Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE

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1 capítulo 52 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE M.B. de la Hoz Caballer, M.D.P. Ibáñez Sandín, C. Camarero Salces, M.J. Martínez Gómez, M.C. Diéguez Pastor INTRODUCCIÓN La alergia a los alimentos se define como una reacción adversa inmunológica que supone una respuesta anómala frente a la ingestión de los alimentos (1). La alergia a los alimentos ocurre en individuos genéticamente predispuestos en los que la tolerancia oral no se desarrolla correctamente o se rompe una vez establecida. En los últimos años se ha propuesto una clasificación de la alergia frente a los alimentos, según los mecanismos de la respuesta inmunitaria implicados, en alergia mediada por IgE y no mediada por IgE (1,2) (Tabla I). Esta división, que puede ser útil desde el punto de vista académico, es excesivamente simplista para definir los diversos mecanismos patogénicos que se activan en la respuesta inmune frente a un alimento. Hay que tener en cuenta que sólo en las reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos de la clase IgE se tienen suficientes y validadas pruebas de diagnóstico que permiten reconocer el alimento implicado en la reacción y el mecanismo inmunológico subyacente. En el caso de las reacciones no mediadas por IgE, el conocimiento actual sobre su patogénesis es incompleto. En algunas entidades, como las enteropatías inducidas por proteínas de alimentos, se describe un mecanismo celular, pero sólo se puede establecer la asociación etiológica con un alimento mediante el diagnóstico clínico. Por otra parte, en ciertas entidades, como la esofagitis eosinofílica, la dermatitis atópica o el asma parecen existir mecanismos patogénicos superpuestos en los que, en muchas ocasiones, se puede establecer una sensibilización mediada por IgE frente a determinados alimentos y un mecanismo celular, aunque, de nuevo, la implicación del alimento sólo se puede realizar por la observación clínica. No se dispone de pruebas de diagnóstico en estas enfermedades, en particular las gastrointestinales, que pongan de manifiesto el alimento y el mecanismo implicado. En muchos casos el diagnóstico es exclusivamente clínico, y la relación con el alimento se sustenta por dietas de eliminación y provocación con los alimentos implicados. En algunas ocasiones es precisa la endoscopia o la biopsia intestinal para llegar al diagnóstico. En este capítulo se desarrollarán fundamentalmente las manifestaciones gastrointestinales ya que, tanto la dermatitis atópica, como el asma, son entidades muy importantes abordadas de forma global en otros capítulos. MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES NO MEDIADAS POR IgE Entre las manifestaciones gastrointestinales no mediadas por IgE se agrupan aquellas reacciones derivadas de la ingestión de un alimento, que se caracterizan por ser reproducibles y en cuya esencia se produce una reacción tipo IV (mediada por linfocitos T) como causante de la alteración acaecida en los teji- TABLA I. Clasificación de las enfermedades por hipersensibilidad a los alimentos según el mecanismo inmunológico implicado (2) Afectación Mediadas por IgE Mediadas por IgE y células Mediadas por células Cutánea Urticaria Dermatitis atópica Dermatitis de contacto Angiodema Dermatitis herpetiforme Gastrointestinal SAO Esofagitis eosinofílica Enterocolitis Síntomas gastrointestinales agudos Gastroenteritis eosinofílica Proctocolitis Enteropatía Enfermedad celiaca Respiratoria Rinoconjuntivitis Asma Hemosiderosis pulmonar Broncoespasmo Generalizada Anafilaxia

