación más allá de las investigaciones clínicas farmacológicas y se establecieron los requisitos y procedimientos aplicables a investigaciones conductuales, socio-antropológicas y epidemiológicas. En la siguiente Figura (Figura 1.4), se muestra el esquema a seguir, con tiempos de evaluación, para las investigaciones en Hospitales Públicos de la CABA:

46 Figura Proceso de aprobación de investigación en Salud en Hospitales Públicos de la CABA, Argentina 45 Estos son los tiempos estipulados en la reglamentación, pero por lo general, son más largos. Los aranceles para la presentación de protocolos en Hospitales públicos en la CABA son los siguientes 19 : 19

47 Tipo de Investigación Arancel en USD Investigaciones que cuentan con patrocinio de la industria farmacéutica 863 Investigaciones que cuentan con patrocinio de Instituciones académicas internacionales 370 Investigaciones que cuentan con patrocinio de Instituciones académicas del territorio nacional, de carácter privado Investigaciones que cuentan con patrocinio de investigaciones independientes Investigaciones que cuentan con patrocinio de Instituciones académicas del territorio nacional, de carácter público Enmiendas No No 46 Estos aranceles son considerados por la reglamentación de la CABA 20 sólo para los Hospitales públicos o dependientes del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires, y por concepto de retribución por tarea de evaluación de los comités de ética a las investigaciones sometidas para evaluación y de seguimiento a las aprobadas. Estos ingresos serán destinados al funcionamiento del CEI correspondiente. La reglamentación establece además que el CEI podrá eximir del pago de la retribución inicial a aquellos organismos académicos sin fines de lucro que así lo soliciten, y lo fundamenten debidamente. Esta solicitud de exoneración deberá ser elevada a la Dirección General de Docencia e Investigación del Ministerio de Salud de la CABA para su aprobación final. Además de estos costos por evaluación se debe firmar un Convenio de Investigación entre el Patrocinador, el Investigador y el Ministro de Salud del Gobierno de la CABA con un porcentaje de los costos derivados de los costos del estudio de investigación. Este convenio es independiente y diferente al contrato para la ejecución del ensayo clínico que firma el investigador con el patrocinador. La reglamentación provee de un modelo de Convenio de Investigación, el cual debe completarse antes de su presentación a la DGDOIN para la firma del Ministro. Costos del estudio de investigación: Está determinado por reglamentación en qué consisten estos costos: 1) El monto total de la investigación, es decir, los honorarios que el patrocinador pagará al investigador y por la ejecución del estudio (comprende los honorarios a investigadores y personal involucrado 2) Insumos de la investigación 3) Utilización de recursos de la Institución/Hospital donde se realizará el estudio, es decir, por los gastos incurridos por el Hospital debidos a la investigación. Esto se refiere al paso 3 del procedimiento de evaluación de la investigación, mencionado en la Tabla 2.5. El director del Hospital con la asistencia del área administrativa pertinente, evaluarán los costos en base a una planilla de 20

48 Excel estándar que está disponible en el portal del Gobierno de la CABA 21. Dicha planilla contiene los rubros a considerar, tales como: Materiales descartables, diagnósticos por imágenes, días de internación detallado por servicio, estudios clínicos, tratamiento del diabético con bomba de insulina, espirometrías) y costos indirectos. La suma de estos 3 rubros conforman el monto total de una investigación, del cual el patrocinador deberá pagar el 20% a través del Convenio tripartita (Patrocinador, Investigador y Ministro) que el reglamento estipula. Este 20% adicional se deposita en una cuenta del Gobierno de la CABA denominada Carrera del Investigador. Un 60% de este monto se destina a investigaciones no patrocinadas por la industria en un Fondo de Docencia e Investigación del Hospital correspondiente y el 40% restante a un fondo común de investigación no patrocinada por la industria de todos los Hospitales del Sistema de Salud de la CABA. 47 Si el estudio no generará gastos al Hospital, esto debe mencionarse en el dictamen de aprobación. Estas reglamentaciones propias de la CABA, se están extendiendo a otras provincias, de modo que se está estableciendo una red en investigación entre los ministerios de Salud de las provincias para poder contar con procedimientos homogéneos no sólo de evaluación, sino de contar con un solo registro de investigaciones clínicas en todas las áreas a nivel nacional. Todo esto corresponde a una investigación que se pretenda realizar en un Hospital Público. En el caso de una institución de investigación u Hospital privado, el proceso de evaluación es más simple, como se muestra en la Figura En este vínculo se encuentran los modelos de las solicitudes de evaluación, planilla excel de los recursos a utilizar por el Hospital donde se hará la investigación, los modelos de los convenios, entre otros:

49 Figura Proceso de aprobación de investigación en Salud en Instituciones de Investigación u Hospitales Privados de la CABA, Argentina Inv. Ppal. presenta Paquete Regulatorio al Hospital Privado, previo pago del arancel a la Dirección General de Docencia e Investigación (DGDOIN) Respuesta en 30 días Comité de Etica en Investigación (CEI) 48 Aprobado No Aprobado Aprobación del Director del Hospital Registro del estudio en el Comité Central de Ética (CCE) Presentación a la ANMAT (Patrocinador/OIC) Para los Hospitales privados, la retribución por la evaluación y seguimiento del CEI quedará sujeta a las estipulaciones que establezcan de común acuerdo el Hospital privado y la entidad de patrocinio privado y la reglamentación no establece convenios tripartitos que deban firmarse con estas Instituciones/Hospitales en el ámbito de la investigación. I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Chile Acerca de la evaluación de la investigación en seres humanos por comités de ética en Chile, los llamados Comités Ético Científicos (CEC) fueron creados en 1999 sin embargo, con la creación de la ley en investigación en 2006 (Nº20.120) fue necesaria la acreditación de estos CEC. Los mismos dependen de los Servicios de Salud de las regiones metropolitanas en el caso de Santiago, la capital. Chile tiene además 15 regiones administrativas de salud, para algunas de las cuales hay CEC que cubren varias de estas regiones administrativas, como es el caso del CEC de Bio Bio para las regiones VII y VIII o el CEC de Coquimbo, para las regiones I, II, III y XV al norte del país o el CEC de Valdivia para las regiones X, XI, XII del sur del país. Los Hospitales privados, muchos de ellos dependientes de universidades privadas, tienen su propio comité. En el caso de que alguno de estos Comités no estén acreditado, los estudios de investigación deben ser aprobados además por el CEC de la región donde se encuentre la Institución en la que se realizará la investigación, lo que puede alargar un poco los tiempos de evaluación. Los CEC y los Comités de ética de instituciones privadas deben evaluar todo de investigación científica biomédica que se realice en seres humanos, que implique una intervención psíquica o física, incluyendo el uso de material humano o información identificable. La agencia reguladora sólo evalúa investigación

50 clínica que involucre nuevos fármacos o fármacos registrados, para una nueva indicación, posología, combinación o edad de administración diferente a la de su registro original. Si bien el artículo 18 del reglamento de la ley establece que el tiempo de evaluación y respuesta de un CEC no debe ser mayor de 45 días calendario, en la práctica estos tiempos suelen alargarse. Además, los CEC de los Servicios de Salud Metropolitanos de Santiago de Chile solicitan la presentación de la documentación necesaria con un plazo que puede ir desde 3 días hábiles hasta 2 semanas antes de la siguiente sesión del CEC. Cada CEC tiene su propio calendario de sesiones, el cual puede ser semanal, quincenal o mensual. Chile está en un proceso de transición en su proceso de aprobación. Aquellas instituciones que teniendo su propio comité de ética el mismo no ha sido acreditado todavía por la CMEIS, deberán ser aprobados además por un CEC acreditado (CEC del Servicio de Salud de la región correspondiente), por lo que el proceso es más largo, en especial si ambos comités hacen observaciones o preguntas acerca de la investigación. La figura 1.6 representa este proceso y tiempos de aprobación. 49 Figura Proceso y tiempos para la evaluación de ensayos clínicos en Chile ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS - CHILE Comité de Ética (CE) de la Institución Comité Ético Científico (CEC) Agencia Reguladora (AR) ANAMED Tiempo mínimo de aprobación: 1 PRESENTACION AL COMITÉ DE ETICA (ok Director Hosp) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 2 APROBACION ESCRITA 1a NUEVA PRESENTACION AL CE MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE: Copia del comprobante de pago del arancel al CE Protocolo, versión final Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento para menores de edad) Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación escrita del Director del Hospital CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes Cuadernos de los sujetos para informe de eventos Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente (con representante en Chile) BZ/bz días calendario 20 días hábiles Aprobación Director del Hospital 3 PRESENTACION AL CEC máximo 45 días calendario NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 4 APROBACION ESCRITA 3a NUEVA PRESENTACION AL CE MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC: Copia del comprobante de pago del arancel al CEC Protocolo, versión final Resumen ejecutivo del estudio Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento para menores de edad) Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación escrita del Director del Hospital CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes Cuadernos de los sujetos para informe de eventos adversos Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente (con representante en Chile) 5 PRESENTACION A LA AR (por la OIC o el PATROCINADOR) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 45 días hábiles 5a 6 NUEVA APROBACION PRESENTACION ESCRITA A LA AR 7 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS PRODUCTO EN INVESTIGACION días 8 AUTORIZACION DEL USO DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED: Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED Protocolo, versión final aprobada por el CEC Consentimiento Informado, versión final aprobada (firmada) por el CEC (y asentimiento, si procede) Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación de cada CEC Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC Proyecto de rotulado del producto en español Formulario de solicitud de uso del producto de investigación Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo de diagnóstico en investigación a importar 22

51 En julio de 2013, se aprobó la norma técnica 0151 para la acreditación de los CECs 23, esta acreditación está a cargo de la Comisión Ministerial de Ética en Investigación en Salud, dependiente de la Comisión Nacional de Bioética del Ministerio de Salud. El Ministro de salud dispuso que a partir del año 2014, todas las Universidades públicas y privadas deben presentar el funcionamiento de sus CEs de acuerdo con la norma técnica Esto permitirá una simplificación en el proceso y menores tiempos de evaluación, como se muestra en la figura 1.7 Figura Proceso y tiempos para la evaluación de ensayos clínicos en Chile a partir del año 2014 ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS DESDE CHILE Comité Ético Científico (CEC) Agencia Reguladora (AR) ANAMED Tiempo mínimo de aprobación: 20 días hábiles máximo 45 días calendario 45 días hábiles 50 Aprobación Director del Hospital 1 PRESENTACION AL CEC NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 2 APROBACION ESCRITA 1a NUEVA PRESENTACION AL CEC 3 PRESENTACION A LA AR (por la OIC o el PATROCINADOR) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 3a 4 NUEVA APROBACION PRESENTACION ESCRITA A LA AR 5 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS PRODUCTO EN INVESTIGACION días 6 AUTORIZACION DEL USO DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC: Copia del comprobante de pago del arancel al CEC Protocolo, versión final Resumen ejecutivo del estudio Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento para menores de edad) Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación escrita del Director del Hospital CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes Cuadernos de los sujetos para informe de eventos adversos (diarios) Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente (con representante en Chile) MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED: Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED Protocolo, versión final aprobada por el CEC Consentimiento Informado, el CEC (y asentimiento, si procede) versión final aprobada (firmada) por el CEC Manual del Investigador, versión actualizada Aprobación de cada CEC para estudios multicéntricos Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores) Plan del proceso de reclutamiento Presupuesto del estudio Póliza de seguro vigente Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC Proyecto de rotulado del producto en español Formulario de solicitud de uso del producto de investigación Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo de diagnóstico en investigación a importar El decreto (Art 10) que reglamenta la ley en materia de investigación establece que previo al informe favorable del CEC debe obtenerse la aprobación del director del hospital en un plazo no mayor de 20 días hábiles. De igual modo, como se mencionó anteriormente, establece que el tiempo de aprobación del CEC debe ser máximo 45 días, con una única prórroga (la cual debe ser suficientemente fundamentada) de 20 días

52 I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Brasil Brasil tiene uno de los procesos de evaluación más largos y complejos de la región. La aprobación de un ensayo clínico puede demorarse hasta un año y las autoridades de salud actualmente están evaluando cómo optimizar estos tiempos. A nivel de comités de ética, todos los Comités de ética en investigación (o CEPs Comités de Ética em Pesquisa) tienen que estar acreditados por la Comisión Nacional de Ética en Investigación (CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa), la cual está vinculada al Consejo Nacional de Salud, parte del Ministerio de salud. 51 Todas las investigaciones clínicas en salud (epidemiológicas, observacionales, de dispositivos médicos, de tests de diagnóstico, nuevos fármacos, sociología, antropología, etc.) deben ser aprobadas por el CEP de la institución o instituciones correspondiente(s) donde se vaya a hacer el estudio. Si el Comité de ética de la institución no tiene el Registro en la CONEP o la institución no tiene Comité de Ética, puede someterse a otro comité de otra institución previa solicitud por el investigador a la CONEP. De acuerdo con la resolución 466/ un protocolo debe ser evaluado además por la CONEP, en el caso de investigaciones clínicas que involucren: 1. Genética humana (excepto con copatrocinio del gobierno brasilero) 2. Reproducción humana 3. Equipamientos, dispositivos terapéuticos: Nuevos o no registrados en el país. 4. Nuevos procedimientos terapéuticos invasivos 5. Investigaciones que involucren organismos genéticamente modificados (OGM) 6. Poblaciones Indígenas 7. Investigaciones con coordinación y o patrocinio fuera del país (excepto con copatrocinio del gobierno brasilero) 8. Biobancos para investigación 9. A criterio del CEP En proyectos multicéntricos, la evaluación adicional de la CONEP aplica únicamente para el primer centro presentado (denominado centro coordinador). Se presentarán al resto de los centros una vez que la CONEP haya aprobado al primer centro. De acuerdo con la norma operacional Nº 001 de octubre de 2013, de la Comisión Nacional de Salud 26, los plazos únicamente para la evaluación ética (por el CEP o el CEP y CONEP) de las investigaciones en salud muestran en la figura Directrices y normas reguladoras de investigaciones en seres humanos. Reglamento vigente de Brasil: %20-%20conep%20finalizada% pdf

53 Figura Proceso y tiempos para la evaluación de ensayos clínicos por un Comité de Ética en Brasil 1 Presentación al Comité de Ética por el Investigador Principal (IP) en la Plataforma Brasil 10 dias de revisión documental por el CEP Documentación Incompleta 30 dias máximo para completarla Documentación Completa 30 dias máximo para emitir apreciación 52 Presentación de documentación Faltante por el IP en la Plataforma Brasil Aprobado 2 No Aprobado IP solicita reconsideración al CEP Presentación a la ANVISA CEP anula la reconsideración CEP Acepta la reconsideración Aprobado No Aprobado 15 días para revisión documental + 60 días para emitir apreciación 3 IP solicta reconsideración a la CONEP Aprobado No Aprobado Este proceso es independiente de la evaluación por la Agencia reguladora ANVISA. Estos tiempos no incluyen observaciones, preguntas o información adicional que tenga el CEP. Por lo general los CEP tienen observaciones o sugerencias de cambios/aclaraciones al consentimiento informado. Una vez que el CEP aprueba el estudio, si requiere de importación de nuevos fármacos, o nuevos dispositivos o nuevos tests de diagnóstico, el paquete regulatorio se presenta a las ANVISA, el tiempo de respuesta de ANVISA puede variar entre 6 y 10 meses (y por lo general tienen preguntas, observaciones o solicitud de información adicional) + los tiempos para la solicitud e importación del producto/dispositivo nuevo y materiales del estudio que van de entre 20 a 40 días. El esquema simplificado de aprobación en Brasil se muestra en la Figura 1.9

54 Figura 1.9 Algoritmo simplificado del proceso para la evaluación de ensayos clínicos en Brasil ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS BRASIL Comité de Ética (CEP) (+ CONEP*) Agencia Reguladora (ANVISA) 1 PRESENTACION AL CEP (Plataforma Brasil) (PB) NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 1a 2 APROBACION ESCRITA (PB) NUEVA PRESENTACION AL CE *Areas especiales: 1. Genética humana 2. Reproducción humana 3. Nuevos equipamientos o dispositivos médicos 4. Nuevos procedimientos teraoéuticos invasivos 5. Estudios que involucren OGM 6. Poblaciones indígenas 7. Investigaciones coordinadas/con patrocinio extranjero 8. Biobancos de investigación 9. A criterio del CEP BZ/bz Areas Especiales* 3a PREGUNTAS/ OBJECIONES NUEVA PRESENTACION APROBACION PB PRESENTACION A LA ANVISA PRESENTACION A LA CONEP NO PREGUNTAS NI OBJECIONES 3b NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES NOTIFICACION A LA ANVISA 3b 4 NUEVA APROBACION PRESENTACION A ESCRITA LA ANVISA 5 6 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS Y PRODUCTO EN INVESTIGACION Inicio del estudio 53 I Particularidades del proceso de aprobación de investigaciones clínicas en Uruguay Para la evaluación de una investigación clínica en Uruguay que involucre un nuevo fármaco, o dispositivo médico o un test diagnostico nuevo o no registrado que requiera importación, debe ser evaluado por la División de Evaluación Sanitaria (DES), de la Dirección General de la Salud del MSP. De acuerdo con el Decreto 189/98 que interiorizó la reglamentación de ensayos clínicos del MERCOSUR de 1996, todos los ensayos clínicos (de Fase I a Fase IV) deben ser aprobados por la autoridad sanitaria o quien tenga la función delegada. Según información provista por la DES, el proceso de aprobación mínimo total (evaluación del comité de ética y el MSP) es de alrededor de 7 meses, siempre y cuando no haya ninguna objeción de parte del comité o de los evaluadores del MSP, lo que es una situación excepcional. En la figura 1.10 se muestra el proceso de evaluación de una investigación clínica en Uruguay. Para el Comité de ética, se tomó como información la del Comité de Ética del Hospital Maciel.

55 Figura 1.10 Algoritmo del proceso de evaluación de ensayos clínicos en Uruguay ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS EN URUGUAY Comité de Ética (CE) Departamento de Evaluación Tecnológica del MSP 1 PRESENTACION AL COMITÉ DE ÉTICA 1 mes NO PREGUNTAS NI OBJECIONES PREGUNTAS/ OBJECIONES 2 APROBACION ESCRITA NUEVA PRESENTACION AL CE MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE (ej Hospital Maciel): Protocolo, versión final Hoja de resumen de información para el participante y consentimiento Informado, versión final Manual del Investigador, versión actualizada, con bibliografía adecuada y suficiente CV del o de los investigadores Principales Póliza de Seguro y compensación por lesiones Informe de fuente de financiación y presupuesto del proyecto Horas de RRHH disponibles y su dependencia Cronograma de actividades a desarrollar Cantidad y tipo de recursos materiales necesarios disponibles 1a 3 PRESENTACION por Mesa de entrada A la DET (por la OIC o el PATROCINADOR) Denegado NO PREGUNTAS NI OBJECIONES OBSERVADO 3a 4 PRESENTACION APROBACION DE RESPUESTAS DEL DET APROBADO EL DET SOLICITA OPINION A: a) CNEI b) Comisión de Bioética y Calidad Asistencial 4 meses promedio Denegado 5 AUTORIZACION DE IMPORTACION DE INSUMOS Y PRODUCTO EN INVESTIGACION DOCUMENTACION A SOMETER A LA DET: DET LO ENVIA AL MSP LO EVALUAN TECNICOS DEL MSP Disponible en el portal del MSP: APROBADO APROBACION Por Resolución Ministerial Maximo 5 días hábiles BZ/bz 2014 Aprox. 1-2 meses 54 Uruguay es el único país que requiere la aprobación de los ensayos clínicos de productos/dispositivos en investigación por parte del Ministro de Salud a través de una Resolución Ministerial, luego que la DES recomienda la aprobación estudio. Este paso adicional, con sus etapas intermedias, incrementa el tiempo de aprobación de estudios en uno a tres meses dependiendo de la disponibilidad del Ministro para firmar la resolución. El proceso antes definido se encuentra vigente dado que la Comisión Nacional de Ética en Investigación no (CNEI) está en funcionamiento. Durante el periodo en que funcionó la CNEI, la totalidad de los protocolos de investigación eran evaluados por los Comités de Ética institucionales de cada sitio de investigación, por la CNEI, por la DES y finalmente la firma del Ministro. En este periodo los tiempos de evaluación se incrementaron a más de doce meses, debido principalmente a que los miembros de la Comisión Nacional eran de carácter honorario, las reuniones se fijaban de acuerdo a la disponibilidad de sus miembros y se pretendía que evaluaran todas las investigaciones que se realizan en el país. I.3 Registros de Ensayos Clínicos Una de los parámetros que puede considerarse para evaluar la actividad de investigación clínica es la revisión de los registros de ensayos clínicos. Sin embargo, es importante destacar que esta evaluación depende de qué tipo de investigaciones alimentan estas bases de datos. Los registros en algunos países sólo se basan en los ensayos clínicos aprobados, y no incluye los rechazados, por lo que esto representa también una evaluación que no muestra en realidad la cantidad de ensayos

56 clínicos que son presentados y la carga de trabajo que esta actividad realmente representa para estas agencias reguladoras. Por otra parte, hay países que sólo requieren del registro de los ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica y que requieren de aprobación por la agencia regulatoria. Esto tiene el inconveniente de sub-estimar la actividad real en investigación en el país. Aún con esta limitación, se puede tener una idea de las áreas en las que mayormente se está investigando en un país, la fase de los ensayos clínicos en el caso de investigación clínica farmacológica y la actividad de la agencia reguladora, en base a la cantidad de ensayos clínicos por año que aparecen en estos registros. A continuación se presenta la situación del registro de las investigaciones en los países seleccionados, la cantidad de ensayos clínicos aprobados en el año 2013 y sus características: por fases, áreas de investigación y patrocinadores de estos estudios. La búsqueda se realizó tomando como fuente los registros de ensayos clínicos de los portales de los ministerios de Salud, se obtuvo la información de los ensayos por fase, área de conocimiento, y patrocinador/oic que realizó la presentación del paquete regulatorio ys se procedió a hacer el análisis con esta información. 55 I.3.1 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Singapur El Registro de Ensayos clínicos de la HSA, sólo incluye investigación clínica farmacológica (Fases I a IV) y ensayos clínicos con dispositivos médicos. No cuentan con registro de otro tipo de investigación clínica realizada en Hospitales y Universidades distintas de las mencionadas. Las presentaciones a la agencia reguladora a diferencia de América Latina, en Singapur pueden ser hechas por los Hospitales. Los registros comenzaron a estar disponibles en el portal de la HSA desde setiembre del Al acceder al portal de la HSA 27 se presentan diversas opciones de búsqueda: 27

57 Se realizó la revisión de los ensayos clínicos aprobados en 2013, en total 170, distribuidos por fase de la siguiente manera: 43% (70) 12% (20) 23.5% (37) 21.5% (34) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II Fase III Fase IV 56 La mayor cantidad de ensayos clínicos correspondió a ensayos de fase III, sin embargo, se aprecia una cantidad considerable (23%) de ensayos clínicos de fase I, la mayoría de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. En cuanto al área de conocimiento, del análisis de los 170 ensayos aprobados, se encontró lo siguiente: 4% (6) 5% (8) 5% (8) 3% (5) 6% (10) 6% (11) 17% (29) 6% (11) 8% (13) 28% (48) 12% (21) Oncología Reumatología Infectología Endocrinología Oftalmología Hemato-Oncología Farmacología clínica Cardiovascular Neurología Nefrología Otros* *Otros: Urología, Dermatología, Anestesia, Diagnóstico por imágenes, Rehabilitación, Cirugía, Inmunología, Hepatología, Urología, Psiquiatría, Pediatría, Gastroenterología, Neumología, ORL, Gineco-Obstetricia Las 5 principales áreas de investigación en Singapur dentro de los estudios registrados en 2013 fueron: 1. Oncología 2. Infectología 3. Farmacología Clínica 4. Hemato-Oncología 5. Endocrinología

58 La mayoría de los ensayos clínicos aprobados en Singapur en 2013 correspondieron al área de Oncología. Es de notar la cantidad de ensayos clínicos realizados en Farmacología Clínica (Biodisponibilidad y Bioequivalencia, fase I). Cabe mencionar que nuestros datos discrepan de lo reportado en el portal de la HSA, en el cual aparecen las siguientes estadísticas 28 para el año 2013: 57 No obstante, no se menciona el total de ensayos clínicos ni más información al respecto. Principales financiadores de ensayos clínicos en Singapur En Singapur, los Hospitales pueden someter directamente para evaluación a la HSA, sin pasar por una OIC o por el laboratorio farmacéutico que patrocina y financia el estudio. En 2013, el 34% (58) de los ensayos clínicos fueron presentados por Hospitales de las 2 redes o por Hospitales Universitarios, 41% (70) por la industria farmacéutica y 25% (42) por OIC. No hay registros de lo que representa la inversión en investigación clínica de nuevos productos farmacéuticos financiados por la industria farmacéutica o de estudios observacionales (epidemiológicos, etc.) realizados por las Universidades o Instituciones de salud. Dentro de las OIC, 17 fueron identificadas, la gran mayoría son internacionales, con oficinas en Singapur. Las cinco OIC internacionales con más actividad en el 2013 en Singapur fueron: 1. Quintiles: 6 2. PPD: 6 3. Inc Research CRO: 6 4. Covance: 3 5. Pharmaceutical Research:

59 I.3.2 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en México. El registro de investigaciones clínicas en México (Registro Nacional de Ensayos Clínicos RNEC) es muy reciente, comenzó a implementarse desde el año 2013 y de forma voluntaria. A partir de 2014 el registro de ensayos clínicos de productos farmacéuticos o dispositivos médicos, o estudios observacionales, debe ser realizado de forma obligatoria en el portal de la Agencia Reguladora de México, la COFEPRIS 29. Al acceder al portal, se presenta la opción de consulta para el público, con diversas opciones de búsqueda: 58 Se hizo una revisión de los ensayos clínicos registrados, con aprobación en el En total, fueron aprobados 151 ensayos clínicos, distribuidos por fase de la siguiente manera: 5% (7) 5% (8) 4% (6) 9% (13) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II 77% (117) Fase III Fase IV Observ/Descript 29 Registro Nacional de Ensayos Clínicos en México (RNEC): 3%ADnicos%20(RNEC)/Registro-Nacional-de-Ensayos-Cl%C3%ADnicos-(RNEC).aspx

60 La mayor parte de los ensayos clínicos aprobados en México que fueron registrados en el RNEC en 2013 correspondió a ensayos de fase III. Dentro de los Observacionales analíticos y Descriptivos se incluyeron a los estudios de incidencia/prevalencia y a los estudios de casos y controles. Del total de los estudios de fase III, uno correspondió a un dispositivo médico (diálisis renal). En cuanto a área temática, se encontró lo siguiente: Reumatología 2,7% 4% (4) 4% (6) (6) 6.6% (10) 7,3% (11) 8,6% (13) 6,6% (10) 9,9% (15) 11,9% (18) 20,5% (31) 17,9% (27) Endocrinología Infectología Oncología Neumología Cardiovascular Hemato-Oncología Oftalmología Neurología Urología 59 Otros* *Gineco-Obstetricia, Nefrología, Psquiatría, Farmacogenética, etc. Las 5 principales áreas de investigación en México dentro de los estudios registrados en el año 2013 fueron: 1. Reumatología 2. Endocrinología 3. Infectología 4. Oncología 5. Neumología En este análisis no se están incluyendo los ensayos clínicos aprobados en el primer trimestre de 2014, cuya evaluación probablemente se inició en 2013 (alrededor de 10 ensayos clínicos) Principales financiadores de ensayos clínicos en México Como principal financiador de los ensayos clínicos que aparecen registrados en México para el 2013, notablemente la Industria Farmacéutica aparece como principal financiador. Dentro de la Industria Farmacéutica, se registraron ensayos clínicos cuyos patrocinadores internacionales correspondieron a 45 empresas internacionales y 8 nacionales. Hubo un Instituto Internacional y 8 Institutos Nacionales que patrocinaron investigación clínica. La información de cada estudio no es lo suficientemente completa en una buena proporción de ensayos clínicos, particularmente en lo que respecta a países involucrados en la investigación, pacientes/participantes asignados a México y el total del estudio, por lo que no es posible calcular el porcentaje de sujetos asignados a México del total de los estudios clínicos registrados.

61 El 50% (76) de las investigaciones patrocinadas por la industria farmacéutica internacional fue financiada por laboratorios internacionales. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que diversos ensayos clínicos fueron presentados a la agencia reguladora por una OIC, en representación de una compañía farmacéutica y la cifra exacta no puede obtenerse tal como se presenta la información en la base de datos del país. No hay registros de lo que representa la inversión en investigación. Dentro de las OIC, 15 fueron identificadas, de las cuales 12 son internacionales y 3 exclusivamente nacionales. Las cinco OIC internacionales con más actividad en el 2013 en México fueron: Parexel: 8 7. Quintiles: 8 8. PPD: 6 9. Inc Research Clinical Services: Pharmaceutical Research: 5 I.3.3 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Colombia En Colombia no existe un registro interactivo de Ensayos clínicos. Lo que la Agencia Reguladora INVIMA publica en su portal desde el año es una lista en formato pdf con los ensayos clínicos aprobados y rechazados. En el listado, si bien contienen los parámetros esenciales para poder hacer un análisis por fase de desarrollo clínico, área de conocimiento, laboratorio patrocinador, OIC, y dictamen final entre otros, la lista no siempre presenta los datos completos. Este listado no es más que el resumen obtenido de las actas de reuniones realizadas por la SEMPB del INVIMA, de aquellas sesiones en las cuales se evalúan ensayos clínicos. Tiene la limitación de no incluir otro tipo de investigaciones (por ejemplo descriptivas, observacionales analíticas), únicamente aquellas que requieren de aprobación por el INVIMA. A partir del 2009, se simplificó la forma de presentación de los ensayos clínicos evaluados y rechazados al código y nombre del estudio, código de sometimiento al INVIMA, fecha y acta de evaluación y resolución final (dictamen), por lo que resulta difícil de precisar la fase de desarrollo, algunas veces el área de conocimiento y a población en la que se hará el ensayo clínico. Para el año 2013, se realizó una revisión de las 53 actas de reuniones ordinarias y extraordinarias llevadas a cabo ese año y se cotejó con la información presentada en el PDF, detectándose apenas un error en uno de los ensayos clínicos en la lista de resumen (un estudio aparece mencionada su aprobación 2 veces). En 12 de las 53 reuniones se evaluaron ensayos clínicos. Ese año se evaluaron 97 ensayos clínicos, de los cuales 94 fueron aprobados y 3 fueron requeridos (el patrocinador debe 30 Registros de protocolos de investigación clínica en Colombia:

62 responder a observaciones o preguntas para luego volver a evaluarlo en otra sesión y tomar la decisión final). Los 94 aprobados estuvieron distribuidos de acuerdo a la fase de desarrollo clínico o al diseño, de la siguiente manera 1,1% (1) 69,1% (65) 2,1% (2) 3,2% (3) 24,5% (23) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II Fase III Fase IV Estudio Observacional/Descriptivo 61 La mayor parte de los ensayos clínicos aprobados en Colombia que fueron registrados en el portal del INVIMA correspondió a ensayos de fase III (69%). Dentro de los Observacionales analíticos y Descriptivos se incluyó a un estudio observacional. Todos los estudios de Fase I a IV correspondieron a fármacos, ninguno a dispositivos médicos En cuanto a área de conocimiento, se encontró lo siguiente: 3,2% 5,3% (3) (5) 6,4% (6) 6,4% (6) 6,4% (6) 8,5% (8) 5,3% (5) 9,6% (9) 21,3% (20) 10,6% (10) *Nefrología, Gastroenterología, Urología, Hematología 17,0% (16) Areas temáticas de investigación: Reumatología Infectología Hemato-Oncología Cardiovascular Neumología Oncología Endocrinología Oftalmología Psiquiatría Neurología Otros* Las 5 principales áreas de investigación en Colombia dentro de los estudios registrados en el año 2013 fueron: 1. Reumatología 2. Infectología

63 3. Hemato-Oncología 4. Cardiovascular 5. Neumología Principales financiadores de ensayos clínicos en Colombia Como principal financiador de los ensayos clínicos que aparecen registrados en Colombia para el 2013, notablemente la Industria Farmacéutica aparece como principal financiador. Dentro de la Industria Farmacéutica, se registraron ensayos clínicos cuyos patrocinadores internacionales correspondieron a 3 empresas internacionales. Hubo un Instituto Nacional que patrocinó un estudio de investigación clínica. Es de hacer notar que esto no refleja realmente la cantidad de investigación clínica que se realiza en el país, pues los ensayos clínicos observacionales o descriptivos que se realizan en el país que no requieren de envío de muestras biológicas al exterior no son presentados al INVIMA y son aprobados únicamente por los Comités de Ética Institucionales. En las actas no se especifica ni la cantidad de pacientes/participantes por ensayo clínico global ni los asignados a los sitios de Colombia. 62 El 62% (58) de las investigaciones fueron patrocinadas por la industria farmacéutica internacional. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que diversos ensayos clínicos fueron presentados a la agencia reguladora por una OIC, en representación de una compañía farmacéutica y la cifra exacta no puede obtenerse tal como se presenta la información en la base de datos del país. No hay registros de lo que representa la inversión en investigación. Dentro de las OIC, 10 fueron identificadas, todas ellas internacionales. Las cinco OIC internacionales con más actividad en el 2013 en Colombia fueron: 1. Quintiles: INC Research Clinical Services: 9 3. Covance: 7 4. Lat Am Clinical Trials: 5 5. PPD: 5 I.3.4 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Perú En Perú, en la página de la agencia reguladora encargada de la evaluación de ensayos clínicos, está disponible el Registro Peruano de Ensayos Clínicos (REPEC). La base de datos al momento de la revisión contenía 1340 ensayos registrados, desde 1999 al 2014 Durante el 2013, en Perú fueron evaluados 69 ensayos clínicos por la agencia reguladora OGITT, de los cuales 53 fueron aprobados y 16 rechazados. En la siguiente figura se muestra el total de estudios evaluados en Perú en 2013 por fase de desarrollo clínico:

64 12% (8) 64% (44) 4% (3) 20% (14) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II Fase III Fase IV 63 Independientemente de si se analiza por total de estudios evaluados o únicamente por los aprobados, Perú recibió una asignación de pacientes/participantes en ensayos clínicos de un 6% del total de participantes que debían incluirse globalmente en estos ensayos clínicos: Situación y cantidad de los ensayos clínicos Pacientes/ Participantes asignados a Perú N Total de Pacientes/ Participantes % de sujetos/ participantes asignados a Perú Ensayos presentados: % Ensayos aprobados: % En cuanto a área de conocimiento, se encontró lo siguiente: 3% (2) 3% (2) 3% (2) 3% (2) 4% (3) 6% (4) 9% (6) 12% (8) 13% (9) *Oftalmología, Medicina Interna, Nutrición 16% (11) 14% (10) 14% (10) Areas temáticas de investigación: Oncología Reumatología Infectología Endocrinología Neumología Hemato-Oncología Pediatría Cardiovascular Neurología Urología Psiquiatría Otros*

65 Las 5 principales áreas de investigación en Perú dentro de los estudios registrados en el año 2013 fueron: 1. Oncología 2. Reumatología 3. Infectología 4. Endocrinología 5. Neumología Principales financiadores de ensayos clínicos en Perú Como principal financiador de los ensayos clínicos que aparecen registrados en Perú para el 2013, una vez más la Industria Farmacéutica aparece como principal financiador. Dentro de la Industria Farmacéutica, se registraron 69 ensayos clínicos cuyos patrocinadores internacionales correspondieron a 29 empresas internacionales, una agencia gubernamental internacional: el NIAID (Instituto Nacional de Alergia e Infectología) de los EEUU y una fundación privada suiza que financia investigación en Salud. No se registró ninguna industria farmacéutica o instituto nacional que patrocinara un estudio de investigación clínica. Esta cantidad de ensayos clínicos no refleja realmente la cantidad de investigación clínica que se realiza en el país, pues los ensayos clínicos observacionales o descriptivos que se realizan en el país que no requieren de envío de muestras biológicas al exterior no son evaluados por la OGITT. 64 El 67% (46) de las investigaciones evaluadas en Perú durante el 2013 fue patrocinada por compañías farmacéuticas internacionales. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que diversos ensayos clínicos fueron presentados a la agencia reguladora por una OIC, en representación de una compañía farmacéutica y la cifra exacta no puede obtenerse tal como se presenta la información en la base de datos del país. No hay registros de lo que representa la inversión en investigación. Si bien las OIC no financian per se ensayos clínicos, éstas representan a los principales financiadores y son actores fundamentales para el monitoreo y aseguramiento de la adecuada ejecución de ensayos clínicos en el mundo. Por tal motivo hemos incluido información sobre cuáles son las OIC instaladas en los países de la región que hemos seleccionado para el análisis comparativo. En Argentina, dentro de las OIC, 12 fueron identificadas, 11 de ellas internacionales. Las cinco OIC internacionales con más actividad en el 2013 en Perú fueron: 1. Parexel: 8 2. Covance: 6 3. Quintiles: 6 4. PPD: 4 5. INC Research Peru: 3

66 I.3.5 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Argentina El primer registro de investigaciones en Argentina fue el creado por la ANMAT para ensayos clínicos aprobados por esa agencia reguladora y sólo incluye ensayos clínicos con nuevos fármacos, dispositivos médicos innovadores o nuevas pruebas diagnósticas. Los registros de los ensayos clínicos en Argentina se encuentran en la Base de datos de la ANMAT a partir del año La ANMAT no publica una lista de ensayos clínicos no aprobados como lo hace la OGITT de Perú. La información que provee la ANMAT carece del detalle de los registros de México y Perú. Contiene sólo el año de registro del ensayo clínicos, el título del estudio, el patrocinador y/o la OIC, la fase y el estado (autorizado o no). No contiene los sitios o número de pacientes/participantes asignados al país, ni los países que participan en el caso de ensayos multicéntricos. Tampoco precisa los rangos de edad requerida al momento de la inclusión. 65 Aparte del registro de la ANMAT, en el año 2012 comenzó a funcionar el Registro Nacional de Investigaciones en Salud (RENIS) en el portal del Sistema Integrado de Información Sanitaria Argentina (SIISA). En el RENIS, además de incluir los ensayos clínicos aprobados por ANMAT, deben registrarse también los estudios observacionales o experimentales que no requieren de aprobación por la agencia reguladora 31. La búsqueda de información tanto en RENIS como en la Base de Datos de ANMAT es interactiva permitiendo escoger diversos parámetros de búsqueda. El RENIS no solicita la fase del estudio y por lo general la información suministrada no es del todo completa (patrocinador secundario, fase del estudio, código del estudio). La falta de mención del código del estudio otorgado por el patrocinador (en el caso de estudios financiados por la industria farmacéutica) no permite hacer un cotejo preciso de las informaciones contenidas en ambas bases de datos. El portal del SIISA además del RENIS, incluye también el listado de investigadores registrados (1260), de centros de investigación (400), de comités de ética (145) en todo el país y un listado de patrocinadores (Ministerio de Salud (MS) e instituciones dependientes, universidades, fundaciones, industria farmacéutica, OIC), como puede verse en esta captura de pantalla: 31 RENIS:

67 66 En el portal de registros de ensayos clínicos de la ANMAT puede obtenerse la información completa estudio por estudio, encontrándose en las primeras páginas los estudios aprobados más recientemente, o se puede hacer una consulta específica: Acerca del registro de las investigaciones en Argentina, para poder tener una idea global de la investigación que se realiza en ese país, se hizo una búsqueda en ambas bases de datos: RENIS y ANMAT. Tomando sólo al año 2013, se encontró lo siguiente:

68 Registro de investigaciones clínicas Características de los estudios registrados Total de estudios registrados en 2013 RENIS De intervención y observacionales 155 ANMAT Sólo ensayos clínicos Fase I a IV (no incluye observacionales) 195(189*) 67 *Ensayos clínicos realmente aprobados: se excluyen 2 enmiendas a un mismo protocolo ya aprobado y 4 estudios aprobados en 2014 Se observaron discrepancias en las informaciones que aparecen en RENIS frente a las registradas en ANMAT. Incluso en RENIS se detectaron 6 ensayos clínicos con resoluciones de Aprobación de la ANMAT en 2013 que no fueron encontradas en la base de datos de ANMAT para ese mismo año. Por otra parte, en RENIS en el 2014 fueron registrados 15 ensayos clínicos aprobados por ANMAT en 2013, de los cuales 3 no fueron encontrados en la base de datos de ANMAT. La razón para no poder hacer el cotejo de los estudios en ambos registros de investigaciones/ensayos clínicos fue la información incompleta presentada (ej el código del estudio del patrocinador no fue suministrado en RENIS y aunque sí el nombre del patrocinador, si es una OIC la que presenta el estudio ante la ANMAT, queda desconociéndose al patrocinador si éste no es mencionado en la base de datos de ANMAT). Del mismo modo se evaluaron los 64 registros en RENIS para el 2014 y se encontró que sólo 2 de ellos correspondían a ensayos clínicos aprobados por ANMAT en De los 60 restantes, 17 eran ensayos clínicos aprobados por ANMAT y resto eran estudios observacionales aprobados en En consecuencia, se debe tener esto en cuenta al intentar analizar bases de datos o al hacer búsquedas de información para determinado período de tiempo. Con estas limitaciones y siguiendo una coherencia con lo analizado en los países precedentes, se tomó la información corregida del registro de la ANMAT (189 en vez de 195 estudios aprobados en 2013), con la siguiente distribución por fase: No se están tomando en cuenta los 9 ensayos clínicos registrados en RENIS en 2013 y 2014 que fueron aprobados por ANMAT en 2013 pero que no aparecen en su base de datos.

69 1% (1) 76% (144) 3% (5) 21% (39) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II Fase III Fase IV 68 La mayoría de los ensayos clínicos aprobados en 2013 fueron principalmente estudios de fase III. En cuanto a área de conocimiento, se encontró lo siguiente: 3% (5) 3% (5) 5% (9) 8% (16) 12% (23) 9% (18) 8% (16) 11% (20) 20% (37) 10% (19) 11% (21) *Nefrología, Medicina Interna, Gastroenterología, Hematología, Ginceco-Obstetricia, Alergia, Areas temáticas de investigación: Reumatología Infectología Hemato-Oncología Cardiovascular Neumología Oncología Endocrinología Oftalmología Psiquiatría Neurología Otros* Las 5 principales áreas de investigación en Argentina dentro de los estudios registrados en la ANMAT en el año 2013 fueron: 1. Reumatología 2. Endocrinología 3. Cardiología 4. Oncología 5. Neumología Principales financiadores de ensayos clínicos en Argentina El 97% (183) de las investigaciones evaluadas en Argentina durante el 2013 fue patrocinada por compañías farmacéuticas internacionales. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que diversos ensayos clínicos fueron presentados a la agencia reguladora por una OIC, en representación de una compañía farmacéutica y la cifra exacta no puede obtenerse tal como se presenta la información en la base de datos del país.

70 En total, 49 laboratorios presentaron protocolos y tuvieron aprobación por la ANMAT. Hubo 2 laboratorios nacionales con aprobación de 3 ensayos clínicos en No hay registros de lo que representa la inversión en investigación. Dentro de las OIC, 16 fueron identificadas cotejando los datos de los estudios registrados en ANMAT con la información de RENIS, todas ellas internacionales. Las cinco OIC con más actividad en el 2013 en Argentina fueron: 1. Quintiles: PPD: Parexel: 5 4. Covance: 4 5. INC Research CRO: 4 69 I.3.6 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Chile En la página de la agencia reguladora encargada de la evaluación de ensayos clínicos (ANAMED) está disponible el Sistema de consulta de Estudios Clínicos con Productos Farmacéuticos autorizados en Chile 33. El registro está disponible desde el año 2006, con un promedio desde entonces de alrededor de 110 estudios por año. A diferencia de la base de datos de México, la consulta no permite una búsqueda por fase, siendo las opciones las que se muestran abajo: 33 Disponible en:

71 Durante el 2013, en Chile fueron aprobados 85 ensayos clínicos por la agencia reguladora ANAMED, en su Sección de Ensayos Clínicos. En la siguiente figura se muestra el total de estudios aprobados en Chile en 2013 por fase de desarrollo clínico: 1,2% (1) 9,4% (8) 74,1% (63) 15,3% (13) Tipo de Ensayo Clínico: Fase I Fase II Fase III Fase IV 70 La mayoría de los ensayos clínicos aprobados en 2013 fueron principalmente estudios de fase III. En cuanto al área de conocimiento, se encontró lo siguiente: 4,7% (4) 5,9% (5) 7,1% (6) 7,1% (6) 8,2% (7) 3,5% (3) Areas temáticas de investigación: 5,9% Neumología 18,8% (5) Reumatología (16) Infectología 16,4% Oncología (14) Cardiovascular Endocrinología 11,8% 10,6% (10) Neurología (9) Psiquiatría Hemato-Oncología Gineco-Obstetricia Otros* *Nefrología, Hematología, Gastroenterología, Medicina Interna Las 5 principales áreas de investigación en Chile dentro de los ensayos clínicos aprobados y registrados en la ANAMED en el año 2013 fueron: 1. Neumología 2. Reumatología 3. Infectología 4. Oncología 5. Cardiovascular

72 Principales financiadores de ensayos clínicos en Chile El 61% (52) de las investigaciones aprobadas en Chile durante el 2013 fue patrocinada por la industria farmacéutica internacional. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que diversos ensayos clínicos fueron presentados a la agencia reguladora por una OIC, en representación de una compañía farmacéutica y la cifra exacta no puede obtenerse tal como se presenta la información en la base de datos del país. En total, 33 laboratorios internacionales presentaron protocolos que fueron aprobados por la ANAMED. Hubo 1 estudio patrocinado por la Fundación de la Universidad de Chile con aprobación de 1 ensayo clínico en No hay registros de lo que representa la inversión en investigación. 71 Dentro de las OIC, 13 fueron identificadas de acuerdo con lo encontrado en los registros en ANAMED, todas ellas internacionales. Las cinco OIC con más actividad en el 2013 en Chile fueron: 1. Quintiles: Parexel: 4 3. PPD: 4 4. Covance: 3 5. I3 Latin America Chile: 3 I.3.7 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Brasil En Brasil existe un registro de ensayos, clínicos, el Registro Brasileño de Ensayos Clínicos (ReBEC) 34. Se trata de un proyecto conjunto del Ministerio de Salud, la OPS y la Fundación Oswaldo Cruz. El Comité Ejecutivo del ReBEC lo conforman los anteriormente mencionados junto con la ANVISA. ReBEC es una plataforma virtual de acceso libre, que permite que investigadores brasileños o extranjeros, y patrocinadores o instituciones de investigación registren los estudios experimentales y no experimentales realizados en seres humanos, en curso o finalizados: 34

73 72 Aunque de acuerdo con la regulación local (Resolución ANVISA Nº 36 de Junio de 2012) es obligatorio el registro de ensayos clínicos fases I a III, muchos ensayos clínicos aprobados por ANVISA no han sido registrados. Por resolución, todos los ensayos clínicos desde enero de 2010 deberían haber sido colocados en ReBEC. A la fecha de la consulta (junio 2014) se habían publicado 2242 estudios clínicos (el más antiguo desde 2011), de intervención u observacionales. No fue posible establecer la fecha de aprobación del ensayo, en especial en los estudios multicéntricos, pues aparece la fecha estimada de inicio de inclusiones pero no la fecha de aprobación por la agencia reguladora y/o del comité de ética. El sistema de búsqueda no permite un filtro efectivo por fases o año de aprobación o registro. En consecuencia, esta base de datos no pudo ser usada para establecer el número de estudios aprobados por la ANVISA. Aparte de ReBEC, el Ministerio de Salud tiene otro sistema para ensayos clínicos en la Plataforma Brasil 35. La Plataforma Brasil un sistema electrónico desarrollado por la CONEP, la cual es la base unificada nacional de sometimientos de protocolos de investigación en seres humanos a todos los CEP y a la CONEP. 35

74 73 Es una base de datos electrónica de carácter nacional y unificada de registros de investigaciones en seres humanos para todo el sistema de comités de ética (CEP) y/o la CONEP con acceso público. Sin embargo, luego de probar con un estudio clínico cuyo investigador es conocido, apareció en el sistema sólo un estudio clínico que está siendo llevado por este investigador y no los otros. Tal como está diseñado para el acceso público, no permite hacer un filtro por fecha de aprobación ni por fase de desarrollo. El diseño de su motor de búsqueda no permite determinar cuántos estudios de investigación están registrados, ni las áreas de investigación, ni fases. Permite búsquedas específicas. Aparte de estos dos sistemas de registro de ensayos clínicos de Brasil, se encontró una tercera base de datos, ésta también de la CONEP: el Sistema Nacional de Informaciones Sobre Ética en Investigación en Seres Humanos (SISNEP), en el cual pueden encontrarse las investigaciones aprobadas por región del país. 36 Contiene además, al igual que en México y Perú, un registro de los comités de ética del país 36

75 74 Contiene estudios clínicos de intervención u observacionales registrados desde 2002 al Al igual que con ReBEC, hay algunos ensayos clínicos aprobados que no aparecen en el registro. Al hacer una búsqueda específica (Ensayos/estudios aprobados en el Distrito Federal en el año 2012 aparece un enunciado que menciona que son estudios aprobados en 2011 (824 al momento de la búsqueda). Al escoger el primero que aparece en la lista y abrir el link, en realidad se trata de un proyecto aprobado por el CEP en Finalmente están todos los protocolos registrados del 2005, 2009, 2010 hasta el Por lo anteriormente mencionado, no fue posible establecer el número y tipo de ensayos clínicos aprobados por la ANVISA o por la CONEP en ninguno de los 3 sistemas consultados durante el año I.3.8 Registro de Ensayos Clínicos y tipo de estudios que se realizan en Uruguay En Uruguay no existe un registro nacional de ensayos clínicos, y la DES de la Dirección General de Salud del Ministerio de Salud Pública, tampoco cuenta con un registro electrónico de ensayos clínicos evaluados (aprobados o rechazados) de acceso público. Existe alguna información está accesible parcialmente en el portal de la Agencia de Investigación e Innovación (ANII) sobre fondos invertidos en investigación, específicamente del Fondo María Viñas (Investigación Aplicada en todas las áreas del conocimiento), del Fondo Clemente Estable (Investigación fundamental) y de Fondos Sectoriales. Estos últimos son fondos de la propia agencia no incluyen investigación clínica farmacológica en seres humanos. La investigación no es exclusivamente del sector salud.