2 992 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE dos (3). En este grupo se encuentran las enteropatías por proteínas de la dieta, incluida la enfermedad celiaca. Existe otro grupo de entidades, que se consideran relacionadas en su patogénesis con la inmunidad mediada por células, pero en las que también se observa una participación de la respuesta mediada por anticuerpos de la clase IgE frente a los alimentos. El papel exacto de los alimentos como agentes etiológicos y, por lo tanto, su relación con la patogénesis aún no está aclarado. En general, parece que los mecanismos de hipersensibilidad del tipo I son más llamativos en las patologías que involucran las porciones más altas del tubo digestivo, y tienen menor importancia en aquellas que se limitan a las porciones inferiores del mismo. En este grupo mixto en cuanto a su patogénesis se agrupan las enfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicas inducidas por alimentos. Las manifestaciones digestivas son muy frecuentes en la alergia a los alimentos en la infancia. Las proteínas de la dieta en la infancia se introducen de forma ordenada en la alimentación. Por lo tanto, los alimentos implicados en la alergia no mediada por IgE están relacionados con la edad de aparición del cuadro clínico. En los lactantes, la leche de vaca suele ser el alimento que primero se introduce y, por lo tanto, sus proteínas las implicadas en la patología en esta edad. Con la diversificación de la alimentación y la introducción de nuevas proteínas en la dieta, la sensibilización a múltiples alimentos como pescado, legumbres, cacahuete y trigo, entre otros, cada vez es más frecuente. En la edad escolar las proteínas del huevo son los alérgenos más frecuentes. Enfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicas inducidas por los alimentos Las gastroenteropatías eosinofílicas se definen como las alteraciones que selectivamente afectan al tubo digestivo con una inflamación rica en eosinófilos que infiltra, al menos, una capa de la pared gastrointestinal, en ausencia de causas conocidas que producen eosinofilia (reacciones por medicamentos, infecciones por parásitos, enfermedades malignas...) (4). Las manifestaciones clínicas de las gastroenteropatías eosinofílicas dependen de la parte del tracto gastrointestinal afectado y se pueden clasificar en tres entidades: esofagitis eosinofílicas, gastroenteritis eosinofílicas y proctocolitis eosinofílicas. Hay datos para pensar que las tres enfermedades pueden estar producidas por un mecanismo inmunológico inducido por alimentos. En la esofagitis eosinofílica y la gastroenteritis eosinofílica se ha implicado un mecanismo inmunológico mixto, mediado por IgE específica y por linfocitos (2,4). Estas dos enfermedades tienen una manifestación crónica, sin clínica de instauración aguda a pesar de que suelen estar asociadas a la detección de IgE específica frente a algún alimento. El mecanismo mediado por IgE no se ha implicado en la proctocolitis eosinofílica y esta enfermedad se abordará de forma más amplia entre las afectaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta. Por otra parte, aunque en las reacciones gastrointestinales mediadas por IgE, como la anafilaxia por alimentos, se puede encontrar un infiltrado de eosinófilos en algún tramo del tubo digestivo, no se las enmarca dentro de las gastroenteritis eosinofílicas por ser un proceso agudo. Epidemiología La incidencia exacta de las gastroenteropatías eosinofílicas primarias no se conoce. Sin embargo, estas enfermedades, y en especial la esofagitis eosinofílica, han aumentado en la última década, probablemente como resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales (4). Desde que se publicó el artículo de Kelly y cols. (5) en 1995, la importancia de la esofagitis eosinofílica ha ido en aumento. Mientras que desde 1977 sólo se han descrito casos aislados de esofagitis eosinofílica en adultos (6), la literatura médica en la población pediátrica ha sido más abundante. Los datos sobre la epidemiología de estas enfermedades son escasos. Algunos investigadores han descrito que el 1% de los pacientes pediátricos con gastroenteropatía eosinofílica y el 6% de los pacientes con esofagitis, tienen esofagitis eosinofílica (7). Aproximadamente el 10% de los pacientes con gastroenteropatías eosinofílicas tienen un familiar próximo que padece la misma enfermedad (7) y el 75% son atópicos (8-15). En