76 En resumen, el total de ensayos clínicos en el año 2013 en los países seleccionados se muestra en la siguiente tabla: País Total de ensayos clínicos aprobados Fase I Fase II Fase III Fase IV Observacional/ Descriptivos Argentina Brasil DND DND DND DND DND DND Colombia 97(94*) Chile México Perú 69(53*) Uruguay 4( 2*) *se refiere a los ensayos clínicos aprobados para estos países que registran además en su total a los ensayos clínicos rechazados DND: Datos No Disponibles. Los dos ensayos clínicos en 2013 en Uruguay, corresponden a las áreas de conocimiento de reumatología y gastroenterología. Para Uruguay, se consultó además el registro internacional de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH de EEUU, el ClinicalTrials.gov. Se hizo una búsqueda con palabra clave Uruguay. Se encontraron 68 coincidencias, de las cuales sólo 57 corresponden a investigaciones que involucran a Uruguay registradas en esa base de datos desde el año Para el año 2013, sólo 4 estudios aparecen con fecha de inicio para ese año (no aparece fecha de aprobación). Las investigaciones correspondieron a las siguientes 37 : 37 Fecha de consulta: 10 Agosto 2013

77 Código del estudio Centro de Investigación Fase Producto en Investigació n Área de Investigación Estado del Estudio Otros países de América Latina que participan NCT Centro Nacional de quemados III Ácidos grasos insaturados Nutrición en quemados graves Reclutando No -3 NCT NCT BdBeq IV Efavirenz Farmacología Clínica Roche III Obinituzuma b Hemato- Oncología Completado Uruguay aun no reclutando No Argentina, Brasil, México 76 NCT Bayer No No, Estudio Observacion al Cardiovascular Uruguay reclutando Argentina, Chile, Colombia, Ecuador, México, Perú, Venezuela NCT AO Clinical Investigation & Documentation No No, Estudio Observacion al Traumatología Uruguay reclutando Argentina, Brasil, Colombia, Chile, Costa Rica, Ecuador, México De estos estudios, sólo los que implican una intervención deberían ser aprobados por el MSP, de acuerdo con la regulación vigente. Estos estudios empezaron en 2013, por lo que pudieron haber sido aprobados en 2012 o en De todas formas, la cantidad de ensayos clínicos en Uruguay es la más baja, con respecto a la revisión realizada. Adicionalmente, informantes calificados del MSP proporcionaron información del acumulado de ensayos clínicos del 2009 a la fecha y así poder conocer el área de conocimiento y las fases de investigación más frecuentes. En total, desde el 2009 a mayo de 2014 se habían presentado 18 protocolos de ensayos clínicos para evaluación al DET (9 de oncología, y uno de cada una de las siguientes especialidades: reumatología, cardiología, ginecología, urología, vacuna, psiquiatría, gastroenterología, dispositivo médico). Once de estos 18 fueron aprobados, (2 de fase II y 9 de fase III), uno fue denegado (1 fase II), 4 fueron observados, en espera de levantamiento de las observaciones (1 fase I y 3 Fase III) y 2 estaban en evaluación (2 Fase III). Todos estos ensayos clínicos fueron realizados en población adulta. El área de mayor investigación en los últimos 6 años en nuestro país es Oncología, lo que difiere de los otros países de Latinoamérica (Tabla 1.11). Para la estimación de la significación económica que resultaría del desarrollo de la investigación clínica (ensayos clínicos) en el país (sección 3) hemos utilizado el área de Oncología como ejemplo del tipo de ensayos clínicos con mayor potencial de realización en Uruguay, considerando esta tendencia en los últimos 6 años en nuestro país.

78 Tabla 1.12 Áreas de conocimiento de mayor investigación clínica en todos los países seleccionados, año 2013* Area Temática Argentina Colombia Chile México Perú Uruguay Singapur TOTAL Oncología Reumatología Infectología Hemato-Oncología Endocrinología Cardiovascular Neumología Neurología Oftalmología Obstetricia-Gincecología Psiquiatría Pediatría Urología Gastroenterología Nefrología Farmacología Clínica Otros TOTAL * Datos no disponibles para Brasil

79 I.4 Empresas financiadoras de Ensayos Clínicos en los países seleccionados En la página siguiente se muestra la tabla con las principales industrias farmacéuticas que más financiaron ensayos clínicos, de acuerdo a la revisión realizada de los ensayos clínicos aprobados en 2013 (Tabla 1.12). Tabla 1.12 Número de ensayos clínicos por país y lugar en el ranking entre las 10 primeras compañías farmacéuticas presentando ensayos clínicos para aprobación a la Agencia Reguladora/Autoridad Sanitaria en Compañía Farmacéutica Argentina Brasil Colombia Chile México Perú Uruguay Total * Alcon -- 3(5) AbbVie (5) Astellas Pharma -- 4 (4) AstraZeneca 8 (8) -- 3 (6) -- 3 (5) Bayer -- 4 (4) Boehringer Ingelheim (5) -- 3 (5) -- 7 Bristol Myers Squibb 11 (6) 2 (9) -- 7 (6) 5 (3) Cubist Pharmaceuticals (6) -- 2 Eli Lilly 13 (5) (7) Galapagos NV (9) GlaxoSmithKline 17 (1) -- 5 (4) 9 (4) 4 (4) Janssen-Cilag 17(1) 3 (5) -- 6 (7) Johnson & Johnson (6) Merck Sharp & Dohme 15 (3) 16 (1) 10 (1) 13 (1) 14 (1) Novartis 16 (2) 13 (2) (3) 3 (5) Novo Nordisk 6 (9) (8) Pfizer -- 2 (9) 8 (2) Roche 14 (4) -- 5 (4) 11 (2) 6 (2) 1 37 Sanofi -- 5 (3) 7 (3) 8 (5) 3 (5) Servier 9 (7) Takeda (5) -- 3 * El número de ensayos clínicos por compañía puede ser mayor, pues se desconoce a cuáles compañías pertenecían los ensayos clínicos que fueron presentados por las OIC.

80 De la Tabla 1.12 puede apreciarse que las diez compañías farmacéuticas que más financiaron ensayos clínicos en 2013 en los países seleccionados de América Latina (excepto Brasil) fueron: Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Bristol Myers Squibb, Sanofi, Eli Lilly, AstraZeneca y Pfizer. Los datos de Brasil no fueron incluidos en esta revisión por las razones anteriormente expuestas. Las áreas de mayor investigación clínica en los países seleccionados de América Latina (excepto Brasil) y Singapur fueron: Reumatología, Oncología, Infectología, Endocrinología, Neumología, Cardiovascular y Hemato-Oncología, como se aprecia en la Tabla En Singapur, la mayoría de las investigaciones clínicas (ensayos de fase I a IV) que son presentadas para evaluación ante la agencia reguladora, son realizadas a través de las mismas instituciones de salud (Hospitales Universitarios y los Hospitales de las 2 redes de salud (NHU y SingHealth). De las compañías farmacéuticas que con mayor frecuencia presentaron ensayos clínicos para evaluación en 2013 están: Novartis (22 ensayos aprobados), Eli Lilly (8), Pfizer (6), Boehringer Ingelheim (6), Bayer (4), Sanofi (3), Roche (3), MSD, GSK, Servier, Alcon (2 cada uno). Cabe destacar la misma observación realizada para la investigación clínica en América Latina: Es posible que el número de ensayos clínicos de productos farmacéuticos en investigación sea mayor, pues los ensayos clínicos presentados por los Hospitales no especifican a quién pertenece el producto en investigación. II. Caracterización de la Investigación clínica en Uruguay Al no existir un registro único nacional de toda la investigación clínica (+ básica y aplicada) que se lleva a cabo en todas las instituciones de salud públicas y privadas, no es posible determinar con precisión la modalidad de las investigaciones realizadas y sus actores. El primer acercamiento en el tema del que se tiene conocimiento en el país, proviene de una investigación realizada por el Magister José Enrique Fernández, quien efectuó un análisis de las estructura de financiamiento y gasto de la investigación biomédica en Uruguay y presentó un informe que contenía información desde el año 1992 al Dicho informe se realizó con el objeto de estudiar la factibilidad de crear un Fondo Nacional para la Investigación Biomédica 38 El Mag. Fernández fue entrevistado para esta consultoría, en su opinión repetir el relevamiento realizado en el año 2004 podría tomar entre 12 y 18 meses, requiriendo de más recursos humanos e importantes horas de dedicación, lo que por cuestiones de tiempo y presupuesto no fue posible alcanzar con esta consultoría. La información de la que se dispone en cuanto a financiamiento y ejecución de investigación en el Uruguay, no se refiere a investigación clínica tal como se definió al inicio de este documento, sin embargo, esta sección permite tener una visión general de la investigación en el Uruguay. 38 Universidad de la República, Facultad de Medicina, Comisión de Investigación. Fundación Manuel Pérez. Proyecto de Investigación: La Investigación Biomédica en Uruguay. Análisis de la Estructura y financiamiento del gasto. Fernández JE, Hernandez D.

81 De modo general de acuerdo con el trabajo realizado acerca del financiamiento público de la investigación en salud en 5 países de América Latina (entre ellos Uruguay, financiado por el banco Mundial y publicado en 2010, el financiamiento de la investigación en salud se lleva a cabo a través de diversos organismos, incluyendo la Universidad de la República, el Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable (IIBCE) y una serie de centros de investigación privados en el área de las ciencias sociales. En particular, la estructura nacional para respaldar estas actividades incluye a la Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII), la Dirección de Innovación, Ciencia y Tecnología para el Desarrollo (DICYT), el Consejo Nacional de Investigación, Ciencia y Tecnología (CONICYT) y la Comisión Sectorial de Investigación Científica de la Universidad de la República (CSIC). Los instrumentos de financiación específicos incluyen al Fondo Nacional de Investigadores, el Fondo Clemente Estable, el Programa de Desarrollo Tecnológico y los fondos concursables de la CSIC Con base a la información disponible en los portales de las instituciones como CSIC, ANII, entrevistas, etc., podemos decir que las fuentes de financiamiento y la investigación (en general) en Uruguay se centran principalmente en las realizadas por: 1. Universidad de la República (UDELAR), en particular por CSIC 2. Facultad de Medicina, a través de la Fundación Manuel Pérez 3. Investigación con financiamiento de la ANII, principalmente a través de a. El Fondo de Investigación Fundamental Prof. Clemente Estable b. El Fondo de Investigación aplicada Prof. María Viñas c. Alianza para la Innovación Ninguna de las modalidades de financiación de los puntos anteriores refiere específicamente a investigación clínica. Por lo tanto, las propuestas de investigación o innovación deben ser adaptadas a los requerimientos de las convocatorias. El Fondo Sectorial de Salud (Modalidad I: Grupos de Investigación. Apoyo a proyectos de I&D en Salud Pública y Medicina Humana, cuyos resultados presenten aplicabilidad a la realidad nacional) de la ANII estuvo activo únicamente en el año Al cierre de esa convocatoria se postularon 130 proyectos con un costo total de USD , de los cuales fueron aprobados 12 con un presupuesto total de USD Este monto aprobado fue el más bajo respecto a los otros fondos sectoriales, mostrando claramente la demanda de financiación que existe en nuestro país en investigación en salud. 4. La CONICYT, con financiamiento captado por la Facultad de Medicina 39 Maceira D, Paraje G, Aramayo F, Duarte S, Sánchez D. Financiamiento Público de la Investigación em Salud em 5 países de América Latina. Rev Panam Salud Pública 2010; 27(6):442-51

82 5. Investigación en instituciones públicas de salud, con financiamiento independiente de la Universidad de la República (CLAP, con fondos de OPS) 6. Investigación proveniente de la industria farmacéutica: a. Ensayos clínicos en instituciones especializadas (Fase IV de biodisponibilidad y bioequivalencia) b. Ensayos clínicos Fase II y III. Estos representan una mínima parte de la inversión en el país. Comisión Sectorial de Investigación Científica (CSIC), UDELAR 81 La CSIC es la Comisión Sectorial de Investigación Científica, órgano del cogobierno universitario que tiene por objeto fomentar la investigación en todas las áreas del conocimiento de la Universidad de la República, a través de la implementación de diversos programas para fortalecer y estimular la investigación en el ámbito universitario. Dentro de las subcomisiones que la conforman existen dos relacionadas con la investigación: La subcomisión de proyectos de I&D, la cual a su vez tiene 5 áreas y una de ellas incluye el área de salud. La subcomisión de iniciación de investigación, igualmente con 5 áreas, una de ellas el área de la salud. Para la iniciación de la investigación, existen dos modalidades de financiamiento: Modalidad 1: Destinada a docentes Grados 1 ó 2, que contempla gastos, inversiones y sueldos Modalidad 2: Destinada a egresados universitarios con <6 años de graduados e inscritos en un postgrado que contempla exclusivamente gastos e inversiones. En cuanto a financiación, en el año 2013 se presentaron al llamado de la CSIC 363 proyectos (300 en la modalidad 1 y 63 en la modalidad 2), de los cuales 304 pasaron el chequeo administrativo y fueron evaluados (248 de la modalidad 1 y 56 de la modalidad 2) 40 De estos 304, sólo 127 (41,8%) fueron aceptados para financiamiento (98 de la modalidad 1 y 29 de la modalidad 2), para un monto total de financiamiento de $U $U. De los 127 proyectos aceptados, en la siguiente tabla se muestra cuántos de ellos pertenecían al área de la salud, según la modalidad del investigador y el monto en $U financiado: Modalidad 1 40 Memoria CSIC

83 Área Demanda Porcentaje de Demanda Proyectos a financiar Monto financiado Porcentaje del financiamiento Salud Sub-total Modalidad 2 82 Salud Sub-total Aparte de lo anterior, la CSIC otorgó financiamiento para el programa de fortalecimiento del equipamiento de investigación en servicios a la UDELAR. En 2013 CSIC recibió 40 propuestas de 18 servicios y se aprobaron 17 propuestas La Facultad de Medicina recibió financiación $ para termociclador en tiempo real ($U ), para microscopía confocal (SU ), ANII. Investigación con financiamiento de los Fondos María Viñas y Clemente Estable A partir del 2013, las modalidades de proyectos que anteriormente eran 3, se modificaron a sólo dos: a. Modalidad I, destinada a investigadores consolidados, y b. Modalidad II, destinada a investigadores jóvenes Fondo Clemente Estable En lo que se refiere al Fondo Clemente Estable, en 2013 se alternará cada año entre ambas modalidades, empezando ese año adjudicando aportes únicamente a proyectos de Jóvenes Investigadores (Modalidad II). En 2014 se abrirá únicamente para investigadores consolidados y así sucesivamente durante los siguientes años. Los beneficiarios en 2013 fueron investigadores radicados en instituciones públicas y/o privadas sin fines de lucro, entre cuyas actividades está la investigación. El Fondo dispuso de un total de $U para subsidiar a 31 de los 155

84 presentados de la modalidad de Jóvenes Investigadores exclusivamente en El máximo subsidio por proyecto es de $U. De los 31 aprobados, la repartición por Institución fue la siguiente: Facultad de Ciencias (UdelaR): 10 (32%) Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable : 7 (23%) Facultad de Química (UdelaR): 4 (13%) Institut Pasteur de Montevideo: 3 (10%) Facultad de Medicina (UdelaR): 2 (7%) Facultad de Ingeniería (UdelaR): 1 (3%) Facultad de Agronomía (UdelaR): 1 (3%) Facultad de Humanidades y Ciencias de la Comunicación (UdelaR): 1 (3%) Facultad de Información y Comunicación (UdelaR): 1 (3%) Archivo General de la Universidad (UdelaR?): 1 (3%) 83 El subsidio recibido por los 2 proyectos de la Facultad de Medicina correspondieron al 7.5% del total dispuesto para el 2013 Fondo María Viñas Para el año 2013, el Fondo María Viñas dispuso de un subsidio total para 2013 de $U Se presentaron 129 proyectos, de los cuales 20 no eran pertinentes al subsidio y fueron evaluados 109 y de éstos, fueron aprobados 20 proyectos de investigación de las siguientes instituciones 42 : Facultad de Química: 5 (25%) Facultad de Medicina: 3 (15%) Facultad de Ciencias: 3 (15%) Facultad de Ingeniería: 2 (10%) Facultad de Agronomía: 2 (10%) Facultad de Veterinaria: 2 (10%) Institut Pasteur de Montevideo: 1 ( 5%) Facultad de Ciencias Sociales: 1 ( 5%) INIA La Estanzuela: 1 ( 5%) 41 Resolución 1578/ Resolución 1579/014

85 Como parte de esta consultoría, se realizaron entrevistas con informantes calificados en diversos sectores (ANII, CSIC, MSP, OIC, UDELAR, Facultad de Medicina, INDT, Hospital Pereira Rossell, Centro de Investigación en Farmacocinética, Representante de Comité de Ética, investigadores con experiencia, o especialistas sin experiencia en investigación clínica, pero en formación para crear un grupo de investigación clínica, etc.), que incluía una encuesta muy sencilla durante estas entrevistas. La encuesta se refería específicamente a investigación clínica cuyo objetivo fundamental fue tener una aproximación del conocimiento que se tiene en cuanto a: 1. Si se hace o no investigación clínica en el país, y en caso afirmativo, quiénes la realizan 2. Cantidad y tipo de investigaciones clínicas que se realizan 3. Quiénes financian estas investigaciones? Monto de inversión nacional e institucional 4. Área de salud a la que se le dedica mayor inversión para investigación clínica 5. Participación en investigación clínica 6. Presentación y/o publicación o no de resultados 7. Evaluación de la experiencia del encuestado en la investigación clínica en la que participó (de ser el caso) 84 La encuesta contenía principalmente preguntas cerradas, algunas de ellas con opciones para desarrollar opinión (abiertas). El tamaño de la muestra para responder a la encuesta inicialmente fue establecido arbitrariamente (por el corto tiempo de la consultoría y por los recursos disponibles para realizar las encuestas) en un total de 30 participantes. Las encuestas se realizaron en su mayoría a través de contactos personales y en algunos casos a través de llamados telefónicos, siendo totalmente efectivas cuando fueron realizadas de forma personal. Tres informantes inicialmente contactados aceptaron la entrevista y a la encuesta, pero no respondieron al llamado telefónico el día de la cita aún con recordatorios telefónicos, otros dos no pudieron ser contactados por incompatibilidad en las fechas propuestas tras múltiples intentos y el resto aceptó realizar la encuesta, la cual fue completada de forma anónima. El total de entrevistados finalmente llegó a 25. A continuación se presentan las respuestas más relevantes de la encuesta (el modelo utilizado se encuentra en el Anexo 2). 1. Se hace o no investigación clínica en el país? El 84% (21) respondió que en nuestro país se hace investigación clínica, 12% (3) que no se hace y 4% (1) respondió desconocer si se hacía o no. Respecto a la pregunta abierta de quiénes las hacen, las respuestas se dividieron en instituciones, áreas de conocimiento y tipo de investigadores. Como Instituciones se mencionó que se hacía investigación clínica en orden de frecuencia: el Hospital de Clínicas, la Facultad de Medicina de la UdelaR, Hospital Pereira Rossell el Hospital Maciel, CASMU, el Centro de Investigaciones Farmacológicas BdBeq, Grupo Oncológico Corporativo del Uruguay (GOCUR), Institut Pasteur de Montevideo, CUDIM, INDT, Facultad de Química de la UdelaR, el Instituto Clemente Estable y la industria farmacéutica. En cuanto a áreas de investigación, se mencionaron en orden de frecuencia: Oncología, Reumatología, Hemato-oncología, Infectología (incluye vacunas), Cardiovascular, Nefrología, Diabetes e Inmunología (en colaboración con Facultad de Ciencias). Como investigadores principales se mencionaron: Docentes de la Facultad de Medicina

86 (seleccionados por escalafón docente y no por experiencia en investigación clínica), y como subinvestigadores a docentes y/o médicos en formación, enfermeras; investigadores independientes, farmacólogos, epidemiólogos clínicos, grupos de investigadores patrocinados por la industria. 2. Cantidad y tipo de investigaciones que se realizan En cuanto a cantidad de investigaciones por año, el 76% (19) respondió desconocer las cifras (e incluyeron frases como hay sub-registro, no se difunde, pocas), 24% (6) mencionaron números; 10 (2), 8, 20 a 30; de 6 a 8; 6-7. En cuanto al tipo investigación (diagnóstico, prevención, tratamiento), las respuestas fueron las siguientes: 85 Sólo tratamiento: 44% (11) Diagnóstico, prevención y tratamiento: 20% (5) Diagnóstico y prevención: 12% (3) Diagnóstico y tratamiento: 8% (2) 3. Quiénes financian estas investigaciones? Monto de inversión nacional e institucional (la mayoría mencionó varios financiadores) Industria farmacéutica/laboratorios: 56% (14) CSIC 24% (6) ANII 20% (5) Fondos Privados 12% (3) Fundaciones: 12% (3) Ministerio de educación y Cultura 4% ( 1) CONICYT 4% ( 1) Sociedades científicas internacionales 4% ( 1) Academia 4% ( 1) Banco Interamericano 4% ( 1) Gobierno/Estado 8% (8) Ministerio de Educación y cultura: 4% (1) No respondieron: 24% (6) En cuanto al monto nacional e institucional, descontando los que mencionaron desconocer si se hace investigación clínica o que no se hace, 19 de 21 de los encuestados respondió no saber cuánto es el monto global de inversión en investigación clínica en Uruguay en el último año, ni cuánto aporta la institución para la que trabajan. Dos encuestados dieron cifras específicas: el primero respondió que el monto total de inversión del país era menos de 1 millón de dólares americanos y el otro mencionó que el aporte de su institución para investigación clínica es de $U Área de la salud a la que se le dedica mayor inversión en investigación Clínica (algunos encuestados dieron más de una opción, o más específicamente en el área en la cual han trabajado) Oncología 52% (13)

87 Infectología 12% (3) Diabetes 8% (2) Farmacología 8% (2) Cardiovascular 4% (1) Obesidad 4% (1) Nefrología 4% (1) Biosimilares 4% (1) Hemato-oncología 4% (1) Reumatología 4% (1) Urología 4% (1) No respondieron: 24% (6) Participación en Investigación clínica Manifiestan haber participado 44% (11) Manifiestan no haber participado 56% (14) 6. Presentación y/o publicación de los resultados o no de resultados (del 44% que manifestó haber participado) En congreso nacional e internacional: 12% (3) Institución donde trabaja, congreso nacional e internacional 8% (2) A la institución donde trabaja y en congreso nacional 4% (1) En Congreso Internacional 4% (1) A institución financiadora, donde trabaja, congreso nacional e internacional 8% (2) A la institución financiadora y en congreso internacional: 8% (2) Publicado En revista nacional 8% (2) En revista internacional 16% (4) En revista nacional e internacional 8% (2) Publicado, no refiere dónde 4% (1) No 8% (2) 7. Evaluación de la experiencia en investigación clínica a. Muy buena 20% (5) b. Buena 20% (4) c. Regular 4% (1) d. Mala 0% (0) e. Muy mala 0% (0) Razones para calificarla como muy buena:

88 Los resultados fueron útiles en la toma de decisiones en relación al uso del medicamento, Por desarrollo profesional de alcance internacional en área relacionada con la investigación Por ser útil para aplicación en la mejora de un diagnóstico Por haber sido un desafío inicialmente difícil de lograr, con muchas dificultades superadas, por haberlo iniciado desde el diseño del protocolo con el apoyo de una OIC internacional (Argentina), por haber logrado por primera vez la obtención de un seguro para participantes de investigación clínica en el Banco de Seguros del Estado (experiencia inédita), a pesar del bajo nivel de conocimiento del equipo de investigadores y personal paramédico que tuvieron que ser entrenados y por el compromiso que mostraron, y por el apoyo de la dirección del hospital Por haber obtenido resultados concretos y registro del medicamento 87 Razones para clasificarla como buena: Por la experiencia adquirida en el diseño y redacción de documentos de ensayos clínicos (protocolos, consentimientos informados, cuadernos de recolección de datos) de Biodisponibilidad y Bioequivalencia (de fase IV) por el beneficio que los resultados de estos estudios le han dado al país Por el interés académico y personal, sin embargo existen muchas trabas en la concreción de la investigación Por ser un complemento a las actividades académicas y asistenciales Porque aún faltan recursos y posibilidad de mayor dedicación de tiempo para la investigación en las cátedras. La universidad no visualiza a la investigación clínica como una prioridad, a diferencia de la investigación básica No dio opinión de su experiencia, a pesar de clasificarla como buena Razones para clasificarla como regular: Dificultad en ocupación mayor en la investigación en curso La encuesta además tenía preguntas únicamente dirigidas a los que manifestaban que no se hacía o no sabían si se hacía investigación en el país sin embargo, 5 de los que contestaron que sí se hacía, respondieron además a las preguntas a continuación, para un total de 9 participantes que respondieron a estas preguntas: Por qué no se hace investigación clínica en el país? Por falta de recursos e iniciativa Por falta de recurso financiero y horas-hombre No hay financiación, dificultades No se prioriza, existen obstáculos a l desarrollo de investigación Ausencia de equipos dedicados a la investigación

89 Las 9 personas respondieron afirmativamente a la pregunta de si estaban de acuerdo con que se hiciera investigación clínica en el país y las razones fueron las siguientes: La investigación desarrollo, innovación y docencia Contribuye al desarrollo y profundización de los conocimientos. Los países o los centros que realizan investigación clínica están a la cabeza de los que hacen muy buena medicina Para beneficio de los pacientes Incorporación de metodología, creación de pautas, normas Desarrollo, conocimiento Generación de conocimiento e ingreso de divisas al país Mejoramiento de la salud Para mejorar las estructuras que permitan potenciar la investigación en general Estar más comprometido en los avances y retrocesos de la medicina 88 De acuerdo con las respuestas, pudimos observar que en algunos casos, aun habiendo suministrado la definición de investigación clínica, se interpretó a ésta como investigación básica, lo que muestra que aún hay cierta confusión entre la investigación clínica en la cual participan activamente personas o enfermos, conscientes de esta participación y bajo acuerdo mediante un consentimiento informado, de la investigación fundamental. Los resultados de estas entrevistas y de las encuestas realizadas, junto con la información recopilada a lo largo de esta consultoría contribuyeron a conformar el análisis FODA que se presenta más adelante. Además se lograron establecer propuestas para mejorar y promover la investigación clínica en nuestro país dentro de un marco normativo actualizado que regule esta actividad. En la siguiente sección, se realizó una estimación económica de lograr la promoción de la investigación clínica (ensayos clínicos) mayormente financiada por la industria farmacéutica. III. Estimación de la significación económica que resultaría del desarrollo de la investigación clínica (ensayos clínicos) en el país La estimación de la significación económica incluye los antecedentes específicos necesarios para comprender correctamente el alcance de la misma, una sección de métodos, resultados y discusión. Esta estimación permite tener una visión de la significación económica que puede tener esta actividad para nuestro país, lo cual es el objetivo principal de esta sección. III.1 Antecedentes. El ingreso de divisas generado por la participación de nuestro país en investigaciones clínicas pueden provenir de variadas fuentes, sin bien es posible definir dos grupos principales: 1) investigaciones patrocinadas por la industria de tecnologías médicas y 2) fondos extranjeros concursables públicos o privados.

90 Dentro del primer grupo, la industria farmacéutica es el patrocinador de mayor relevancia si se considera el número de ensayos clínicos y el volumen de inversión, dado que el desarrollo de nuevos medicamentos requiere de la generación de un alto nivel de evidencia. Considerando los diferentes tipos de investigaciones clínicas patrocinadas por la industria farmacéutica, los ensayos clínicos fase I, II, III y IV que evalúan la farmacocinética, farmacodinamia, eficacia y seguridad de nuevos medicamentos constituyen el subgrupo más relevante. Dentro de este grupo de ensayos clínicos, los fase III y IV son los que generalmente requieren de la participación de varios sitios de investigación a nivel nacional y multinacional, por lo que considerando además el nivel de desarrollo de la investigación clínica y los antecedentes de nuestro país, constituyen la principal área de oportunidad. 89 La participación en ensayos clínicos fase II es muy poco probable en un corto plazo para nuestro país, dado que son ensayos clínicos que participan un menor número de sitios de investigación, con infraestructura y formación de recursos humanos especializada y específica, entre otros aspectos. Los ensayos clínicos fase I entendidos como la primera administración en humanos de un nuevo fármaco, generalmente involucran un único sitio de investigación, requieren del reclutamiento de voluntarios sanos (si bien en determinadas circunstancias pueden participar pacientes), es necesario contar con sitios adecuados y recursos humanos con formación específica para este tipo de ensayos clínicos. Si bien existen dos centros de Biodisponibilidad y Bioequivalencia en Uruguay en el cual se hacen ensayos que evalúan la farmacocinética de medicamentos originales y genéricos, no cuentan con experiencia en estudios fase I (las evaluaciones de Biodisponibilidad y Bioequivalencia son realizadas con fármacos ya comercializados). Por lo tanto, la participación de nuestro país en ensayos clínicos de fases iniciales I y II es muy poco probable en un mediano plazo. Otro factor importante a considerar en la estimación de ingresos por investigación clínica es la regulación de esta actividad en nuestro país, principalmente la vinculada a la regulación correspondiente al Ministerio de Salud Pública. Actualmente la normativa nacional vigente no indica cuáles funciones de la gestión de un estudio deben realizarse por organizaciones radicadas en nuestro país, y como se mencionó anteriormente, no se aplica cobro de tasas por ninguna gestión ante la Autoridad Sanitaria, tampoco se establece en la normativa la obligatoriedad de contar con un seguro con representación en nuestro país, no se realizan controles obligatorios sobre los acuerdos económicos entre patrocinadores y los sitios de investigación, entre otros. Por lo tanto, la estimación del ingreso de divisas al país considerará diferentes escenarios en lo que respecta a la regulación de la investigación clínica en seres humanos. En este sentido, el estímulo del desarrollo de esta actividad en Uruguay requiere de una actualización de la normativa nacional en consonancia con los estándares internacionales y de correspondiente verificación de su cumplimiento por parte de la Autoridad Sanitaria, de forma de garantizar un desarrollo sustentable desde la perspectiva de la seguridad y derechos de los sujetos de investigación, y del Sistema de Salud.

91 III.2 Objetivos de la estimación Estimar el posible y potencial ingreso de divisas para Uruguay generado por la participación en ensayos clínicos, considerando un escenario donde se estimule el desarrollo de esta actividad. III.3 Métodos Tipos de ensayos clínicos a considerar Según lo indicado anteriormente, los ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica constituyen la principal fuente de ingresos por este concepto para los países de nuestra región. Los ensayos clínicos fase III y IV son los más frecuentes realizados y los de mayor factibilidad de realización en el país, por lo que se consideró un mayor peso relativo para este tipo de ensayos clínicos respecto a los fase I y II. No fueron considerados otros tipos de ensayos clínicos patrocinados por la industria farmacéutica, por la industria de dispositivos médicos innovadores o de nuevos métodos de diagnóstico (menos frecuentes en nuestra región) y por organizaciones no vinculadas a la comercialización de tecnologías médicas. 90 Bloques de ingresos generados por un estudio clínico A los efectos de esta evaluación los costos se refieren al valor monetario de bienes y servicios necesarios para llevar adelante un estudio clínico en nuestro país. En este caso, dado que los patrocinadores de los estudios clínicos financian la totalidad de estos costos y que los mismos utilizan recursos del extranjero, la suma de los mismos resulta en el ingreso de divisas generado por esta actividad para nuestro país. Es decir, la realización de estudios clínicos patrocinados por industrias farmacéuticas del exterior es una actividad enteramente exportadora con alto valor agregado. Dado que las diferentes funciones o tareas que se realizan durante un estudio clínico pueden o no generar ingresos de divisas a nuestro país, los costos fijos y variables fueron divididos en bloques que comprenden las diferentes etapas de un estudio. Esta estructura de determinación de los costos permite considerar diferentes escenarios según cuáles funciones se realicen por empresas dentro de nuestro país y posibles modificación de la normativa que regula la investigación clínica en seres humanos. Los costos fijos fueron definidos como los incurridos en un ensayo clínico no relacionados con el reclutamiento de pacientes. Estos costos se vinculan principalmente a: la aprobación del estudio a nivel nacional, las tareas de inicio del estudio en uno o varios sitios de investigación, envío de informes intermedios y cierre del estudio ante la Autoridad Sanitaria.

92 Estos costos fijos se pueden dividir en tres bloques, siendo el primero vinculado a las funciones de inicio del estudio a nivel nacional y la apertura de cada sitio de investigación, el segundo vinculado a las funciones necesarias durante el estudio y el tercero vinculado al cierre del estudio a nivel de sitios de investigación y nacional. El detalle de los ítems incluidos en cada bloque se indica en la tabla 3.1. Los costos variables, los cuales se vinculan principalmente al reclutamiento de pacientes, fueron divididos en dos bloques: Bloque de costos vinculados a las funciones durante el desarrollo del estudio y Bloque del cierre del mismo. 91 El bloque de costos de apertura del estudio fue considerado como constante dado que no depende del número de sujetos a reclutar. Parte de los ítems incluidos en los costos variables se repiten respecto a los costos fijos, sin embargo se ven incrementados a medida que aumenta el número de pacientes incluidos en el estudio. Fueron calculados los costos variables para ensayos clínicos que recluten en promedio desde 1 hasta 12 pacientes, dado que la posterior estimación de ingresos contempla hasta un máximo de 12 sujetos en promedio reclutados por estudio (tabla 3.2). Costos y precios incluidos en la estimación La información respecto a costos o precios de bienes y servicios utilizados en esta evaluación fueron actualizados por los valores de inflación del respectivo país si corresponden a años anteriores al 2013, mientras que a los valores futuros de ingresos se les aplicó una tasa de descuento anual de 5%. Esta tasa de descuento es la definida por la guía MERCOSUR para evaluaciones económicas en salud, para costos y beneficios futuros (MERCOSUR/XXXIII SGT N 11/P. RES. N 06/09). Las fuentes fueron clasificadas según el bloque de costos al que pertenecen, considerando además cuáles ítems específicos fueron incluidos en el cálculo, obteniéndose para cada uno de estos grupos un valor promedio. Los costos fijos de apertura de un estudio a nivel nacional, las funciones durante el estudio y el cierre, fueron obtenidos de una OIC no instalada en Uruguay (fuente confidencial) y de un plan de negocios realizado en nuestro país sobre la creación de este tipo de empresa (fuente confidencial). El detalle de los ítems de costos incluidos en cada bloque correspondiente a apertura, mantenimiento y cierre se listan en la tabla 2. El pago a los sitios de investigación fue obtenido de una OIC internacional no instalada en Uruguay (fuente confidencial), un patrocinador de ensayos clínicos multinacionales instalado en nuestra región (fuente confidencial), los trabajos de Emanuel et al 43 y Berndt et al 44 que consideraron ensayos clínicos realizados en Estados Unidos y datos obtenidos del software GrantPlan 45. Las 43 Emanuel EJ, Schnipper LE, Kamin DY, Levinson J, Lichter AS. The costs of conducting clinical research. J Clin Oncol Nov 15; 21(22): Berndt ER, Cockburn IM. Price Indexes for Clinical Trial Research: A Feasibility Study. December El GrantPlan es una de las herramientas de referencia internacional existentes para establecer costos por sujeto en ensayos clínicos. Más información disponible en:

93 fuentes de costos incluyeron ensayos clínicos fase II, III y IV en las áreas de oncología, reumatología y hemato-oncología. El trabajo de Emanuel et al 1 incluyó mayormente ensayos clínicos en oncología con patrocinadores de diferentes características. El trabajo de Berndt et al 2 incluyó ensayos clínicos de todas las fases de desarrollo clínico en diferentes áreas de conocimiento siendo los patrocinadores principalmente industrias farmacéuticas. Si bien los costos provienen de diferentes regiones, a criterio de los autores no se consideró que existieran diferencias que introdujeran un sesgo significativo en la estimación. En el mismo sentido, los costos fueron revisados por un experto de la región con la finalidad de valorar si adecuan a los costos actuales del mercado. 92 Situación inicial y horizonte temporal La estimación de ingresos de divisas se realizó considerando un horizonte temporal de 10 años, siendo la situación inicial (año 0) el estado actual de actividad en cuanto a la participación de nuestro país en ensayos clínicos patrocinados por la industria. Este nivel de participación fue definido tomando en cuenta lo informado por el Ministerio de Salud Pública, según su base de datos de investigaciones clínicas. Por otro lado, la situación inicial asume que nuestro país comienza a tomar decisiones que promuevan el desarrollo de la investigación clínica, principalmente vinculadas a una mejora en la eficiencia de los procesos regulatorios de la Autoridad Sanitaria, acreditación de los Comités de Ética institucionales y estímulo a la formación de nuevos investigadores. Escenarios La investigación clínica es un área altamente regulada por lo que la normativa tiene implicancias importantes en diferentes aspectos, dentro de los cuales se encuentra el ingreso de divisas generado por esta actividad. Por esto fue considerado un primer escenario sin modificación de la normativa actual y un segundo escenario con modificaciones de la normativa. La normativa vigente actualmente en nuestro país, más allá de otras implicancias fuera de los aspectos económicos, no define los siguientes puntos que influyen significativamente en el ingreso de divisas: obligatoriedad de contratar un seguro situado en nuestro país, permite que los sitios de investigación sean manejados y monitoreados por empresas situadas fuera del país, permite que parte de las funciones reguladoras previas y durante el estudio sean realizadas por empresas situadas fuera del país, no establece el cobro de tasas por la Autoridad Sanitaria, no permite el cobro de tasas por evaluación metodológica y ética de los protocolos a nivel de los sitios de investigación, y no establece controles adecuados sobre los acuerdos económicos suscritos entre el patrocinador y el sitio de investigación. Respecto a este último punto es importante indicar que en nuestro país generalmente los sitios de investigación forman parte de un prestador integral que forma parte del Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS) o que no forma parte del SNIS pero se financia total o

94 parcialmente con recursos públicos. Esto implica que deben existir controles de los acuerdos entre el patrocinador y el sitio de investigación, dado que posibles acuerdos económicos que desfavorezcan al sitio pueden implicar la utilización de fondos públicos para financiar investigaciones de empresas. Dado que en parte de los sitios de investigación de nuestro país existe una limitada experiencia en la participación en este tipo de ensayos clínicos, y que por otro lado no hay controles específicos establecidos en la normativa, puede suceder que incluso un determinado sitio presente pérdidas económicas por participar de un estudio. Si bien la situación actual para este punto varía según las capacidades de negociación de cada sitio de investigación, en esta evaluación se considera que todos los sitios tienen capacidades suficientes para valorar el acuerdo económico, lo que incluye cubrir los costos adicionales generados por el estudio y el pago de una utilidad a la Institución sobre el total de los costos. 93 Respecto a las restantes funciones no definidas en la normativa, el escenario actual considera que un 50% de las tareas vinculadas al manejo y monitoreo del sitio de investigación, así como parte de las tareas reguladoras son realizas por empresas situadas fuera del país. En igual proporción se considera el ingreso de divisas por pago a empresas aseguradoras, dado que parte de los patrocinadores han comenzado a contratar empresas aseguradoras locales. El escenario alternativo considera las siguientes modificaciones de la normativa: obligatoriedad de la contratación de una empresa aseguradora situada en nuestro país, manejo y monitoreo de los sitios de investigación realizado por empresas situadas en Uruguay, cobro de tasas por la Autoridad Sanitaria (MSP) y cobro de tasas por parte de sitios de investigación por concepto de evaluación metodológica y ética de los protocolos de investigación clínica, y una tasa del 5% destinado a la investigación en salud a nivel nacional. Por lo tanto, en este caso la totalidad de los ingresos generados por estos conceptos son computados en la estimación. Los cobros de tasas sugeridos en este escenario se indican en la tabla 3.3. Crecimiento anual en la participación en ensayos clínicos. Las tasas de crecimiento en la participación de ensayos clínicos durante el horizonte temporal de la evaluación fueron divididas en tres etapas, las cuales responden a las capacidades actuales y futuras de desarrollo. Como situación inicial se asume que nuestro país incorpora cambios regulatorios y a nivel de los sitios de investigación que favorecen el desarrollo de esta actividad, por lo que la participación en los ensayos clínicos se incrementa a diferentes tasas durante la proyección a 10 años. A los efectos de este trabajo se define como tasa de crecimiento el incremento en el número de ensayos clínicos en un determinado año respecto al año anterior. Se presentan dos escenarios: El primero sin modificación de la normativa y un segundo con modificación de la misma. Para el escenario sin modificación de la normativa la tasa de crecimiento anual en la participación de ensayos clínicos se dividió en las siguientes tres etapas (tabla 3.4): 1) Primera etapa (año 1 a 4), con tasa de crecimiento anual de 100%, es decir, el número de ensayos clínicos en los que se participa se duplica entre años consecutivos. Esta alta tasa de

95 crecimiento se fundamenta en que una reducción en el tiempo de evaluación de los ensayos clínicos por la Autoridad Sanitaria, una mejora en el funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación (CEI) institucionales y el bajo número de ensayos clínicos en los que se participa actualmente, permitiría este nivel de crecimiento por un periodo de tiempo acotado. La relación entre ensayos clínicos sin y con monitoreo nacional es de 1:1. 2) Segunda etapa (año 5 al 7) con tasa de crecimiento anual de 20%. Esta reducción en la tasa respecto a la etapa anterior se explica en que luego de haber solucionado los aspectos anteriores, la eficiencia de funcionamiento de los sitios de investigación comienza a ser la limitante del crecimiento. La eficiencia de funcionamiento se vincula a aspectos organizacionales, disponibilidad de recursos humanos con formación en investigación clínica, capacidad de reclutamiento, entre otros. La relación entre ensayos clínicos sin y con monitoreo nacional en la segunda etapa se modifica a 2:1, debido a que es más factible que exista un mayor crecimiento de ensayos clínicos con manejo de los sitios de investigación y monitoreo desde otros países, sin instalar capacidades a nivel nacional. 94 3) Tercera etapa (año 7 al 10) con tasa de crecimiento anual de 10%. Esta reducción en la tasa respecto a la etapa anterior se explica por varios factores como la adecuación de los sitios a protocolos de mayor complejidad, velocidad de formación de recursos humanos insuficiente para la demanda creciente, incorporación tardía de nuevos sitios de investigación con baja eficiencia de reclutamiento, entre otros. La relación entre ensayos clínicos sin y con monitoreo nacional se mantiene para esta etapa en 2:1. En el escenario con modificación de la normativa únicamente se permite realizar ensayos clínicos con el manejo de los sitios y monitoreo realizado por empresas nacionales (OIC instaladas en el país), por lo que se percibe la totalidad de los ingresos por estos conceptos. Por otro lado, es esperable que este requerimiento reduzca la tasa de crecimiento anual en la participación de ensayos clínicos, dado que se comienza a depender en importante medida de la instalación o creación a nivel nacional de OIC. Por lo tanto, en este escenario se consideró una menor tasa de crecimiento en la participación de ensayos clínicos (tabla 3.5). Para ambos escenarios un parámetro de gran relevancia incluido en la estimación es el promedio de pacientes reclutados por estudio. Este número determina en gran medida los costos variables por estudio, el cual fue inicialmente definido considerando los antecedentes existentes para nuestro país. Según la información disponible para nuestro país, el área de conocimiento con mayor actividad es oncología donde puede considerarse un promedio de 2 pacientes reclutados por estudio. Este número es complejo de estimar, dado que dependiendo del área de conocimiento pueden haber variaciones relevantes. A modo de ejemplo, es posible que un estudio en oncología en nuestro país no reclute ningún paciente, mientras un ensayos clínicos en al área cardiovascular pueda incluir más de veinte. Por lo tanto, este número promedio puede implicar una subestimación para determinadas áreas de conocimiento, sin embargo debe considerarse que el costo promedio por paciente por año reclutado en un estudio incluido en esta estimación (ver cálculo de costos), puede estar por encima de lo que se paga en ensayos clínicos con alta tasa de reclutamiento.