España, en los últimos años el diagnóstico de esofagitis o enteropatías eosinofílicas ha ido en aumento (16,17). Con todos estos datos, parece que las enteropatías eosinofílicas no son infrecuentes. El eosinófilo en el aparato digestivo En las personas sanas normalmente se observan eosinófilos en casi todos los tramos del tracto gastrointestinal, excepto en el esófago, lo que dificulta el diagnóstico de procesos patológicos secundarios a eosinofilia. Los eosinófilos, normalmente, están presentes en la lámina propia del estómago, intestino delgado, ciego y colon. Durante años, la presencia de eosinófilos en el esófago se consideró diagnóstico de reflujo gastroesofágico (RGE). Sin embargo, en la última década la presencia aumentada de eosinófilos en el esófago se ha relacionado con alergia a alimentos y esofagitis eosinofílica (12-15,18). Se han realizado progresos muy significativos al descubrir que los eosinófilos son miembros del sistema inmunológico de la mucosa gastrointestinal y que las alteraciones eosinofílicas gastrointestinales pueden ser alteraciones alérgicas. En las esofagitis eosinofílicas, además de observarse una importante infiltración de eosinófilos en el epitelio escamoso del esófago, también se encuentra una gran cantidad de células T y mastocitos (19). En algunos estudios se ha demostrado la importancia de la interleucina (IL) IL-5 y de otras quimiocinas como la eotaxina (20). Se ha identificado a la IL-5 como un importante factor de crecimiento y maduración de los eosinófilos, mientras que las eotaxinas son importantes factores de reclutamiento tisular de eosinófilos (4). El eosinófilo también tiene la función de interaccionar con el linfocito en la respuesta inflamatoria, a través de la IL-5 y mediante la presentación de antígenos a las células T (19,21). Además, expresan citocinas que pueden inducir la proliferación y la maduración de células T (p. ej., IL-2, IL-4, e IL-12). La implicación de las células T, la IL-5, los eosinófilos y la IgE indica la posibilidad de que las reacciones alérgicas puedan desempeñar un papel importante en la patogénesis des enteropatías eosinofílicas (22). La estimulación en los

3 Alergia a los alimentos 993 TABLA II. Causas de eosinofilia gastrointestinal (31) Esófago Estómago Intestino delgado Colon Esofagitis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos RGE Enfermedad de Menetrier Enfermedad granulomatosa crónica Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad inflamatoria (enfermedad de Crohn) intestinal (colitis ulcerosa) Vasculitis Vasculitis Vasculitis Terapia oral con oro Terapia oral con oro Síndrome hiper IgE Síndrome hiper IgE Síndrome hipereosinofílico idiopático Síndrome hipereosinofílico idiopático Infección por Helicobacter pylori Infecciones (parásitos) Infecciones (parásitos) eosinófilos de los receptores de citocinas, inmunoglobulinas, y complemento puede llevar a la generación de numerosas citocinas inflamatorias, por lo que de alguna manera tienen también la capacidad de modular la respuesta inmune (23). Los eosinófilos, mediante la expresión de moléculas del MHC (complejo principal de histocompatibilidad) de clase II y moléculas coestimuladoras, secretan citocinas capaces de estimular la proliferación de los linfocitos y alterar la proporción de linfocitos Th1/Th2. También generan gran cantidad de leucotrienos cisteinílicos (LTC), como el LTC4 que se metaboliza a LTD4 y LTE4. Estos tres mediadores aumentan la permeabilidad vascular y la secreción de moco, además de ser potentes estimuladores de la contracción del músculo liso (24). La función de los eosinófilos se ha atribuido principalmente a la defensa frente a los parásitos helmínticos (25). Sin embargo, los eosinófilos son activados por una gran variedad de estímulos. Los estudios in vitro muestran que los gránulos de los eosinófilos son tóxicos para una variedad de tejidos, incluyendo el epitelio intestinal. Los gránulos de los eosinófilos contienen la proteína básica principal (MBP) y una matriz compuesta por