96 Generación de puestos de trabajo Para el escenario con modificación de la normativa, fue calculada la generación de nuevos puestos de trabajo directos con dedicación parcial o total por el desarrollo de esta actividad. Debe considerarse que esta estimación considera el personal mínimo vinculado en forma directa a las investigaciones, por lo que no se indican los empleos generados en forma indirecta. Esta estimación fue realizada considerando el trabajo de Emanuel et al 46 y opinión de expertos. III.4 Resultados de la estimación El cálculo de los costos clasificados por bloque y a su vez en fijos y variables se muestra en las tablas 3.1 y 3.2. La consulta realizada con expertos indica que los mismos son adecuados respecto a los costos usuales para nuestra región, tomando en cuenta que se tratan de valores promedio. 95 Tabla 3.1. Costos fijos para un estudio clásico fase II, III o IV, e indicación de los ítems incluidos en cada bloque de costos. Bloque Valor promedio (USD 1 ) Ítems incluidos Apertura del estudio Evaluación del estudio. Autorización del estudio ante la Autoridad Sanitaria. Firma de acuerdo con sitios de investigación. Inicio o start-up de sitios de investigación. Dirección Técnica (Médico con formación en investigación clínica). Químico Farmacéutico responsable cuando corresponda (estudios que involucran medicamentos). Administración, insumos y traslados. Funciones durante el estudio Informes de avance ante la Autoridad Sanitaria. 2 Aprobación de enmiendas. Visitas de monitoreo (OIC) a los sitios de investigación. Administración, insumos y traslados. Cierre del estudio Cierre de sitios de investigación. Cierre de datos con el patrocinador. Cierre del estudio ante la Autoridad Sanitaria. 1 USD: Dólares Americanos, cotización de venta $U 23,20 por dólar. 2 Si bien los costos fijos no consideran el reclutamiento de pacientes, se debe informar a la Autoridad Sanitaria del estado del estudio, así como también el listado de eventos adversos serios y observaciones relevantes (ej. Desviaciones mayores al protocolo). 46 Emanuel EJ, Schnipper LE, Kamin DY, Levinson J, Lichter AS. The costs of conducting clinical research. J Clin Oncol Nov 15; 21(22):

97 Tabla 3.2. Costos variables para un estudio clásico fase II, III o IV, e indicación de los ítems incluidos en cada bloque de costos. Bloque Valor promedio (USD 1 ) Ítems incluidos Funciones durante el estudio Valores por sujeto y por año sujeto sujetos sujetos Informes de avance ante la Autoridad Sanitaria. Informes de Eventos Adversos Serios ante la Autoridad Sanitaria Aprobación de enmiendas. Visitas a los sitios de investigación. Pago al sitio de investigación incluyendo overhead a la institución. Monitoreo (cálculo basado en un máximo de 4 visitas por año). Almacenamiento y distribución de insumos del protocolo. Reunión de investigadores. Administración, insumos y traslados. 96 Cierre del estudio sujeto sujetos sujetos Cierre de sitios de investigación. Cierre de datos con el patrocinador. Cierre del estudio ante la Autoridad Sanitaria. 1 USD: Dólares Americanos, cotización de venta $U 23,20 por dólar. En el escenario sin modificación de la normativa el ingreso total promedio estimado por paciente por año en un estudio clínico fase II, III o IV, estando los fase II en significativo menor peso relativo en el cálculo, es de USD si el monitoreo y el manejo del sitio de investigación se realiza desde Uruguay. Este ingreso se reduce a USD si el monitoreo y el manejo del sitio de investigación se realiza desde fuera de nuestro país. En el escenario que considera una adecuación de la normativa, lo que incluye el monitoreo y el manejo del sitio de investigación desde Uruguay y el cobro de tasas (tabla 3.3), el ingreso promedio estimado por paciente por año en un estudio clínico es de USD Debe considerarse que los ingresos totales aumentan con el incremento del número de pacientes reclutados aunque no en forma directamente proporcional, por lo que el ingreso promedio por sujeto es menor en ensayos clínicos que reclutan mayor número de sujetos dado que se distribuyen los costos fijos (tabla 3.4).

98 Tabla 3.3. Tasas definidas para el escenario con adecuación de la normativa en investigación en seres humanos. Concepto Tasa (USD 1 ) Tasa de la Autoridad Sanitaria por evaluación del protocolo y otros documentos asociados Tasa por inspección al sitio de investigación (cobro al patrocinador) Tasa del sitio de investigación por evaluación de aspectos metodológicos y éticos del protocolo y otros documentos asociados USD: Dólares Americanos, cotización de venta $U 23,20 por dólar. 2 La tasa de inspección a sitios de investigación, la cual sería con cargo al patrocinador del estudio, fue definida considerando 40 horas de trabajo de un profesional con experiencia en tareas inspectivas

99 Tabla 3.4. Ingresos de divisas generados por la participación en estudios clínicos multinacionales, considerando el escenario sin modificación de la normativa actual. Año Estudios con monitoreo nacional Ingresos (USD) Estudios sin monitoreo nacional Ingresos (USD) Sujetos promedio por estudio 1 Ingresos totales (USD) Valor presente (USD) 2 Subingresos al SS (USD) USD: Dólares Americanos, cotización de venta $U 23,20 por dólar. SS: Sistema de Salud.

100 1 El número total de pacientes que participan de estudios se puede calcular multiplicando el número promedio de pacientes por estudio por el total de estudios. Los costos para cada momento se calculan considerando que cada estudio incluye el número promedio de pacientes. 2 El valor presente de ingresos futuros fue calculado considerando una tasa de descuento anual de 5%. 3 Los subingresos directos al Sistema de Salud, que forman parte de los ingresos totales, incluyen los pagos a los sitios de investigación por todo concepto. En este trabajo se considera como Sistema de Salud a todos los prestadores integrales del país. Tabla Ingresos de divisas generados por la participación en estudios clínicos multinacionales, considerando el escenario con modificación de la normativa actual. 99 Año Estudios con monitoreo nacional N sujetos promedio por estudio Ingresos totales (USD) Valor presente (USD) Subingresos directos al SS (USD) Tasa 5% investigación independiente , ,643

101 USD: Dólares Americanos, cotización de venta $U 23,20 por dólar. SS: Sistema de Salud. 1 El número total de pacientes que participan de estudios se puede calcular multiplicando el número promedio de pacientes por estudio por el total de estudios. Los costos para cada momento se calculan considerando que cada estudio incluye el número promedio de pacientes. 2 El valor presente de ingresos futuros fue calculado considerando una tasa de descuento anual de 5%. 3 Los subingresos directos al Sistema de Salud, que forman parte de los ingresos totales, incluyen los pagos a los sitios de investigación por todo concepto. En este trabajo se considera como Sistema de Salud a todos los prestadores integrales del país. 100 Tabla 3.6. Generación de empleo con dedicación parcial o total considerando las funciones esenciales para realizar un estudio clínico. Año Investigadores Otros profesionales de la salud Técnicos Administrativos Total

102 Número de estudios El gráfico 3.1 muestra la estimación de la evolución en la participación en ensayos clínicos en el horizonte temporal de 10 años para los dos escenarios propuestos. En el escenario con modificación de la normativa se consideró una tasa de crecimiento menor en los primeros años respecto al escenario sin modificación, dado que la obligatoriedad de realizar el manejo y monitoreo de los sitios desde Uruguay puede ser un factor de enlentecimiento. Sin embargo, los ingresos adicionales generados por la modificación de la normativa contrarrestan la menor participación en ensayos clínicos, incluso generando mayores ingresos que manteniendo la regulación actual. Debe considerarse además que la modificación de la normativa propuesta en este documento promueve una mayor generación de empleo a nivel nacional, además de la generación de más recursos humanos con formación en investigación clínica. 101 Gráfico 3.1. Evolución en la participación de ensayos clínicos en el horizonte temporal para ambos escenarios Escenario sin modificación de la normativa Escenario con modificación de la normativa Año La evolución del ingreso de divisas considerando únicamente las generadas en forma directa se muestran en el gráfico 3.2 y en las tablas 3.4 y 3.5. Los resultados muestran que introducir modificaciones en la normativa que hagan obligatorio el pago de tasas por evaluación, y que el manejo y monitoreo de los sitios de investigación sea realizado a nivel nacional genera mayores ingresos y mayor número de empleos (tabla 3.6). Además, sería posible regular de mejor forma la investigación en seres humanos, dado que la totalidad de las funciones pueden ser fiscalizadas por la Autoridad Sanitaria de nuestro país. La estimación de creación de empleos directos indica que a los 10 años de haber estimulado el desarrollo de esta actividad se generan puestos de trabajo, considerando únicamente las funciones esenciales para realizar un estudio clínico (tabla 3.6). Estos nuevos empleos consideran cargos con dedicación parcial o total, cuestión que se define según la organización de los sitios de investigación, de las empresas que ofrecen servicios, de la organización de la Autoridad Sanitaria,

103 Ingreso de divisas en USD entre otros actores. Debe considerarse que el empleo generado por la investigación clínica requiere de profesionales con alto nivel de calificación, y por lo tanto con alto nivel de retribución. Como se comentó anteriormente, esta estimación considera empleos directos generados por funciones esenciales en un estudio por lo que es posible pensar que esta estimación puede subestimar los valores reales. Gráfico 3.2. Ingreso de divisas en dólares americanos (USD) sin aplicar la tasa de descuento para ingresos futuros Escenario sin modificación de la normativa Escenario con modificación de la normativa Año Los resultados muestran que nuestro país podría generar ingresos acumulados de USD o de USD para el escenario sin o con modificación de la normativa respectivamente, en el horizonte temporal de 10 años. Aplicando una tasa de descuento anual de 5% a los valores futuros, los ingresos para ambos escenarios resultan en USD y USD , respectivamente (tablas 3.4 y 3.5). III.5 Discusión El posible crecimiento de nuestro país en la participación de ensayos clínicos multinacionales considerado en este trabajo, se comparó con el nivel de participación de países de nuestra región y de fuera de la región, con el objetivo de verificar que fuera una estimación razonable. Como se mencionara en la Sección 1, en 2013 fueron aprobados 189 ensayos clínicos en Argentina, según la base de datos de la ANMAT para ese año. Si se divide este valor por la población de ese país y se multiplica por nuestra población, se puede obtener un valor teórico de cuántos ensayos clínicos podríamos tener Uruguay con el actual nivel de participación de Argentina. El resultado de este cálculo indica que tendríamos 16 ensayos clínicos, número que nuestra evaluación indica que sería

104 alcanzado por nuestro país a los 3 ó 3,5 años luego de haber realizado modificaciones esenciales para permitir el desarrollo de la investigación clínica. Se obtiene un número similar si se considera la participación de Chile extrapolada a nuestro país, y un valor significativamente menor si se considera la de Perú. El número de ensayos clínicos que considera nuestro trabajo a los 10 años, equivale a un nivel de participación algo menor al de Estados Unidos y casi la tercera parte del nivel de participación de Singapur. Esta estimación parece razonable para una aspiración a 10 años, principalmente si se considera el nivel de actividad respecto a los países de la región y respecto a un país como Singapur, el cual tiene niveles excepcionalmente altos. La estimación de ingresos de divisas tiene algunas limitantes, debido a que es necesario considerar algunas simplificaciones que requieren el desarrollo de este tipo de modelos. Por ejemplo, se considera una participación promedio de dos sitios de investigación por estudio, un nivel de complejidad constante de los protocolos a lo largo del tiempo, entre otros factores. Por otro lado, este trabajo considera únicamente los ingresos directos generados por las funciones esenciales para realizar ensayos clínicos, misma asunción que se consideró para estimar la generación de puestos de trabajo. Esto hace que los resultados sean una estimación mínima, debiéndose considerar otros ingresos directos e indirectos generados por esta actividad. En este sentido es esperable considerar que se generen ingresos para la formación de recursos humanos, generación de infraestructura y/o equipamiento de los sitios de investigación, servicios asociados a ensayos clínicos como centros de manejo de datos, entre otros posibles ingresos directos. Respecto a los indirectos, las fuentes pueden ser variadas, si bien es posible considerar un aumento de la captación de fondos extranjeros para investigación como consecuencia del aumento de masa crítica en el área, realización de congresos o seminarios, entre otros. 103 Como se indicó anteriormente, respecto a la estimación sin modificación de la normativa actual es esperable que los ingresos de divisas sean menores a los estimados en este trabajo, dado que se asume que los sitios de investigación de nuestro país realizan una evaluación económica adecuada de la propuesta del patrocinador. Sin embargo, esto no sucede para todos los sitios por lo que incluso existe la situación de que nuestro sistema de salud financie parcialmente investigaciones de la industria. El escenario con modificación de la normativa, el cual incluye el cobro de tasas por la Autoridad Sanitaria tanto para la evaluación de un protocolo como para la inspección de los sitios de investigación, permitiría sustentar un área encargada de estas funciones sin necesidad de inversión por parte del Estado siempre que exista un nivel de participación suficiente de Uruguay en ensayos clínicos multinacionales. Si bien esta evaluación no se incluye en este informe, los ingresos únicamente por tasas generados a partir del quinto año permitirían contratar seis profesionales con dedicación total, los cuales principalmente estarían dedicados a la evaluación de protocolos, inspección de ensayos clínicos y acreditación de comités de ética en investigación institucionales. El cobro de la tasa del 5% a la investigación patrocinada por la industria destinado a la investigación en salud, representaría una inversión acumulada a 10 años de USD , lo que representa un

105 monto diez veces superior al destinado mediante el Fondo Sectorial de Salud desde la creación de la ANII. El estímulo de esta área de conocimiento permitiría el desarrollo de una actividad exportadora de alto valor agregado para nuestro país, siendo una etapa inicial del desarrollo de una actividad fuertemente vinculada al desarrollo tecnológico en el área de la salud humana. IV. Análisis FODA y Propuestas De lo anteriormente presentado podemos llegar a realizar un análisis de las Fortalezas, Oportunidades, Debilidades y Amenazas de la situación en Investigación Clínica en nuestro país y presentar propuestas a corto y a mediano plazo 104 IV.1 Análisis FODA Fortalezas Capacidad y buen nivel formativo integrando las escuelas americanas y europeas l de los profesionales de la salud Existen algunos grupos con experiencia en investigación clínica y diagnóstica Comunidad médica, con buena formación académica interesada en investigación clínica y grupos paramédicos motivados Grupos con interés en capacitación en metodología y BPC Aprendizaje metodología sistemática, organizada y objetiva. La participación en investigación clínica permite acceder a un aprendizaje con una metodología sistemática, organizada, que permite de una manera objetiva obtener datos fiables, robustos, para la constitución de pautas, guías terapéuticas y modelos de aplicación Áreas de investigación comunes a problemas de salud en Uruguay (Oncología, Reumatología, Endocrinología, Hemato-oncología, etc.) Oportunidades Superficie: km, distancias cortas Población: , urbanizada 92,7 %47 Población con relativa baja movilidad interna Escasa heterogeneidad étnica Único Idioma: Castellano Legislación existente, con posibilidades de mejoras en su contenido País política y económicamente estable 47 Situación de la Salud en Las Américas. Indicadores Básicos Disponible en:

106 Alfabetismo 98,1 % 1, nivel universitario 29.6% 48 Sociedad altamente medicalizada, conocedora de los problemas de salud nacional, con un acceso a la atención de salud ya sea pública o privada que abarca al 100% de la población Estacionalidad hemisferio norte-sur Índice de percepción mundial de corrupción 19º lugar de 175 países 49 Interés nacional político sanitario, Internalización de la normativa MERCOSUR, Decreto Bioética en Investigación Clínica, Ley Agencia Nacional de Innovación, Ciencia y Tecnología, Sistema Nacional para la Investigación en Salud, La falta de más investigación regional e internacional en número adecuado para el país. Interés del estado en que se realice investigación en humanos conforme a las normas nacionales e internacionales. Generación de evidencia para la toma de decisiones en salud, elaboración de perfiles favorables económico sanitarios Competitividad por saturación de mercados tradicionales, Disponibilidad de pacientes con todas las patologías centro europeas prevalentes Disponibilidad de grupos testigo para establecer cohortes Costos competitivos Entrada de Divisas para el país 105 Debilidades Escasa capacitación en BPC de potenciales investigadores y personal relacionado a la investigación (miembros de comité de ética) Pocas Unidades de Investigación Clínica. Una pública en el Hospital Maciel y otra privada en el CASMU Falta de incentivos para la investigación clínica (ensayos clínicos fase III ya estructurados, no acreditan para registro acelerado (fast-track), no diferencian al producto original de la copia, ni del genérico Tiempo individual escaso para dedicarle a la investigación (investigadores, enfermeras), no compensado económicamente, ni con beneficios especiales como días extras de licencia, o menor carga horaria en asistencia Escaso personal dedicado a la Investigación clínica (investigadores, enfermeras, miembros de comités de ética no adecuadamente formados para la función) Dificultad para mantener personal de investigación como un grupo estable Idioma Inglés insuficiente hablado y escrito Desconocimiento de los actores implicados (investigadores, instituciones) en el manejo de los contratos requeridos en la investigación clínica. Formulario FDA 1572, contratos financiero- económicos, cobertura de seguros de salud, confidencialidad de datos personales Escaso personal en la Autoridad Sanitaria dedicado a la evaluación de protocolos de ensayos clínicos Escasa formación continua del personal de la Autoridad Sanitaria dedicado a la evaluación de protocoles de ensayos clínicos Poca participación de investigadores en publicaciones nacionales, regionales e internacionales 48 Uruguay en Cifras Instituto Nacional de estadística Disponible en: 49 Transparency International. Corruption perceptions Index Disponible en: Puntuación=cero país percibido como altamente corrupto. Puntuación= 100, país percibido como muy limpio Uruguay alcanzó un puntaje de 74 para el año 2013

107 No hay carrera formativa de investigador clínico Falta de continuidad en las políticas o de la investigación clínica con los cambios de Administración pública cada 5 años Amenazas No se reconoce el valor global de la inversión en Investigación y Desarrollo Carga impositiva alta 22% IVA < 1 investigador/1000 habitantes (EMA Investigator ratio) Legislación sin tiempos definidos de aprobación Falta de Comités de Ética institucionales o los existentes en su mayoría sin procedimientos escritos según BPC o ICH, no acreditados, ni certificados. creados ad hoc para resolver una necesidad inmediata, considerando los antecedentes docentes o socio morales de sus integrantes CNEI en estado actual incierto, no funcional Falta de registro de investigadores potenciales o con experiencia en investigación clínica. Incipiente formación en metodología de Investigación Clínica farmacológica Pocos pacientes en ciertas áreas de salud con respecto a países vecinos (ej pacientes oncológicos en Brasil) Bajo nivel de inversión en investigación 0.43% del PBI 50 Percepción negativa de la sociedad sobre investigación en farmacología clínica en humanos (el falso mito de conejillos de indias ). Dificultad ideológica en algunos sectores de la comunicad académica/médica para la comprensión de la investigación clínica patrocinada por la industria farmacéutica transnacional Resistencia en la aceptación de investigación clínica (considerada no ética, de baja categoría, sesgada al interés de la industria ) 106 IV.2 PROPUESTAS La investigación Clínica adecuadamente realizada y regulada es fuente de avances científicos y con beneficio potencial a la población. Con el objetivo de lograr el impulso necesario en nuestro país, realizamos las siguientes propuestas: A. Formación Académica de recursos humanos 1. Implementación de Cursos de capacitación en el área de investigación clínica, ética en investigación, aspectos regulatorios vinculados a la investigación. En este sentido el SMU con el apoyo de Uruguay XXI ha comenzado a desarrollar cursos de gestión en investigación clínica 2. Identificación de referentes en materia de investigación que estén interesados en participar en actividades de formación, principalmente los vinculados a instituciones claves como los 50 Datos del Banco Mundial (año 2011). El área de investigación y desarrollo abarca la investigación básica, la investigación aplicada y el desarrollo experimental. Disponible en:

108 Prestadores Integrales del Sistema de Salud con mayor número de usuarios (sitios de investigación), las Universidades, el Colegio de Médicos, el Sindicato Médico del Uruguay u otras. 3. Educación Académica: Curso de post-grado/maestría en Investigación Clínica. Igual temática pero en mayor profundidad. 4. Aumento del número de estudiantes de doctorado en investigación clínica y en áreas de conocimientos vinculadas. Diseño de estrategias para desarrollar la carrera de investigador clínico y en biomedicina, con inserción en el Sistema de Salud, en las empresas y en el ámbito académico. 5. Adecuar los criterios de evaluación del Sistemas Nacional de Investigadores al estatus actual del área de la investigación clínica, y luego incrementar los niveles de evaluación. Esta estrategia permitiría estimular el desarrollo de investigadores clínicos en un área con muy escaso desarrollo. 107 B. Desarrollo de los sitios de investigación 1. Fomentar la creación de Grupos de Investigación 2. Creación de una base de datos con enfoque en la investigación clínica, principalmente considerando la adopción de la historia clínica electrónica por parte de nuestro Sistema de Salud. 3. Adecuación de los Prestadores Integrales del Sistema de Salud a los requerimientos necesarios para participar en estudios clínicos multinacionales. 4. Desarrollar programas de transferencia de conocimiento de sitios de investigación con reconocimiento internacional a sitios de nuestro país. 5. Financiación de proyectos asociativos entre sitios de investigación nacionales, extranjeros e industria farmacéutica. 6. Destinar parte del fondo generado por la investigación patrocinada a financiar cargos de investigador insertados en los Prestadores Integrales. 7. Utilizar los compromisos de gestión que se acuerdan entre el MSP y los Prestadores Integrales como herramienta para el desarrollo de la investigación clínica. 8. Considerar propuestas de sobre-cuota de inversión vinculados al desarrollo de la investigación clínica en los Prestadores Integrales. 9. Promover la creación de un registro electrónico de Centros de Investigación Clínica (activos o no) y de Investigadores en el área de investigación Clínica. C. Comités de Ética en Investigación Institucionales 1. Promover el desarrollo sustentable de Comités de Ética en Investigación institucionales, que cumplan con los requerimientos internacionales. 2. Establecer plazos adecuados de evaluación y respuesta por parte de estos Comités. 3. Promover la acreditación de los Comités de Ética en Investigación institucionales. 4. Promover la creación de Comités de Ética en Investigación que evalúen estudios clínicos para varios sitios de investigación. En el caso de la Administración de Servicios de Salud del Estado, es posible formar Comités regionales que emitan aprobaciones para todos los sitios de investigación en una determinada región.

109 5. Promover la creación un Registro Nacional electrónico de los Comités de Ética que incluya las investigaciones que dichos comités evaluaron (aprobadas o no) D. Aspectos regulatorios 1. Crear una institución con carácter de persona pública no estatal dependiente del Ministerio de Salud Pública, con el objetivo de ejercer únicamente los aspectos operativos vinculados a la regulación de la investigación clínica. El Ministerio de Salud Pública como autoridad rectora define las políticas y la normativa al respecto, mientras que la nueva institución ejercería únicamente las tareas operativas. 2. Esta institución se encargaría principalmente de: a. Evaluar las solicitudes de estudios clínicos incluyendo la aprobación o negativa de realizar el mismo, b. Crear y mantener un registro público nacional electrónico de las investigaciones que se realizan en el país, c. Acreditar y fiscalizar el funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación institucionales, d. Fiscalizar el cumplimiento de la normativa vigente, e. Proponer al MSP adecuaciones a la normativa sobre investigación en seres humanos, f. Proponer nuevas herramientas para estimular el desarrollo de la investigación clínica independiente. 3. Esta institución se financiaría mediante el cobro de tasas por evaluación de protocolos de investigación y por la realización de inspecciones. 4. Esta institución debe tener un presupuesto propio que permita contar con profesionales altamente calificados y con regímenes de dedicación exclusiva, tener procesos administrativos eficientes y en formato electrónico, contratar el asesoramiento de expertos en áreas de conocimiento específicas cuando sea necesario, mantener vínculos con Agencias Reguladoras de otros países que permita transferir conocimientos y homogeneizar criterios, y ofrecer asesoramiento regulatorio a investigadores independientes. 5. Actualizar la normativa sobre investigación en seres humanos considerando armonizar con los criterios de la región y los definidos por la Organización Panamericana de la Salud, delimitando también los tiempos regulatorios necesarios para la evaluación de estudios clínicos. 108 La acreditación de los Comités de Ética en Investigación institucionales y la creación de una institución que ejecute las funciones regulatorias en forma eficiente, debería resultar en una mejora en la calidad de evaluación de los ensayos clínicos, una mayor eficiencia en la fiscalización y una mejora significativa en los tiempos regulatorios. Esto podría crearse con la ley de presupuesto del próximo periodo de gobierno. E. Otros aspectos 1. Desarrollo de estrategias de promoción de Uruguay en el exterior para la búsqueda de inversores:

110 a. Documento sobre aspectos país, aspectos regulatorios, impulso hacia una legislación más accesible a la inversión extranjera. b. Creación de base de datos de publicaciones nacionales e internacionales de investigadores (investigación clínica) 2. Favorecer la instalación de empresas vinculadas a la investigación clínica (como OIC, áreas de investigación clínica en empresas ya instaladas, otras), mediante beneficios tributarios por un periodo acotado. El fortalecimiento de los Prestadores Integrales u otros sitios de investigación propuesto en este documento, considera como estrategia la complementación de los diferentes tipos de investigaciones. Tradicionalmente las investigaciones clínicas pueden clasificarse en dos grandes grupos dependiendo de sus patrocinadores y de quién las diseña: investigaciones diseñadas y patrocinadas por industrias (particularmente industria farmacéutica), e investigaciones diseñadas por investigadores independientes financiadas por diferentes patrocinadores. Si bien existe una tendencia a segmentar este grupo de investigaciones, en la práctica tienen un rol complementario y sinérgico. Por tanto, para lograr el desarrollo de la Investigación Clínica a nivel Institucional es necesario promover ambos tipos de investigaciones e incluso estudios mixtos. 109 La participación en Investigaciones Clínicas patrocinadas por la industria, entre otros beneficios, genera la infraestructura, el know how (la experiencia) y los recursos extra-presupuestales necesarios para realizar investigaciones en forma independiente. Además, la situación anterior reduce la inversión necesaria para ejecutar estudios propios, dado que éstos utilizan la misma infraestructura y know how generado por los estudios patrocinados por la industria. Esto resulta en la potenciación entre ambos tipos de investigaciones, al punto que muchos de los hospitales más activos en investigación a nivel internacional financian sus estudios en forma mixta. Por otro lado, las investigaciones propias no sólo se circunscriben al área clínica, sino que involucran aspectos organizacionales, de eficiencia y eficacia de funcionamiento, optimización del gasto u otros procesos que mejoren la rentabilidad de la Institución, lo que repercute en la calidad asistencial y la gestión financiera. V CONCLUSIONES Una interpretación acotada permite concluir que la participación en la investigación clínica mediante ensayos clínicos multinacionales aporta al país el desarrollo de un sector puramente exportador con alto valor agregado, generando un ingreso de divisas relevante. Particularmente, el ingreso de divisas se concentraría en los Prestadores Integrales que forman parte del SNIS y otros sitios de investigación, lo que permitiría contribuir en forma significativa a la financiación del Sistema. Además de los beneficios económicos, esta actividad contribuye a la formación de recursos humanos, a una mejora de la calidad asistencial, permite el acceso a terapias experimentales en patologías donde no hay disponible alternativas terapéuticas eficaces, incrementa la participación de población Latinoamericana en la evaluación de medicamentos lo que permite conocer si los

111 nuevos tratamientos son eficaces y seguros en nuestra población, entre otros beneficios ya mencionados en este documento. Una interpretación más amplia permite concluir que el desarrollo de la investigación clínica en Uruguay, es un pilar fundamental para mejora de la calidad asistencial del Sistema de Salud. Como muestra de esto, es conocido que los hospitales con mayor prestigio internacional que presentan altos estándares de calidad asistencial tienen una importante actividad en investigación clínica. En el mismo sentido, la investigación clínica es la metodología científica que ha permitido avanzar en la mejora de la medicina con importantes beneficios para la población, lo que resulta en un importante aporte a la salud pública. 110 Desde el punto de vista del desarrollo tecnológico y la innovación, la investigación en salud y biotecnología fueron definidas como áreas prioritarias de investigación por el Plan Estratégico Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación (Decreto N 82/010). La industria farmacéutica y biotecnológica fueron definidas como sectores estratégicos, los cuales están siendo impulsados por el Gabinete Productivo en el marco de los Consejos Sectoriales, con la participación de los principales actores públicos y privados involucrados en el desarrollo de la industria. Los principales objetivos del plan estratégico del sector en el periodo son el fortalecimiento de la cadena productiva, promoviendo la innovación y el desarrollo, así como la internacionalización del sector. Un requisito fundamental de las actividades de Investigación y Desarrollo en el sector farmacéutico es la investigación clínica, dado que sin esta actividad no es posible innovar en esta área. Contar con el know how para la ejecución de investigaciones clínicas en nuestra región es un requisito fundamental para lograr el desarrollo tecnológico del sector farmacéutico con un perfil innovador. Para lograr los dos objetivos mencionados en los párrafos anteriores, es imprescindible impulsar la participación de Uruguay en estudios clínicos patrocinados por la industria farmacéutica o de otras tecnologías médicas, en conjunto con el desarrollo de la investigación clínica independiente asociada a la generación de la carrera de investigador clínico. El desarrollo conjunto de ambos tipos de investigación es el único camino que permitirá lograr una mejora en la atención en salud y al mismo tiempo aportar al desarrollo tecnológico del sector farmacéutico de nuestro país. Esto se debe a que si limitamos el desarrollo de la investigación clínica a la participación en estudios multinacionales con protocolos ya definidos, no estaremos formando investigadores clínicos con las competencias suficientes para desarrollar investigaciones propias. En este sentido, es importante contar con herramientas a nivel nacional que direccionen parte de los recursos obtenidos por la participación en estudios clínicos patrocinados por la industria, al desarrollo de la carrera de investigador clínico y otras especialidades necesarias para esta actividad. Esto debe contemplarse en un sentido amplio que incluye un plan estructurado que apoye la formación de recursos humanos, financiación de cargos de investigador insertados en Prestadores Integrales y empresas, proyectos de articulación entre academia y empresas, generación de sitios de investigación eficientes, entre otros. El desarrollo de la investigación clínica en Uruguay en el contexto de un plan nacional de desarrollo de la industria farmacéutica y biotecnológica, requiere de definir políticas de Estado a largo plazo.

112 En este sentido, es necesario el liderazgo de este proceso por parte del Poder Ejecutivo como impulsor de las políticas y articulador entre los diferentes actores. Específicamente, es imprescindible la participación activa del Ministerio de Salud Pública y del Ministerio de Industria, Energía y Minería, dado que tienen un rol central indelegable en la toma de decisiones políticas en éstas áreas. Vinculado a esto, los Consejos Sectoriales Farmacéutico y de Biotecnología como órganos consultivos pueden tener una participación relevante como órganos consultivos para el diseño de políticas específicas y la puesta en marcha de proyectos insignia de gran impacto para el país. El diseño de un plan nacional que desarrolle la investigación clínica en consonancia con el desarrollo del sector farmacéutico, está por fuera de los objetivos de este documento. Sin embargo, se espera que esta información constituya un insumo relevante para el diseño de un plan estratégico y de acción que permita la obtención de logros tangibles, que generen un beneficio a nuestra sociedad. 111

113 Glosario Buenas Prácticas Clínicas: Es un estándar para el diseño, conducción, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis y reporte de estudios clínicos que proporciona una garantía de que los datos y los resultados reportados son creíbles y precisos y de que están protegidos los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos del estudio. (OPS, Documento de las Américas) Comité de Ética Independiente: Una organización independiente (un consejo de revisión o un comité institucional, regional, nacional o supranacional), integrada por profesionales médicos/científicos y miembros no médicos/no científicos, cuya responsabilidad es asegurar la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los seres humanos involucrados en un estudio y proporcionar una garantía pública de esa protección, a través, entre otras cosas, de la revisión y aprobación/opinión favorable del protocolo del estudio, la capacidad del investigador(es) y lo adecuado de las instalaciones, métodos y material que se usarán al obtener y documentar el consentimiento de informado de los sujetos del estudio. El estado legal, la composición, función, los requerimientos regulatorios y de operación de los Comités de Ética Independientes pueden diferir entre los países, pero deben permitir que el Comité de Ética Independiente actúe de acuerdo con las BPC según se describe en esta guía. 112 Ensayo clínico: A los fines del registro, un ensayo clínico es cualquier estudio de investigación que asigna de manera prospectiva participantes humanos o grupos de humanos a una o más intervenciones sanitarias a fin de evaluar los efectos en los resultados sanitarios. Un ensayo clínico también puede hacer referencia a un ensayo clínico de intervención. Las intervenciones incluyen, pero no se limitan a, fármacos, células y otros productos biológicos, procedimientos quirúrgicos, procedimientos radiológicos, dispositivos, tratamientos conductuales, cambios en el proceso de atención, atención preventiva, etc. Esta definición incluye ensayos de fase I a fase IV. (Organización Mundial de la Salud) Fase I: Es el primer ensayo clínico en seres humanos de un nuevo principio activo o nueva formulación llevado a cabo generalmente en voluntarios sanos (excepcionalmente determinadas patologías en pacientes). En estos estudios se propone establecer una evaluación preliminar de la seguridad y del perfil farmacocinético, y cuando sea posible, un perfil farmacodinámico. Estudio de dosis única o múltiple (no más de 3). Salvo excepciones debidamente fundamentadas, se llevan a cabo en pequeños grupos de personas voluntarias sanas. Fase II: Ensayo terapéutico piloto para demostrar la actividad (eficacia en lugar de actividad) y establecer la seguridad a corto plazo del principio activo en pacientes afectados de una determinada enfermedad o condición patológica. Se realizan en un número limitado de personas, y frecuentemente son seguidos de un estudio comparativo o confirmatorio. En esta fase también se determinan los rangos de dosis apropiados y los regímenes de administración. Pueden establecer la relación dosis-respuesta con el objeto de obtener antecedentes sólidos para el diseño de ensayos fase III.

114 Fase III: Son ensayos realizados en grandes y variados (heterogéneos) grupos de pacientes con el objeto de determinar el balance riesgo-beneficio a corto y largo plazo de la (s) formulación(es) del principio activo. En esta fase se exploran el tipo y perfil de las reacciones adversas más frecuentes, las características especiales del medicamento y/o especialidad medicinal. El diseño de los estudios será preferentemente aleatorizado y doble ciego, pero también son aceptables otros diseños. Generalmente estos ensayos se realizan teniendo en cuenta las que serán las condiciones normales de utilización del medicamento y o especialidad medicinal. Fase IV: Generalmente son estudios de vigilancia post-comercialización para establecer el valor terapéutico, la aparición de nuevas reacciones adversas y/o confirmación de la frecuencia de aparición de las ya conocidas y las estrategias de tratamiento. 113 Ensayo clínico multicéntrico: Es aquel que se realiza con un mismo protocolo en más de un sitio y por lo tanto con más de un investigador. Estudio clínico de intervención: Es un estudio experimental, en el cual el investigador manipula las condiciones de investigación. Este tipo de estudios se utilizan para evaluar la eficacia de diferentes terapias, de actividades preventivas o para la evaluación de actividades de planificación y programación sanitarias. Como en los estudios de seguimiento los individuos son identificados en base a su exposición, pero a diferencia de éstos, en los estudios experimentales es el investigador el que decide la exposición. El gran control que se tiene sobre el diseño facilita la interpretación de las asociaciones como causales. Para el médico clínico es de gran interés poder realizar inferencias causales en medio de la incertidumbre que rodea la práctica clínica ya sea en actividades de prevención, de diagnóstico o terapéuticas. El estudio de intervención más frecuente es el ensayo clínico. Estudio clínico observacional: Estudio en el que no se controla la asignación de un paciente a un determinado tratamiento o intervención, sino que dicha asignación se efectúa de acuerdo a la práctica clínica habitual, siendo por ende el investigador un mero observador y descriptor de lo que ocurre 51 Inspección: La acción de la(s) autoridad(es) regulatoria(s) de realizar una revisión oficial de los documentos, instalaciones, registros y de cualquier otro recurso que la(s) autoridad(es) considere(n) esté relacionado con el estudio clínico y que pueda ser localizado en el sitio donde se realiza el estudio, en las instalaciones del patrocinador y/o de la organización de investigación por contrato (OIC) o en otros sitios que la(s) autoridad(es) regulatoria(s) considere(n) apropiados. (ICH E6) Investigador: Es la persona responsable de la conducción de un estudio clínico en el sitio donde se realiza el estudio. Si un estudio es conducido por un grupo de individuos, el investigador es el líder responsable del grupo y se le llamará investigador principal. (ICH E6) 51 Manterola C. Estudios Observacionales Rev Clin Condes 2009;20(4):539-48

115 Protocolo: Documento que describe el(los) objeto(s), diseño, metodología, consideraciones estadísticas y organización de un estudio. Generalmente el protocolo también proporciona los antecedentes y fundamentos para el estudio, pero éstos podrían ser proporcionados en otros documentos referenciados en el protocolo. En los lineamientos de BPC de la CIARM el término protocolo se refiere al protocolo y a las enmiendas al protocolo 114 Agradecimientos: Uruguay: Dr Hugo Dibarboure Rossini, Mabel Esquivel. Brasil: Ana Cavalli, Canadá: Lizbeth Carmona, Colombia: Sandra Ibagón, Carolina Ramírez, Vivian Gómez, Dra. Margarita Cortés. México: Patricia Pérez

116 Perfil de los autores: Betzana Zambrano es Pediatra, Máster en Farmaccología Clínica, con curso de Post-Grado en Investigación en Farmacología Clínica en la Universidad de Buenos Aires Argentina y formación en Buenas Prácticas Clínicas en la Facultad de Farmacia de la Universidad René Descartes, París V, Francia. Actualmente trabaja como Directora Regional de Investigación y Desarrollo Clínico para Latinoamérica en Sanofi Pasteur, con una experiencia de 17 años en investigación clínica en vacunas, llevando a cabo ensayos clínicos en vacunas en América Latina desde Fase I a Fase IV en Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Honduras, México, Perú y Venezuela, con más de veinte publicaciones en revistas nacionales e internacionales, y es docente en el Centro de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Montevideo. Desarrolló la sección I de este documento, así como gran parte de la sección II. Con el resto del equipo tuvo reuniones, en las que actualizaron las versiones y redactaron conjuntamente las secciones IV y V. Hizo la compilación y diseño del documento, el cual fue revisado por el equipo antes de su versión definitiva. 115 Correo electrónico: Betzana@gmail.com Gustavo Arroyo es MSc Toxicología, PhD Farmacología Terapéutica, PhD Medicina Interna. Facultad Medicina (UdelaR), Coordinador Unidad Investigación Clínica (CASMU), Coordinador Departamento Investigación Clínica. Facultad Medicina (CLAEH), Profesor Farmacología y Terapéutica. Facultad Medicina (CLAEH) y con una experiencia de 45 años en Investigación Clínica y Farmacoeconomía en Europa (Alemania e Inglaterra), en Estados Unidos de Norteamérica (Chicago), Latinoamérica (México, Brasil, Argentina, Uruguay) con más de 60 publicaciones nacionales e internacionales. Participó activamente en las secciones III, IV, V y parte de la II. Con el resto del equipo tuvo reuniones, en las que actualizaron las versiones y redactaron conjuntamente las secciones IV y V e hizo una revisión final al trabajo antes de su edición definitiva. Correo electrónico: arroyog48@gmail.com Nicolás González Vacarezza es Químico Farmacéutico, cuenta con un Master Europeo en Gestión del Conocimiento Biomédico e Investigación Clínica, es candidato a Doctorado en Biomedicina (área investigación clínica y farmacogenómica), y es especialista en evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas en salud. Su carrera profesional se ha desarrollado en el ámbito académico, en la industria farmacéutica y en el área regulatoria a nivel gubernamental. Actualmente trabaja en el área de evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas del Ministerio de Salud Pública de Uruguay, en el Comité Científico de la institución médica CASMU-IAMPP de Uruguay, como investigador del centro de investigación clínica CICAB de España, y como investigador independiente, formando parte del Sistema Nacional de Investigadores de Uruguay. Las áreas de producción científica se han centrado en aplicaciones de la farmacogenómica en la investigación clínica, en evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones farmacoeconómicas. Su participación fue fundamental en la Sección III, con valiosos aportes en las secciones IV, V y parte de la I. Con el resto del equipo tuvo reuniones periódicas, en las que actualizaron las versiones, redactaron conjuntamente las secciones IV y V e hizo una revisión final al trabajo antes de su edición definitiva. Correo electrónico: gonzalezvacarezza@gmail.com

117 Anexos Anexo 1. Evolución de las modificaciones de guías y normativas de investigación clínica internacionales y de los países seleccionados de la región Declaración de Helsinki. Modificaciones realizadas en cada una de sus revisiones En la Tabla 1.1 se muestra el resumen los principales cambios incluidos en cada enmienda, que fueron realizados en las reuniones de la Asamblea Médica Mundial. Tabla 1.1 Principales cambios incluidos en las enmiendas a la Declaración de Helsinki 116 Lugar y Año de la Enmienda Tokio, Japón, 1975 Venecia, Italia, 1983 Hong Kong, 1989 Somerset West, Sudáfrica, 1996 Edimburgo, Escocia, 2000 Seúl, Corea, 2008 Fortaleza, Brasil 2013 Cambios más resaltantes en cada revisión Revisión extensa de terminología, 17 párrafos nuevos. Se agregaron 2 categorías: La primera sobre investigación combinada con atención terapéutica, y la segunda sobre investigación con fines exclusivamente científicos. Solicitud de consentimiento de menores de edad que vayan a participar de una investigación. Se aclararon las funciones y estructura del Comité Independiente Introdujo la discusión sobre el placebo: no excluir el uso de placebo en los estudios en los que no existen métodos diagnósticos o terapéuticos probados. Se removió la distinción entre investigación terapéutica y no terapéutica. Concepto de justicia social (comunidad). Ética en publicación. Aclarar la existencia de conflicto de intereses. Los pacientes que participan en el estudio contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos probados y existentes, identificados por el estudio. Participación de poblaciones sub-representadas. Incluir en protocolos consideraciones éticas. Indicar cómo han sido citados los principios de la DoH. Registro de Ensayos Clínicos en base de datos accesible públicamente. Se ordena por temas, para hacerla más comprensible. Se incluye una nueva estipulación para compensación de los participantes que sufran daños después de tomar parte en la investigación. Además, hay más requisitos para las estipulaciones post estudio a fin de asegurar que los participantes en la investigación sean

118 informados de los resultados y tengan acceso a tratamientos beneficiosos que surjan. Conferencia Internacional de Armonización CIARM La CIARM (ICH International Conference on Harmonization por sus siglas en inglés) es una iniciativa conjunta que involucra tanto a entidades regulatorias y a la industria farmacéutica en discusiones científicas y técnicas sobre cuáles procedimientos deben ser requeridos para evaluar y asegurar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos a los fines de su registro. La integran EEUU, Europa y Japón, 3 observadores y 1 secretariado (IFPMA - International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Association en Ginebra). Sus integrantes son: 117 o o o o o o o o o Por EUROPA Unión Europea: a través de la EMA (Agencia Europea del Medicamento) EFPIA: Federación Europea de Industria y Asociaciones Farmacéuticas Por JAPON Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón Asociación de Fabricantes Farmacéuticos de Japón Por EEUU FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos), EEUU PhRMA: Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América Miembros Observadores: La Organización Mundial de la Slaud (OMS) El Ministerio de Salud de Canadá La Asociación de Libre Comercio de Europa (EFTA -European Free Trade Association): Estos miembros tienen un Comité Directivo y realizan reuniones periódicas para revisar o incorporar nuevas guías. Los Tópicos de las Guías están divididos en 4 grandes categorías clasificadas por una letra y un número: Seguridad (S): La constituyen 9 documentos relativos a Estudios pre-clínicos in vitro e in vivo (toxicidad, carcinogenicidad, etc) corresponde a las Guías ICH S1 a ICH S9 Calidad (Q): Compuesta por 10 documentos relativos a asegurar la calidad químicofarmacéutica (tests de impurezas, estabilidad, etc) corresponde a las Guías ICH Q1 a ICH Q10 Eficacia (E): La conforman 16 documentos relativos a los Ensayos Clínicos (dosisrespuesta, BPCs) de ICH E1 a ICHE16.

119 Multidisciplinarios (M): Formada por diversos documentos que complementan y son comunes a varios de los mencionados anteriormente (Diccionarios de Fármacos, documento técnico común para el registro de un fármaco ante una agencia reguladora) Para aprobar cualquiera de estas guías se requiere pasar por 5 pasos: Paso 1: Construcción del Consenso: Discusión preliminar sobre el Tópico en particular, preparación del borrador y terminación del borrador final armonizado Paso 2: Confirmación del consenso: Firma del borrador por el grupo de trabajo de la guía, envío del borrador al Comité Directivo para firma. 118 Paso 3: Consulta regulatoria y Discusión: Los miembros regulatorios de Europa, Japón y EEUU comienzan el proceso de consulta, revisan e incorporan comentarios a la propuesta Paso 4: Adopción de una guía tripartita ICH armonizada: Consulta a los miembros de la industria, preparación del borrador final y su envío al Comité Directivo para su adopción. Paso 5: Implementación: Se incorporan las guías en los procesos nacionales/regionales Una vez que se cumplen estos pasos, las guías son publicadas y adoptadas por los países miembros, quienes deciden tomarlas como parte de su regulación por mecanismos legales o como documentos de referencia recomendados para ser cumplidos en estos países miembros. Una de las más reconocidas de estas guías es la ICH E6 en materia de Buenas Prácticas Clínicas en Investigación en seres humanos, adoptada por muchos países no miembros y utilizada como marco de referencia en diversas reglamentaciones internacionales. Historia de la Reglamentación Clínica en 6 países de América Latina México, Colombia, Perú Argentina, Brasil y Chile conforman los países con mayor desarrollo en investigación. A continuación se presenta un resumen de la evolución histórica de la reglamentación en investigación clínica en estos países. Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en México En la Figura 1.1 se detallan las fechas de creación de las reglamentaciones más relevantes de México acerca de investigación clínica que mencionaremos seguidamente.

120 Figura 1.1 Fecha de creación de principales reglamentaciones y documentos de investigación, México 119 La Ley General de la Salud de México de , en su Título Quinto, en sus artículos del 98 al 103, se establece los lineamientos y principios a los cuales debe someterse la investigación en salud que involucre seres humanos o muestras biológicas derivadas de éstos. Incluye la obligación de las instituciones de salud en constituir un Comité de Investigación, un Comité de Ética en Investigación y un Comité de Bioseguridad El Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud fue elaborado a finales de 1986 y publicado en el Diario oficial en Como se mencionara previamente, este reglamento es muy completo, pues comprende la investigación clínico-farmacológica terapéutica, profiláctica, de dispositivos médicos o de diagnóstico e incluso tiene un capítulo aparte para los organismos modificados genéticamente. Incluye las actividades científicas tendientes al estudio de materiales, injertos, trasplantes, prótesis, procedimientos físico-químicos y quirúrgicos y otros métodos de prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación que se realicen en seres humanos o en sus productos biológicos. Estipula además el contenido del consentimiento informado, los lineamientos en investigación en poblaciones vulnerables (menores de edad o incapaces, embarazadas, puérperas, comunidades, grupos subordinados como estudiantes, personas privadas de su libertad, miembros de las fuerzas armadas, trabajadores de hospitales, etc), la importancia de una aprobación previa por un comité de ética en investigación clínica antes de su revisión y aprobación final por el Ministerio de Salud (Secretaría de Salud de México), y la documentación necesaria a presentar. Muy recientemente, el 02 de abril de 2014, el Diario Oficial de la Federación 52 Ultima reforma Diario Oficial de la Federación DOF 09 de abril 2012

121 (DOF) publicó el decreto que modifica este reglamento, adicionando, derogando o modificando algunos artículos. El artículo 102 ayudó a simplificar la evaluación de los 3 comités (el de investigación, para aspectos técnicos y de mérito científico de la investigación propuesta; el de ética en investigación para los aspectos éticos, y el de bioseguridad, que emitirá su opinión técnica en bioseguridad, si se trata de un producto en investigación que incluya organismos modificados genéticamente), ya que les permite sesionar conjuntamente, limitando en su integración a un mínimo de 3 científicos, con experiencia en materia en investigación. De no poderse constituir alguno de estos comités en una institución, se permite recurrir a otra que sí lo tenga. Este decreto modificatorio también incluyó a las investigaciones relacionadas con la disposición de órganos, tejidos y células incluyendo sangre y sus componentes que deberá regirse también por la ley y por este reglamento. 120 La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), creada por Decreto en el , es la autoridad sanitaria desconcentrada y autónoma con atribuciones en materia de regulación, control y fomento sanitarios, incluyendo la investigación clínica, como se establece en su reglamento (artículo 14), publicado en Estudios observacionales que emplean técnicas, métodos de investigación documental, y aquéllos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada en las variables fisiológicas, psicológicas y sociales de los sujetos de investigación también deben ser presentados a la COFEPRIS para su aprobación. La reglamentación de México no precisa recibir el aval directo del secretario de salud para la aprobación final de los protocolos. La COFEPRIS en el año de 2013 creó el registro Nacional de Ensayos Clínicos. La Comisión Nacional de Bioética (CONBIOETICA) fue establecida por decreto presidencial en el 2005, constituyéndose como un órgano descentralizado de la Secretaría de salud, con autonomía técnica y operativa y es la responsable de definir las políticas nacionales que plantea esta disciplina. Tiene los objetivos siguientes: Establecer políticas públicas en salud vinculadas con la temática bioética. Fungir como órgano de consulta nacional sobre temas específicos de bioética. Propiciar debates sobre asuntos bioéticos con la participación de los diversos sectores sociales. Fomentar su enseñanza, particularmente en atención médica y en atención en salud. Promover la creación de Comisiones Estatales de Bioética. Promover que en las instituciones de salud públicas y privadas, se organicen y funcionen Comités Hospitalarios de Bioética y Comités de Ética en Investigación con las facultades que les otorguen las disposiciones jurídicas aplicables. Apoyar la capacitación de los miembros de los Comités. Establecer y difundir criterios para el desarrollo de las actividades de los Comités. 53 DOF 05 Julio DOF 13 abril 2004