la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN) y la peroxidasa del eosinófilo (EPO). Además, la ECP facilita la entrada a las células dañadas de otras moléculas tóxicas (26) y la MBP aumenta directamente la reactividad muscular, causando una disfunción muscarínica vagal, y desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos. En las investigaciones clínicas se han observado depósitos extracelulares de MBP y ECP en el intestino delgado de los pacientes con gastroenteritis eosinofílica (27,28) y se ha demostrado una correlación entre la cantidad de eosinófilos y la gravedad de la enfermedad (28). Los estudios de microscopia electrónica realizados en las biopsias de duodeno de pacientes con gastroenteritis eosinofílica han mostrado cambios ultraestructurales en los gránulos secundarios, lo que indica una degranulación de eosinófilos y liberación de mediadores (29). Además, en el examen microscópico de las muestras de los pacientes con gastroenteritis eosinofílica frecuentemente se encuentran cristales de Charcot-Leyden (galectina) derivados de la degranulación de los eosinófilos (9). Por la similitud histopatológica y de las citocinas implicadas, se ha sugerido que la inmunopatogénesis de la esofagitis y la del asma podrían ser similares (30). Dependiendo del segmento del tracto gastrointestinal afectado, las manifestaciones clínicas pueden variar, pero no existe ningún síntoma ni determinación sérica patognomónicos. En muchos de los pacientes la cuantificación de eosinófilos en sangre periférica es normal. Existen otras causas de eosinofilia gastrointestinal, por lo que se deben realizar las pruebas específicas destinadas a diagnosticar la causa responsable de la enfermedad (Tabla II) (31). Etiología La causa exacta de la mayoría de las gastroenteropatías eosinofílicas aún es desconocida. La sospecha de que existe una relación entre la inflamación mediada por IgE y la esofagitis eosinofílica proviene de la asociación frecuente entre la atopia y enfermedades alérgicas como la alergia a los alimentos y la alergia a los aeroalérgenos (31). Se han descrito antecedentes de atopia en el 60-80% de los pacientes, según las diferentes series (15,32,33). Además, de un 20 a un 68% de los pacientes con esofagitis eosinofílica presentan eosinofilia en sangre periférica e IgE sérica elevada (5,32-34) y un 80% (35), pruebas cutáneas positivas frente a alérgenos. Estos datos indican que la sensibilización atópica sistémica puede desempeñar un papel en la patogénesis de esta enfermedad. En los últimos años, diferentes investigadores han publicado que la mayoría de los pacientes con esofagitis eosinofílica y un subgrupo de pacientes con gastroenteritis eosinofílica tienen hipersensibilidad a los alimentos (4). Kelly y cols. (5) fueron los primeros en describir que los pacientes con una esofagitis aislada grave que no respondían al tratamiento antirreflujo mejoraban con una dieta elemental estricta. Estos autores sospecharon que la esofagitis eosinofílica era debida a una reacción inmunológica frente a algún alimento no determinado. Trataron a diez pacientes diagnosticados de esofagitis eosinofílica con una dieta ele-

4 994 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE mental de aminoácidos durante al menos seis semanas. A todos los pacientes se les realizó endoscopia para el diagnóstico y una reintroducción domiciliaria del alimento tras la dieta de exclusión. Durante el tratamiento con la dieta elemental, ocho pacientes llagaron a estar asintomáticos y dos mejoraron. La mejoría clínica ocurrió en una media de tres semanas. Las biopsias detectaron una disminución de los eosinófilos intraepiteliales muy significativa (de 41 a 0,5 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución, p < 0,005). Todos los pacientes empeoraron de los síntomas en la provocación abierta con leche (7 pacientes), soja (4 pacientes), trigo (2 pacientes), cacahuete (2 pacientes), y huevo (1 paciente). En la serie de Markowitz y cols. (36), el 96% (49/51) de los niños y adolescentes