122 La CONBIOETICA no tiene funciones de comité de ética, pues como entidad rectora, tiene las funciones antes descritas y la certificación de los Comités de Ética. Esto fortalece y simplifica el proceso de evaluación de ensayos clínicos, dándoles su debido rol y legitimidad a los comités de Ética institucionales. La Norma Oficial Mexicana NOM-012-SSA creada en el 2012 después de una consulta pública que duró 60 días, establece detalladamente los criterios para la ejecución de proyectos de investigación para la salud en seres humanos. En la elaboración de esta norma participaron más de 14 instituciones/hospitales de salud públicos y privados, el Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, la Cámara de la Industria Farmacéutica, Sanidad militar, las facultades de medicina de varias universidades, la COFEPRIS, entre otros. Define los elementos mínimos administrativos, éticos y metodológicos que deben cumplir de manera obligatoria los investigadores, de sus responsabilidades, de las de la institución en la que se realizará la investigación, la obligatoriedad de informes de avance y final y la notificación de eventos adversos serios que ocurran durante la investigación. Además incluye la confidencialidad de la información de los protocolos de investigación, sus resultados y de los participantes, por parte de los investigadores, de la Secretaría de Salud y de los Comités de los hospitales que evaluaron dicha investigación. 121 Los Lineamientos para cumplir las BPC en la Investigación para la Salud fueron emitidos por la COFEPRIS en el año Incluye específicamente a los investigadores, a las Organizaciones de Investigación por Contrato, patrocinadores, Comités de ética, fabricantes de productos de investigación, editores y editoriales, todos ellos deben apegarse a los estándares nacionales e internacionales y a las guías de BPC (ICH E6). Define las funciones y responsabilidades de los Comités de ética en investigación, los cuales deben registrarse en la COFEPRIS, habiendo cumplido antes con el proceso de autoevaluación de la Comisión Nacional de Bioética La Guía Nacional para la Integración y el Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación fue elaborada por la CONBIOETICA en Se trata de un documento muy completo que incluye la integración y designación de los miembros de un comité de ética (mínimo 5), los requisitos de sus integrantes, sus funciones, operatividad. Establece que los gastos de operación deberán ser financiados por los establecimientos según sus lineamientos internos y permite que la institución reciba recursos económicos o aportes es especie de fuentes externas por evaluar protocolos. Estos aportes por ningún motivo podrán ser entregados directamente a alguno de los miembros, para evitar conflictos de interés entre la fuente de financiamiento y las funciones del comité. Establece además el fin de estos fondos. También se establece claramente las sesiones ordinarias (6 al año), reuniones extraordinarias y reuniones expeditas de estos comités. En caso de estudios multicéntricos, los comités de las instituciones pueden sesionar conjuntamente para valorar un protocolo y dar un dictamen único. La vigencia del dictamen favorable es de 3 años, sin pago por renovación. Este lineamiento también incluye los pasos que debe dar un comité de ética (Guía de autoevaluación) para registrarse ante la CONBIOETICA y recibir su habilitación y modelos de cartas

123 de designación de presidente del Comité de ética, de sus otros miembros y de la carta de confidencialidad que deben mantener tanto sus miembros como los asesores externos. Como puede apreciarse, la regulación de México es muy completa y ha tenido diversas modificaciones con el objeto de aclarar, completar y sobre todo, simplificar el proceso de la investigación clínica a nivel nacional. Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Colombia En la Figura 1.2 se detallan las fechas de creación de las reglamentaciones más relevantes de Colombia acerca de investigación clínica que mencionaremos seguidamente: 122 Figura 1.2 Fecha de creación de principales reglamentaciones en investigación, Colombia La ley 29 y el decreto 1767 de 1990 y el decreto 393 de 1991 contienen los primeros indicios para la investigación de forma general y no mencionando específicamente a la investigación en salud, sino actividades científicas y tecnológicas. La resolución de 1991 trata de la creación de comités de ética hospitalarios. En el artículo 1º introduce específicamente los derechos de los pacientes a que se le respete su voluntad de participar o no en investigaciones realizadas por personal científicamente calificado, siempre y cuando se haya enterado acerca de los objetivos, métodos, posibles beneficios, riegos previsibles e incomodidades que el proceso investigativo pueda implicar. Sin embargo, no fue sino hasta 1993 cuando se emitió una ley específica en investigación cínica. En 1993 se creó el Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), por medio de la Ley 100, artículo 245, cuyas funciones fueron establecidas en 1995 por el decreto El INVIMA

124 si bien es una institución adscrita al Ministerio de Salud y Protección Social, de orden nacional, de carácter científico y tecnológico, tiene personería jurídica, autonomía administrativa y patrimonio independiente. El INVIMA es la Agencia Sanitaria colombiana que ejecuta las políticas en materia de vigilancia sanitaria y control de calidad. El ámbito de su gestión involucra: medicamentos, productos biológicos, productos naturales y homeopáticos, reactivos de diagnóstico, dispositivos y elementos médico quirúrgicos y odontológicos, alimentos procesados, carnes, bebidas envasadas, bebidas alcohólicas, cosméticos, preservativos, productos de aseo, entre otros. Su misión es garantizar la salud pública en Colombia, ejerciendo inspección, vigilancia y control sanitario de carácter técnico-científico. Dentro de su gestión, tiene la responsabilidad de la evaluación y dictamen de protocolos de ensayos clínicos de investigación, así como también de la importación de materiales relativos a ensayos clínicos y a la exportación de muestras biológicas de ensayos clínicos para su análisis en el exterior. En 1994, por decreto nº 1290 se definieron las funciones del INVIMA. 123 La Resolución de 1993 estableció las normas académicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud en el país. Como se mencionara anteriormente, esta resolución tomó como modelo el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud de México de 1987 y fue adaptada según las regulaciones colombianas vigentes. Fue la primera reglamentación específica en materia de investigación. El año 2008 marcó un hito importante y una nueva era en la investigación clínica en Colombia con la Resolución INVIMA 2378, mediante la cual se adoptaron las Buenas Prácticas Clínicas para las instituciones que realizan investigación con medicamentos en seres humanos. Esta Resolución detalla los aspectos fundamentales de la investigación: Formación del investigador, capacitación documentada en BPC, laboratorio clínico, funcionamiento de comités de ética (estatutos, miembros, gestión). Estos cambios tuvieron inicialmente una gran resistencia de las instituciones de investigación, comités de ética e investigadores, pues la exigencia y detalle del cumplimiento de la Resolución requerían de un proceso complejo que exigía una inversión considerable de tiempo y recursos. El INVIMA acordó entonces la creación de un Plan Gradual de Cumplimiento, que debía ser presentado dentro de un plazo de 6 meses por cada institución de investigación para cumplir con las exigencias reglamentarias. Dicho plan debería completarse en un plazo no mayor a 2 años. El INVIMA, a través de un grupo de delegados debidamente entrenados realizaba entonces visitas periódicas a las instituciones de acuerdo con el Plan presentado por la institución, cuya meta final era la certificación de la institución en materia de investigación clínica, de sus investigadores y del comité de ética de dicha institución. Sin este proceso completo, la realización de ensayos clínicos no es permitida en ninguna institución de salud o centro de investigación clínica. La certificación en BPC es renovable, con una vigencia a 5 años. El resultado de esto es la certificación homogénea de instituciones adecuadamente capacitadas, haciendo transparente y atractiva a Colombia para investigación tanto nacional como extranjera, con una reglamentación clara y robusta. El INVIMA también elaboró una resolución acerca de la notificación de Eventos Adversos y Eventos Adversos Serios, EA y EAS (Adverse Events & Serious Adverse Events AEs & SAEs), la primera, la

125 Resolución en 2010 que fue modificada posteriormente en 2011 a través de la Resolución para darle mayor claridad y especificar los tiempos de notificación de estos eventos al INVIMA por parte del patrocinador o de la Organización de Investigación por Contrato en la que el patrocinador hubiese delegado esta actividad. En el 2011, mediante la resolución el INVIMA reorganizó sus grupos internos de trabajo y sus respectivas funciones. Dentro de estos Grupos de Trabajo, se encuentra la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos (SEMPB) cuyos miembros son los responsables de la evaluación de protocolos de investigación. INVIMA no aprueba estudios clínicos observacionales o de otra índole que no incluyan fármacos. Este tipo de estudios sólo requiere de aprobación de los comités de ética institucionales, pero no son revisados ni notificados a la agencia reguladora (INVIMA). Los ensayos clínicos fase IV tampoco son aprobados por INVIMA, a menos que se requiera de importación de insumos y/o exportación de material biológico. Si no requieren de importación/exportación, sólo deben ser notificados al INVIMA, presentando un resumen del protocolo. 124 Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Perú En la Figura 1.3 se detallan las fechas de creación de las reglamentaciones más relevantes de Perú acerca de investigación clínica que mencionaremos seguidamente Figura 1.3 Fecha de creación de principales reglamentaciones y documentos en investigación, Perú

126 En diciembre de 1981 en Perú, mediante la Resolución Ministerial Nº 212/81 SA/DVM aprobó las Normas para el uso de drogas en los ensayos clínicos. Es el único antecedente en cuanto a normas que regulan la investigación clínica en Perú, estuvo amparado legalmente por el Decreto Ley N 17505, Código Sanitario, actualmente derogado. La ley General de Salud Nº de 1997, Título Segundo, Capítulo I, artículo 28 menciona explícitamente que La investigación experimental con personas debe ceñirse a la legislación especial sobre la materia y a los postulados éticos en la Declaración de Helsinki y sucesivas declaraciones que actualicen los referidos postulados. 125 Hasta el año 2002 el ente regulador encargado de preparar normas y autorizar la realización de los ensayos clínicos en seres humanos en Perú era la Dirección General de las Personas del Ministerio de Salud, por Decreto supremo Nº SA, y posteriormente por el Decreto Supremo Nº SA. El Instituto Nacional de Salud (INS) es la autoridad encargada de dar cumplimiento al Reglamento de Ensayos Clínicos y de las normas conexas que rigen su autorización y ejecución en el Perú. En el año 2003 la Ley del Ministerio de Salud N en sus artículos 32 y 33, establece que el INS es el Organismo Público Descentralizado del Ministerio de Salud encargado de desarrollar y difundir la investigación y la tecnología en diferentes campos de la salud. Esta función se ejecuta a través de la Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica OGITT, quien tiene a su cargo la autorización de los ensayos clínicos, bajo las condiciones y requisitos que establece la regulación. En 2003 se promulga el Decreto Supremo N SA, el cual es el Reglamento de la Ley donde detalla las competencias y funciones del INS y entre otras, de la OGITT en lo concerniente a sus funciones en investigación clínica. En 2006, el Reglamento de los Ensayos Clínicos en Perú fue aprobado por Decreto Supremo Nº SA el cual es modificado casi un año después por el Decreto Supremo Nº Es un reglamento muy completo que fue complementado por el Manual de Procedimientos para la realización de ensayos clínicos que fue preparado ese mismo año por Resolución Jefatural Nº J-OPD/INS del INS ese mismo año. Cinco años después, en 2012 se actualizó el Manual de Procedimientos por Resolución Jefatural Nº OPE/INS, y el INS entre el 2012 y el 2013 ha publicado una serie de documentos en investigación clínica muy detallados para impulsar la investigación de manera ordenada en todo el país, entre estos documentos se encuentran: La Guía Nacional para la Constitución y Funcionamiento de los Comités de Ética en Investigación en Perú El Modelo de Reglamento para Comités Institucionales de Ética en Investigación en Perú

127 El Modelo de Manual de Procedimientos para Comités Institucionales de Ética en Investigación en Perú Además, el INS tiene un Comité de Investigación (CI) que evalúa los Protocolos de Investigación Observacional generados por el instituto o colaborativos, lo que incluye a tesis, asesorando y asistiendo al investigador del instituto y además a instituciones o investigadores externos (no pertenecientes al INS), en los aspectos metodológicos de su propuesta de investigación. Todo Protocolo de investigación institucional o colaborativo y las tesis que se soliciten para ser realizadas en colaboración con el INS, deben someterse a revisión del Comité de Investigación. Los protocolos de investigación externos que son presentados al INS para ser registrados también deben ser evaluados por el CI en sus aspectos metodológicos. Los Protocolos de Investigación Observacionales Institucionales y Colaborativos (excepto las tesis) ingresan al CI de manera directa e inmediata si cumplen con requisitos formales solicitados. Los Protocolos de Tesis, de pre y postgrado, ingresan al CI luego de obtener opinión favorable de la pertinencia y viabilidad técnico-metodológica de la tesis. Este procedimiento es gestionado por la OGITT. Los Protocolos de Investigación Externos ingresan al CI previa revisión de los aspectos éticos por el CIEI del INS o por otro Comité de Ética que esté registrado en el INS. 126 Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Chile La reglamentación de Chile ha tenido cambios recientemente, algunos de estos cambios se produjeron en la medida en que se implementaban las reglamentaciones y su impacto a nivel práctico. En la Figura 1.4 se resumen algunas fechas relevantes acerca de la reglamentación en investigación clínica en Chile y seguidamente se hace una descripción cronológica de estas reglamentaciones.

128 Figura 1.4 Fecha de creación de principales reglamentaciones y documentos en investigación, Chile 127 La primera mención de investigación clínica en Chile data de En el artículo 102 del Código Sanitario (modificado mediante decreto con fuerza de ley Nº 725 de ese año), se establece que ningún producto farmacéutico o cosmético podrá ser comercializado ni distribuido en el país sin que se proceda a su registro previo en el Instituto de Salud Pública. Sin embargo, la autoridad sanitaria podrá autorizar provisionalmente la venta o uso sin previo registro de productos farmacéuticos para los medicinales urgentes, para investigación clínica o ensayos clínicos En 1979, mediante el decreto de ley Nº 2763 se crea el Instituto de Salud Pública (ISP) del Ministerio de Salud. En este decreto, no se hace una mención específica sobre las funciones que el ISP debería tener acerca de investigación clínica realizada en el país En 1986, mediante el Decreto 42, se menciona que debe existir un Comité de Evaluación Ético- Científico destinado a informar las investigaciones a efectuarse con pacientes de Hospitales públicos o privados ubicados en su territorio de competencia, utilizando medicamentos aún no registrados

129 en el país. Este decreto fue derogado en el año 2005 por el decreto 140, el cual se menciona más adelante. En 1993 en Chile, se publicó el decreto supremo N 1.935, el cual otorga a los directores de hospitales la facultad de autorizar proyectos de investigación en sus establecimientos. Además, da a los directores de Servicios de Salud y de hospitales la facultad de designar Comités de Ética para la supervisión de estas investigaciones. En el Código Sanitario y en el Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de uso Médico y Cosméticos (aprobado por decreto supremo de 1995 del Ministerio de Salud) se establece en su artículo 16 que le corresponde al Director del ISP dar la autorización para el uso provisional de productos farmacéuticos para fines de investigación científica o ensayos clínicos, sin registro previo y mediante resolución fundada. Sin embargo, no establece el procedimiento a seguir para que la resolución contenga la fundamentación técnica y ética sobre la protección de voluntarios a participar en ensayos clínicos. 128 Los Comités de Evaluación Ético-Científico CEC (Comités de Ética en investigación) se crearon en 1999 por decreto supremo Nº494 del Ministerio de Salud. Durante el año 2001, se inició el proceso de acreditación de los CEC en los Servicios de Salud, con el objetivo de constituir una red nacional de comités habilitados para la evaluación y seguimiento de los ensayos clínicos. Este proceso fue coordinado por la Unidad de Bioética de la División de Salud de las Personas, del Ministerio de Salud. La Norma Técnica (con fuerza de ley) Nº 57 de 2001 finalmente fue publicada, y es la norma para la regulación de ensayos clínicos que utilizan productos farmacológicos en seres humanos. Hasta ese momento la legislación en Chile sobre investigación era muy escasa y esta norma abarca únicamente los ensayos clínicos farmacológicos. Esta norma tuvo 4 años de gestación, en la cual participó en su elaboración un equipo multidisciplinario, que incluyó médicos especialistas con experiencia investigación clínica (pediatría, infectología), bioeticistas, abogados, miembros de la industria farmacéutica, un representante de una Organización de Investigación por Contrato (OIC), enfermera, farmacólogo, químico-farmacéutico, entre otros. La norma técnica 57 incluye los requisitos que deben cumplir los estudios clínicos, investigadores, instituciones, y patrocinadores y además define el rol del ISP en los estudios clínicos farmacológicos en seres humanos. Detalla las funciones y responsabilidades de los CEC, con mención clara y específica de los tiempos de evaluación y dictamen y se dictan pautas para su acreditación. Por su composición y procedimientos de funcionamiento, los CEC se diferencian con claridad de los Comités de Ética Hospitalarios que existían hasta el momento. Por su parte, menciona que el Ministerio de Salud llevará un registro de los Comités que estén en funciones, al no existir un Comité en funciones en un Servicio de Salud, el director de dicho Servicio definirá un Comité de Referencia. La norma establece un procedimiento para la recepción, estudio y conclusiones sobre los proyectos de investigación clínica presentados a los Comités, así como para el seguimiento de los resultados de la investigación. Decreto 140 de 2005, el cual derogó al decreto 42 de 1986, establece las funciones del Director de un Hospital, quien tiene entre sus funciones autorizar protocolos de investigación científica

130 biomédica en seres humanos que se desarrollen al interior del establecimiento, siempre que hayan sido informados favorablemente en forma previa por el CEC. Ley de 2006 sobre la investigación científica en el ser humano, su genoma, y prohíbe la clonación humana. Esta ley surgió de una preocupación y necesidad de regular la clonación humana, prohibiéndola, igualmente para delimitar en qué condiciones se trabajaría sobre cultivos de tejidos y órganos procediéndose únicamente a la misma con fines de diagnósticos terapéuticos o de investigación científica sobre la investigación científica en el ser humano. Acerca del genoma, sólo se podrá investigar y determinar la identidad genética de un ser humano si se cuenta con su consentimiento previo e informado o, en su defecto, el de aquella persona que supla su voluntad en conformidad con la ley. Con esta ley se complementó la norma técnica 57, que sólo abarcaba a la investigación farmacológica. Toda investigación científica biomédica deberá contar con la autorización expresa del Director del establecimiento dentro del cual se efectúe, previo informe favorable del CEC correspondiente. Se estipula que el consentimiento informado debe ser firmado por el participante, el responsable de la investigación y el Director del hospital, actuando como ministro de fe. Por otra parte crea la Comisión Nacional de Bioética (CNB), con 9 miembros y duración de 4 años. La CNB tendrá, entre sus funciones, asesorar a los distintos Poderes del Estado en los asuntos éticos que se presenten como producto de los avances científicos y tecnológicos en biomedicina, así como en las materias relacionadas con la investigación científica biomédica en seres humanos, recomendando la promulgación, modificación y supresión de las normas que la regulen. Las resoluciones o acuerdos de la Comisión se adoptarán por simple mayoría, haciendo constar las diferencias producidas en este proceso y la posición de minoría. Además de ello, el reglamento también menciona que el Ministro de Salud puede constituir una Comisión Ministerial de Ética en Investigación en Salud (CMEIS) para que lo asesore en la resolución de materias relativas a CECs y a ética en investigación, y estará conformada por 5 miembros con experiencia en ética en investigación científica. De este modo, todo investigadores que desarrolle un proyecto de investigación científica biomédica en seres humanos o en su genoma, sin las autorizaciones correspondientes exigidas por esta ley, será sancionado con la suspensión por tres años del ejercicio profesional y con la prohibición absoluta de ejercicio profesional en el territorio nacional en caso de reincidencia. Si bien el Ministerio de Salud no aprueba ni lleva un registro de este tipo de estudios, existe una ley que incluye la regulación de estas investigaciones, las cuales no pueden realizarse sin la aprobación de un CEC. 129 En enero de 2009 por decreto Nº 26 se creó el Consejo Nacional de Investigación en Salud (CONIS), estructura permanente cuya función es asesorar al Ministro de Salud en la conducción de una política nacional sobre investigación científica en salud. En 2009 el ISP emitió una Circular, la Nº 4, que aclara y actualiza los requisitos y condiciones de autorizaciones de uso de productos farmacéuticos sin registro sanitario para fines de investigación científica y sus modificaciones. Incluye además la notificación de eventos adversos ocurridos durante un ensayo clínico, los cuales debían ser reportados al Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia (CENIMEF). En 2010, mediante otra circular, la Nº 5, se aclara y

131 completa la forma de notificación de eventos adversos serios y no serios en ensayos clínicos, así como los plazos para dicha notificación. El Decreto Supremo Nº 3 de 2010 aprobó el Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos farmacéuticos de uso humano. Sus artículos 21 y 22 hacen mención específica a la autorización que el ISP debe dar para el uso provisional de productos farmacéuticos en investigaciones clínicas previamente aprobadas por los CEC. En Chile, además de obtenerse el permiso de importación de productos farmacéuticos en investigación, debe solicitarse al ISP el permiso del uso de estos productos. El decreto 114 de 2011 del MSP finalmente reglamentó la ley , en el que autoriza al ISP a dar la autorización del uso de medicamentos destinados a investigación clínica. El reglamento tuvo como objetivo establecer las normas que permitieran complementar y desarrollar las disposiciones vigentes en la ley Nº , en materia de investigación científica biomédica en el ser humano, dentro del marco de la protección a su vida. La constitución de los Comités Ético Científicos se realizará mediante resolución o acto formal emanado del Director Técnico o el representante legal en su caso, de la entidad en que se constituyan; copia de este acto deberá remitirse a la Secretaría Ejecutiva de la Comisión Nacional de Bioética. Deberá estar integrado por un número mínimo de cinco miembros. Serán atribuciones de los Comités Ético Científicos: 130 1) Evaluar los protocolos o proyectos de investigaciones científicas biomédicas que sean sometidas a su consideración. 2) Informar la investigación presentada a su evaluación, dentro del plazo de 45 días siguientes a su presentación, plazo que podrá prorrogarse por razones fundadas por una sola vez, por 20 días. Igualmente, especifica que la autorización de una investigación clínica por los directores de los establecimientos deberá otorgarse dentro de los 20 días hábiles de su solicitud. En el año 2011, el ISP mediante la resolución exenta Nº 344, crea al Departamento Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED) del ISP, hasta ese momento conocido como Departamento de Control Nacional, detallando los sub departamentos que lo conforman, sus secciones y funciones de cada uno de ellos. Entre los sub departamentos que lo conforman la ANAMED, hay dos de relevancia en investigación clínica: - el sub departamento de Registro y autorizaciones Sanitarias tiene una Sección dedicada a Ensayos Clínicos - el sub departamento de Farmacovigilancia. Esta resolución fue reemplazada por la Resolución exenta Nº 1553 de 2012, ésta a su vez fue modificada por la Nº 1448 de 2013 estableciendo una nueva estructura con nuevos sub departamentos, Secciones, Jefaturas y Unidades dentro del Departamento ANAMED. Específicamente en investigación clínica, modifica el punto de la Sección de Estudios Clínicos: Es la

132 encargada de evaluar las solicitudes de autorización, de fabricación, de importación y uso de medicamentos en ensayos clínicos, ya sea con productos farmacéuticos sin registro sanitario nacional o con registro pero en un uso, indicación, posología o grupo etario distinto al autorizado por la ANAMED. Además evalúa las solicitudes de modificación de ensayos clínicos acerca del uso de medicamentos en investigación (autorización de cantidad mayor a importar) y realiza inspecciones y seguimiento no sólo a los centros de investigación clínica, sino también a los laboratorios farmacéuticos y a las OIC, específicamente en relación al uso del producto de investigación. La modificación en 3 años de los roles y funciones de una agencia tan importante para el país en materia de productos farmacéuticos muestra que el proceso es complejo y dinámico, debiendo adaptarse a las experiencias que se adquieren durante su implementación. 131 Mediante la Resolución Nº 1847 de 2012 se aprobó la guía de inspecciones elaborada por la ANAMED. Dicha guía describe los procedimientos a seguir en la inspección de ensayos clínicos farmacológicos comprendidos en el ámbito de la competencia del Departamento ANAMED para verificar el cumplimiento de la normativa vigente y las BPC de los centros donde se realizan estos ensayos clínicos. Cabe destacar que ya en el año 2008 el ISP realizaba inspecciones a los centros de investigación. Las inspecciones de los ensayos clínicos estarán a cargo por personal de la sección de Ensayos Clínicos. Finalmente en el año 2012 hubo otra aclaración y actualización importante en materia de ensayos clínicos, a través de la resolución Nº 441 que dejó sin efecto a la circular Nº 5 de 2010 acerca de la forma de notificación de eventos adversos de ensayos clínicos. Para ensayos clínicos Fase I a Fase III, los reportes se harán en forma electrónica a la plataforma de notificaciones de eventos adversos serios relacionados e inesperados (EASRI) nacionales e internacionales, de la Sección de Ensayos Clínicos del sub departamento de registro de autorizaciones Sanitarias del Departamento ANAMED. Los correspondientes a ensayos clínicos fase IV (productos registrados), también por vía electrónica, deben notificarse al Sub departamento de Farmacovigilancia del Departamento ANAMED. De esta forma, las notificaciones de eventos adversos ocurridos en ensayos clínicos se separan, si se trata de un producto farmacéutico en investigación o ya registrado. En Chile, los ensayos clínicos que no involucran fármacos en investigación deben ser aprobados únicamente por los CEC, pero no por el Ministerio de Salud. Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Argentina La reglamentación en investigación Clínica en Argentina ha tenido importantes cambios en los últimos 10 años, con actualizaciones en Buenas Prácticas Clínicas en investigación en farmacología clínica, Tecnología Médica y en estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. El sistema ha sido modernizado y los aranceles han ido ajustándose al crecimiento del número de solicitud de autorización de investigaciones en seres humanos en las áreas mencionadas. En la Figura 1.5 se resumen las principales fechas de estos cambios y regulaciones, las más relevantes serán descritas en esta sección.

133 Figura 1.5 Fecha de creación de principales reglamentaciones y documentos en investigación, Argentina 132 En 1985 la ex Sub-secretaría de Regulación y Control, a través de la Disposición 3916/ 85 creó las "Normas para solicitar autorizaciones para realizar estudios e investigaciones en Farmacología Clínica en ella se establecía que el Ministerio de Salud y Acción Social, por intermedio de la sub secretaría de Regulación y control, Dirección Nacional de Drogas, Medicamentos y Alimentos quien debía designar a uno o más funcionarios capacitados, quien(es) debía(n) aprobar o rechazar la selección del centro propuesto para el estudio, analizar la documentación (clínica y preclínica), pudiendo aprobarla, modificarla o rechazarla (por razones fundadas), recomendar la modificación del diseño del estudio, concurrir a los centros participantes de la investigación, examinar las historias clínicas, reunir, examinar y/o interrogar a los sujetos incluidos en el estudio. El/los funcionarios debía(n) llevar un registro con los estudios clínicos a su cargo, así como el seguimiento detallado de la evolución de los mismos. Describía detalladamente las acciones ante los incumplimientos, pero no detallaba las responsabilidades del investigador, del patrocinador ni el rol de los comités de ética. Contemplaba que debía contar con la aprobación del Director de la institución y de un comité de Docencia, si lo hubiese.

134 Por Decreto Presidencial 1490, en el año 1992 se creó la Administración Nacional de Alimentos Medicamentos y Tecnología médica ANMAT, un organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con autonomía autárquica y financiera, y con alcance nacional, dependiente técnica y científicamente de las normas que dicte la Secretaria de Salud. Sus objetivos fundamentales de control y fiscalización de la calidad de los productos, substancias, procesos, tecnologías y materiales de consumo o uso en la medicina, alimentación y cosmética humanas, con acciones de un alto nivel de complejidad y diversidad técnica y científica. La creación de la ANMAT permitiría a la Secretaría de Salud ejercer en las condiciones más adecuadas las funciones de contralor y vigilancia global. 133 Por disposición N 1138 en 1995 la ANMAT constituyó la Comisión Evaluadora y Asesora de Ensayos Clínicos. En 1996, la ANMAT dejó sin efecto la Disposición 3916/85 a través de la Disposición 4854/96 55 mediante la cual aprobó el Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica (que incluía los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia) la cual detallaba las obligaciones del a ANMAT, los requisitos de los investigadores y patrocinadores, de los requerimientos éticos y de la información pre-clínica. Esta Disposición 4854 no fue más que la internalización de la Resolución Mercosul Nº 129/96 de octubre de 1996, adaptada al país, y establecía el tiempo en el cual la ANMAT debía expedirse acerca de la evaluación (90 días hábiles). Una vez promulgada la disposición 4854, se otorgó un período de 60 días hábiles para que los sectores involucrados efectuaran observaciones y propuestas de modificaciones. De la evaluación de las sugerencias y propuestas, surgió un nuevo texto ordenado del Régimen aprobado por la disposición anterior. Este nuevo texto se aprobó mediante la Disposición 5330/97. Al cumplirse el plazo de 90 días, si la ANMAT aún no había dado un dictamen, el interesado debía intimar por escrito a la ANMAT para que se expidiera de manera expresa dentro de los 10 días de la intimación. La disposición 533/97 pasó a ser por varios años el documento guía en investigación clínica farmacológica en Argentina. La Disposición A.N.M.A.T. Nº 3436/98, fue creada para acortar los tiempos de evaluación en situaciones específicas: Enmiendas al protocolo, Incorporación y/o desvinculación de sitios de investigación y/o investigadores y la importación adicional y razonable de material/productos del estudio y/o a la exportación adicional de materiales biológicos de un estudio ya aprobado. La Disposición A.N.M.A.T. Nº 3112/00 modificó a su vez a la 3436/98, aclarando que se requerirá de la firma de por lo menos tres miembros de la Comisión Evaluadora y Asesora de Ensayos Clínicos, sin mediar otro trámite. Ambas disposiciones fueron derogadas y reemplazadas por la Nº 6677 del año Boletín Oficial de la República Argentina Nº del 13/11/1996

135 La Disposición A.N.M.A.T. Nº 690/05 se aprobó la Guía de Inspecciones a Investigadores Clínicos. Esta guía se incluyó posteriormente dentro de la Disposición 6677/2010 y de esta manera se derogó a la disposición 690. En el año 2007, mediante la Resolución del Ministerio de Salud Nº 1490/07 se aprobó la Guía de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica en seres humanos que tiene como objetivo normalizar las actividades vinculadas con las investigaciones clínicas en seres humanos con el propósito de asegurar el respeto de los valores éticos, los derechos, la seguridad y la integridad de los sujetos participantes. Esta resolución involucraba únicamente investigación clínica farmacológica. Fue derogada y reemplazada en 2011 por la Resolución Ministerial Nº La Disposición ANMAT 6677/2010 modificó y derogó la Disposición ANMAT Nº 5330/97, así como también la 3436/98, la 3112/2000, la 690/05 y otras relacionadas a ensayos clínicos, juntando los aspectos de todas éstas en una sola guía: El Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios en Farmacología Clínica. La Disposición 6677/2010 contiene la reglamentación vigente y es la única aplicable para ensayos clínicos de nuevos medicamentos o nuevas tecnologías, para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, y para estudios con productos ya registrados, pero para nuevas indicaciones, combinaciones o nueva posología. Engloba todos los aspectos en un solo documento: Tiempos de evaluación, documentos a presentar. Especifica que el patrocinador es responsable de cubrir todos los costos de la investigación, incluyendo tratamientos y procedimientos del estudio, pudiendo el patrocinador efectuar pagos a los participantes por los inconvenientes sufridos y el tiempo empleados, previa aprobación por el comité de ética. Dichos pagos no deberán ser desproporcionados que representen un influencia indebida a participar por el pago en sí mismo que recibirían. Los pagos deberán ser prorrateados de acuerdo a las características del estudio. Contempla también procedimientos para enmiendas, reportes de reacciones adversas, inspecciones, responsabilidades de investigadores, patrocinadores, y de las sanciones por incumplimientos de los investigadores y/o patrocinadores. Además, establece que la ANMAT puede convocar, interrogar o examinar a participantes de un estudio clínico en el momento que lo considere oportuno. En el año 2011, mediante la Resolución Ministerial 1480 el Ministerio de Salud Pública decidió ampliar las guías de buenas prácticas clínicas emitidas en 2007, en vista de la necesidad de ampliar las pautas éticas operativas a todas las investigaciones en salud humana, no solamente a las de farmacología clínica. Esta guía es complementaria a la de la ANMAT (Disposición 6677). Además, mediante la misma Resolución, se creó el Registro Nacional de Investigaciones en Salud (RENIS), para poner a disposición del ámbito científico-académico y del público en general los estudios de farmacología clínica autorizados por ANMAT y las investigaciones en salud financiadas por el Ministerio de Salud de la Nación y sus organismos descentralizados, incluyendo universidades. La Resolución 1480 define a la investigación en seres humanos como cualquier actividad de las ciencias de la salud que involucre la recolección sistemática o el análisis de datos con la intención de

136 generar nuevo conocimiento, en la que se expone a seres humanos a observación, intervención u otro tipo de interacción con los investigadores, sea de manera directa o a través de la alteración de su ambiente o por medio de la recolección o el uso de material biológico o datos personales u otro tipo de registros Por lo tanto, actualmente en Argentina, existe una reglamentación amplia que regula no sólo la investigación clínica farmacológica, sino también epidemiológica, sea financiada por la industria farmacéutica o por el propio ministerio o alguna de sus dependencias. Tanto la Disposición ANMAT 6677/2010 como la Resolución Ministerial 1480/2011 son las únicas normativas vigentes en materia de reglamentación nacional en Argentina. 135 Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Brasil Brasil ha tenido diversas reglamentaciones en lo que concierne a investigación clínica, posee más de 30 regulaciones, resoluciones, normas algunas de ellas derogadas y actualizadas, y sólo se mencionarán las más relevantes y vigentes, una selección se muestra en la Figura 1.6 Figura 1.6 Fecha de creación de principales reglamentaciones y documentos en investigación, Brasil

137 La primera reglamentación en investigación clínica en Brasil data de 1988, a través de la Resolución Nº 1 del Consejo Nacional de Salud (CNS), que acreditaba a las instituciones que desearan hacer investigaciones clínicas, exigía que estas instituciones tuviesen un comité de ética en investigación y un comité de bioseguridad, establecía lineamientos para la investigación farmacológica, de nuevos recursos profilácticos, de diagnóstico y de tratamiento; en menores de edad o incapacitados para dar su parecer, en embarazadas, en trabajo de parto, puérperas o en período de lactancia. Por su estructuración, contenido y fecha de promulgación puede inferirse por temporalidad en la publicación de las normas, que al igual que la reglamentación de Colombia, la de Brasil podría haberse basado en el reglamento de la ley general de la salud en materia de investigación para la salud de México, la cual fue publicada en Esta primera resolución del CNS Salud de Brasil de 1988 fue derogada en 1996 y sustituida por la Resolución 196/96 del CNS. La resolución 196 prevé revisiones posteriores, incluía aspectos éticos de investigación en seres humanos, qué debía contener el protocolo y consentimiento informado, la exigencia de un comité de ética en investigación (Comité de Etica em Pesquisa CEP), sus funciones, y la creación de la Comisión Nacional de Ética en Investigación (Comissão Nacional de Etica em Pesquisa CONEP) a la cual deben registrarse todos los CEPs. Ya en esta resolución se fijaron claramente los tiempos para la revisión de protocolos de investigación: 30 días para los CEPs y 60 días para la CONEP. A la CONEP sólo se someten los protocolos relacionados a medicamentos vacunas y tests diagnósticos nuevos, equipamientos o insumos no registrados en el país, protocolos relacionados con genética y/o reproducción humana, entre otros. La CONEP, creada por la Resolución 196/96 del CNS tiene como funciones: 1. Implementar las normas y directrices reglamentarias de investigación en humanos. 2. Función consultiva, deliberativa, normativa y educativa, actuando conjuntamente la red de CEP del país, ambos con composición multidisciplinaria: investigadores, bioeticistas, juristas, profesionales de la salud, de las ciencias sociales y representantes de los usuarios. 3. Evaluar aspectos éticos de investigaciones en humanos en áreas temáticas especiales: Ensayos clínicos fase I a III de nuevos fármacos, vacunas y tests diagnósticos (o fase IV con nueva indicación o vía de administración o nueva combinación); de genética humana, reproducción humana, investigaciones con coordinación desde el exterior o con participación extranjera, o que involucren envío de material biológico al exterior, o que involucren aspectos de bioseguridad, equipamientos, insumos o dispositivos para la salud, investigaciones en indígenas o aquellas que los CEP consideren deben tener un parecer de la CONEP, en este caso debe haber una debida justificación escrita por el CEP de esta solicitud. 4. Función asesora al Ministerio de Salud, a la CNS, al Sistema único de Salud, al gobierno y a la sociedad en temas relativos a la investigación de seres humanos. Los participantes en investigación u otros interesados pueden referirse directamente a la CONEP o al CEP ante dudas acerca de alguna investigación clínica en la que participen o tengan conocimiento de su realización.

138 El Consejo Nacional de Salud (CNS) del Ministerio de Salud de Brasil, a través de su resolución 196 de 1996, dictaminaba por tanto normas reglamentarias de investigación en seres humanos. La resolución del CNS Nº 251 de aprueba las normas de investigación en seres humanos con nuevos fármacos, medicamentos, vacunas y tests diagnósticos. La resolución del CNS Nº 292 de tiene como objeto definir a las investigaciones clínicas coordinadas desde el exterior o con cooperación extranjera y aclarar las directrices que deben regir a las mismas Por su parte, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) del Ministerio de Salud creada en 1999 mediante la ley 9.782, debe aprobar la investigación clínica que involucra nuevos fármacos, vacunas o dispositivos médicos, pues es quien autoriza la importación de productos y materiales para la investigación en humanos. Tanto ANVISA como CONEP tienen funcionamiento separado. Como su nombre lo indica, la CONEP, se enfoca más a la ética en investigación realizada en el país para cualquier tipo de investigación en humanos. 137 La resolución del CNS Nº 340 del aprueba las directrices para el análisis ético y procedimientos de los proyectos de investigación en Genética humana La resolución del CNS Nº 346 del estableció un trámite simplificado para proyectos de investigación multicéntricos (con un protocolo único para varios centros de investigación y un investigador responsable por cada centro). El protocolo se enviará a la CONEP una vez haya sido aprobado por el CEP de uno de los sitios del estudio (este sitio puede ser el coordinador nacional de la investigación). Debe presentarse la lista de todos los sitios que participarán en el estudio. Una vez aprobado por la CONEP, los otros investigadores presentan a sus respectivos CEP el protocolo. Si la CONEP solicitó cambios, éstos deben ser presentados de forma separada a los otros CEP. No se requerirá que estos CEP envíen a la CONEP nuevamente el protocolo para su autorización. Si la CONEP no aprueba un protocolo presentado por el primer centro o por el centro coordinador si lo hubiere, el estudio no podrá ser realizado en ninguno de los otros centros. Si uno de los otros centros no aprueba el protocolo, enviará su dictamen a la CONEP. Los eventos adversos serios (EAS) o interrupciones del estudio que ocurran fuera del país deberán ser notificados a la CONEP por el primer centro o centro coordinador. En caso de que un evento adverso ocurra en uno de los centros, el investigador responsable de ese centro lo notificará a su CEP y éste deberá notificarlo a la CONEP cuando se trate de eventos adversos serios. En el año 2008, mediante la Resolución de la Junta Directiva (Resolução de Diretoria Colegiada RDC) RDC Nº 38 de la ANVISA se aprobó el Reglamento para la realización de Investigación Clínica, de ensayos patrocinados por instituciones fomentadoras de investigación clínica, Organizaciones 56 Diario Oficial de la Unión (DOU) Nº 183 del 23/09/ DOU Nº 177 del 15/09/ DOU del 09/08/ DOU Nº 47 del 10/03/2005

139 Gubernamentales o No Gubernamentales, entidades filantrópicas u otras entidades sin fines de lucro u otros patrocinadores (patrocinador: persona física o jurídica pública o privada que apoye financieramente una investigación). El investigador asume la responsabilidad ante la ANVISA si no cuenta con un patrocinador o una OIC (instalada en el país) o recibe medicamento o dispositivos médicos donados para realización de un ensayo clínico. En este reglamento también se incluyen las investigaciones epidemiológicas y observacionales que involucren procedimientos de importación o exportación. Los ensayos fase IV, los de Biodisponibilidad y Bioequivalencia y as intervenciones dietéticas que no involucren un alimento pasible de registro quedan fuera de lo contemplado en este reglamento. Se incluyen además los requisitos para solicitar la licencia de importación de los productos en investigación. Para la aprobación de ANVISA se debe presentar la aprobación del CEP y si el protocolo lo requiere, de la CONEP. En estudios multicéntricos, inicialmente basta con la aprobación del CEP del primer centro (centro coordinador) e ir presentando posteriormente a la ANVISA la aprobación de los otros centros. Ningún centro podrá empezar la investigación, aun teniendo la aprobación de su CEP, sin haber recibido también la anuencia de la ANVISA. Se establece un arancel (Tasa de fiscalización de vigilancia sanitaria) por solicitud de evaluación de ensayos clínicos, que en los casos de ensayos multicéntricos cubre a todos los centros declarados dentro de los 6 meses de hecha la sumisión. Luego de ese plazo, se debe pagar a la ANVISA una tasa adicional por cada nuevo centro que se incorpore al estudio. Se debe notificar a la ANVISA mediante un formulario para tal fin, el inicio y finalización de un ensayo clínico, así como informes de avance anuales del estudio. 138 En el año 2011, la resolución del CNS Nº que derogó a y sustituyó a su predecesora, (la resolución 347 de 2005), actualizó las directrices para el análisis ético de proyectos de investigación que involucren el almacenamiento de material biológico humano o el uso de material biológico almacenado de investigaciones anteriores, estando este almacenamiento dentro o fuera de Brasil. Se establece las condiciones por las cuales un participante de una investigación debe dar o no- su consentimiento informado para el uso de estas muestras. En el caso de que las muestras se encuentren almacenadas en instituciones en el exterior, dichas instituciones deben comprometerse a respetar la legislación brasileña. En 2011 la CONEP desarrolló un sistema electrónico, la Plataforma Brasil, la cual es la base unificada nacional de sometimientos de protocolos de investigación en seres humanos a todos los CEP y a la CONEP. Esta plataforma permite: 1. Un seguimiento de las investigaciones durante toda su ejecución hasta su culminación por las personas con acceso a la misma (con código de usuario: investigadores, miembros de comités de ética y de la CONEP). 2. La presentación de documentos de forma digital (pdf) y el acceso a la sociedad de las investigaciones aprobadas. A todos aquellos con acceso autorizado (investigadores, miembros del CEP y CONEP) les permite seguir por internet las informaciones del estudio en un ambiente único y compartido. Disminuye la utilización y archivo de documentos en papel 60

140 La plataforma tiene a la fecha de la revisión (10 de mayo de 2014) un total de registros en el sistema de investigaciones farmacológicas, observacionales, epidemiológicas, psicológicas y sociales, investigaciones propuestas por universidades e incluso por secretarías municipales de salud de estados de Brasil. Los estudios en curso, que fueron aprobados en papel antes de la implementación de la plataforma, están siendo incorporados paulatinamente al sistema. Hoy en día, es el único medio de solicitar la aprobación de un ensayo clínico ante un CEP y a la CONEP, a esta última si corresponde La Resolución 466 de posterior a una consulta pública que duró 2 meses, mediante la cual el Consejo Nacional de Salud recibió más de opiniones y recomendaciones por correo electrónico 62, derogó y sustituyó a la resolución 196/96. Esta nueva resolución incluye que lo nuevos fármacos en investigación, de resultar eficaces y seguros, los mismos deben obligatoriamente ser registrados en el país y considerar cuando sea aplicable, la transferencia de conocimiento y tecnología. También refuerza lo mencionado en las resoluciones anteriores acerca de la responsabilidad del investigador mencionando claramente que la responsabilidad del investigador es indelegable e indeclinable y comprende los aspectos éticos y legales acerca de investigación en humanos. Acerca de los CEP establece que, si bien los miembros no deben recibir remuneración por sus actividades, deben ser dispensados de sus trabajos para poder dedicar tiempo a las actividades inherentes al Comité y pueden recibir compensación por transporte, hospedaje y traslados. De allí que los CEP hayan determinado un arancel al momento de la presentación de protocolos de investigación. Esta resolución 466 la norma vigente en el país para cualquier tipo de investigación en humanos y no se limita a investigación farmacológica. 139 Norma operacional del CNS: Esta Norma dicta los procedimientos para la presentación, evaluación y seguimiento de la investigación y desarrollo en humanos en Brasil de acuerdo al ítem 5, del Capítulo XIII, de la Resolución CNS n 466 de Menciona que los comités de ética deben presentar un informe semestral a la CONEP de las reuniones (periodicidad, dinámica, porcentaje de miembros que participaron en las reuniones, promedio del tiempo dedicado a evaluación de protocolos, y promedio del tiempo en el trámite a través de la Plataforma Brasil (se hablará de esta plataforma más adelante). Este informe semestral también debe incluir la composición adecuada y multidisciplinaria del comité con el representante de los usuarios (si ha habido cambios), un funcionario administrativo designado exclusivo o no del CEP, el horario definido para el funcionamiento de la secretaría, teléfono de contacto, condiciones de la sala exclusiva para reuniones y condiciones del archivo. Esta norma vigente, actualmente se encuentra en revisión por la CONEP para hacer más efectivo el proceso de revisión Novoa Patricia Correia Rodrigues. O que muda na Ética em Pesquisa no Brasil: resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde. Einstein (São Paulo); 2014; 12(1 ): vii-vix. En:

141 En el año 2013, mediante la resolución 38, la ANVISA estableció una norma que permite la autorización eventual de que medicamentos considerados como de acceso expandido, uso compasivo o al final de ensayos clínicos, que puedan estar disponibles bajo condiciones estrictamente controladas con responsabilidades no sólo del patrocinador, sino también del investigador y/o médico tratante que solicite el uso de este medicamento: incluye solicitud del investigador/médico tratante al patrocinador del medicamento no registrado, presentando un resumen de historia clínica de cada paciente, toma de consentimiento informado a cada paciente, reporte al patrocinador de eventos adversos graves en las 24 horas de haber ocurrido y asume la responsabilidad por la asistencia médica en caso de complicaciones o daños previstos o no en el Programa de suministro de medicamento post-estudio. En el caso de programas de medicamentos de uso expandido o de uso compasivo, es el médico tratante quien asume todas estas actividades y responsabilidades. El medicamento no se puede comercializar en el país mientras dure el Programa. 140 Evolución histórica de la Reglamentación en investigación clínica en Uruguay Uruguay tiene la historia de reglamentación en investigación clínica más joven y limitada en comparación los países de la región anteriormente mencionados, partiendo desde el año 1996 hasta la última actualización formal en 2008 En la Figura 1.7 se muestran las fechas y descripciones de la promulgación de estas reglamentaciones Figura 1.7 Fecha de creación de reglamentaciones en investigación, Uruguay Resolución 129/96: En 1996, en Fortaleza, Brasil hubo una reunión de los países miembros del MERCOSUR en esa época (Argentina, Brasil, Paraguay y Uruguay) para definir la normativa que como subregión debían seguir los países miembros en materia de investigación en seres humanos, es decir, una normativa de Buenas Prácticas clínicas en investigación clínica farmacológica (como vínculo internacional, apenas un año antes, en 1995 se habían publicado las normas de buenas prácticas clínicas para investigación clínica en humanos (Documento ICH E6) aplicables a EEUU, Europa y Japón y hoy en día uno de los documentos referentes para la investigación clínica farmacológica o de dispositivos médicos). Esta resolución contenía el reglamento de buenas prácticas clínicas en ensayos en farmacología clínica.