diagnosticados de esofagitis eosinofílica mejoraron de los síntomas clínicos y la histología con una dieta elemental. Orestein y cols. (32) estudiaron a treinta pacientes con esofagitis eosinofílica diagnosticada por biopsia. Se realizaron pruebas cutáneas y estudio in vitro con diversos alimentos habituales a 28 niños. En doce niños el estudio resultó negativo para los alimentos por los dos métodos y en tres hubo discordancia de los resultados con ambos métodos. De los 16 pacientes con pruebas positivas se realizó dieta en quince, de ellos doce mejoraron y uno no. Los autores no indican los alimentos que resultaron positivos y con los que se les hizo la dieta de exclusión. El estudio confirmó que la alergia a los alimentos podría desempeñar un papel significativo en la esofagitis eosinofílica para un grupo de pacientes que padecen esta enfermedad. También se ha relacionado la alergia a alimentos específicos con la gastroenteritis eosinofílica (37,38). Kelly y cols. (5) ya sugirieron un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad tardía o mediada por células. Spergel y cols. (15) estudiaron recientemente la utilidad de la prueba epicutánea para determinar la implicación de los antígenos de los alimentos como causa potencial de la esofagitis alérgica. En 26 pacientes con esofagitis eosinofílica confirmada por biopsia encontraron que la eliminación de los alimentos a los que el paciente estaba sensibilizado, identificados mediante una prueba intraepidérmica (prick), mediante prueba epicutánea o ambas, produjo una resolución clínica completa en un alto porcentaje de los pacientes. La infiltración eosinofílica en la biopsia de esófago se resolvió a la vez que los síntomas clínicos. Los autores detectaron que los alimentos más frecuentemente positivos fueron la leche, huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo. Los pacientes con esofagitis eosinofílica también presentan una alta proporción de sensibilización frente a los aeroalérgenos habituales (19). Al igual que con los alimentos, su papel en la presencia de eosinofilia en el esófago es un tema debatido. Los estudios realizados en modelos múridos sugieren que la exposición a los alérgenos puede desencadenar una esofagitis eosinofílica (39). La administración oral a ratones de alérgenos como Aspergillus fumigatus u ovoalbúmina desencadena una eosinofilia significativa en el esófago y en el lavado broncoalveolar (30). Según los autores de estos estudios, estos resultados sugieren que el asma y la rinitis alérgicas puede desempeñar un papel en la esofagitis eosinofílica (30). En el estudio de Spergel y cols. (15), el 62% de los pacientes padecían asma y el 50% rinitis alérgica, lo que coincide con la hipótesis anterior. Es posible que los pacientes con esofagitis eosinofílica puedan beneficiarse de tratamientos simultáneos para la alergia a alimentos, el asma y la rinitis alérgica. En la actualidad, sólo se considera probada la implicación de los alérgenos alimentarios en la esofagitis eosinofílica, quedando por demostrar el papel de los aeroalérgenos y los agentes infecciosos (31). Entidades clínicas Los pacientes con enteropatías eosinófilas se presentan con variedad de síntomas, que van a depender del segmento intestinal afecto, entre los que se encuentran: fracaso del crecimiento, dolor abdominal, irritabilidad, alteraciones de la motilidad, vómitos y diarrea, y disfagia (2,4,40). Esofagitis eosinofílica La esofagitis eosinofílica puede ocurrir en todas las edades, pero es rara en los lactantes, en los que la alergia alimentaria se manifiesta habitualmente como enterocolitis o colitis (41). Los síntomas de esofagitis eosinofílica en los niños son vómitos, regurgitación, dolor epigástrico y falta de apetito, que se solapan, en la mayoría de los casos, con los del reflujo gastroesofágico (RGE) con o sin esofagitis. En los niños más pequeños el síntoma dominante es el rechazo de la toma, mientras que en los adolescentes y adultos lo más frecuente es la disfagia acompañada, en ocasiones, de atragantamiento, que se asocia a la existencia de zonas de estenosis. El diagnóstico se dificulta porque la sintomatología puede tardar años en establecerse y durante tiempo pueden alternar periodos de normalidad con uno o varios episodios al mes de disfagia (42-44). Por otra parte, el tratamiento antirreflujo con inhibidores de secreción ácida puede mejorar los síntomas de esofagitis eosinofílica, aunque en ningún caso produce cambios en la histología. Al menos el 50% de los pacientes afectos de esofagitis eosinofílica muestran otros signos de alergia como asma, rinitis o eccema. Sin embargo, algunos de estos síntomas, como la presencia de broncoespasmo o las manifestaciones otorrinolaringológicas pueden también ser manifestaciones del RGE. Puede servir de ayuda la existencia de una historia familiar de alergia alimentaria (44). Las diferencias clínicas entre la esofagitis por RGE y la eosinofílica se muestran en la Tabla III. El diagnóstico de certeza de esofagitis eosinofílica se establece por la infiltración de eosinófilos en la mucosa esofágica en un número superior a 20 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución, en ausencia de RGE comprobado mediante phmetría intraesofágica. La infiltración por eosinófilos en el caso de esofagitis eosinofílica se demuestra en todos los tramos esofágicos, desde el tercio proximal a distal, mientras que en la esofagitis por reflujo aparecen especialmente en el tercio inferior. Algunos autores propugnan que el número y la localización de los eosinófilos ayudan a diferenciar entre ambos procesos. Por debajo de 5-7 eosinófilos/campo sería propio de la esofagitis por reflujo, entre 7-20 eosinófilos/campo indicaría la coexistencia de esofagitis por reflujo y enfermedad atópica y, por encima de 20 eosinófilos/campo, patognomónico de esofagitis eosinofílica (44).

5 Alergia a los alimentos 995 TABLA III. Aspectos clínicos y endoscópicos diferenciales entre esofagitis por RGE y esofagitis eosinofílica (31) Esofagitis por RGE Esofagitis eosinofílica Historia clínica de alergia Rara Frecuente Eosinofilia periférica No Frecuente phmetría intraesofágica Patológica Normal Endoscopia con traqueatización Rara Habitual de esófago Infiltración de eosinófilos < 10/campo* > 20/campo* Respuesta a IBP Buena Escasa Terapia con corticoides Ineficaz Eficaz Dieta de exclusión Ineficaz Eficaz *En microscopio de alta resolución. IBP: inhibidores bomba de protones; RGE: reflujo gastroesofágico. FIGURA 2. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia con afectación del esófago por lesiones en punteado blanquecino de aspecto algodonoso que corresponde en la histología a acumulación de eosinófilos. FIGURA 1. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia, anillos concéntricos, aspecto de traqueatización de todo el esófago. El aspecto endoscópico del esófago puede ser muy orientativo de esta entidad cuando se visualiza el aspecto típico de traqueatización de todo el esófago, con apariencia del mismo en forma de anillos concéntricos (Figura 1). Cuando el proceso lleva tiempo de evolución pueden verse estenosis a cualquier nivel, a diferencia de la esofagitis péptica, en que la estenosis suele localizarse en el tercio inferior. En otras ocasiones, lo que se ve es un exudado algodonoso en forma parcheada, recubriendo la pared esofágica, lo que obliga a hacer el diagnóstico diferencial con una esofagitis por Candidas, correspondiendo histológicamente este exudado a acúmulos de eosinófilos (Figura 2). Por último, en otros pacientes pueden no existir alteraciones macroscópicas (43). La gastritis y gastroenteritis eosinofílicas En 1970, Klein clasificó las enteropatías eosinofílicas según el grado de infiltración de eosinófilos: limitado a la superficie de la mucosa, con afectación de la muscularis mucosa o con penetración en la subserosa. La forma mucosa de la gastroenteritis eosinofílica se caracteriza por vómitos, dolor abdominal, diarrea en ocasiones, con hematoquecia, anemia ferropénica, malabsorción, enteropatía pierde-proteínas y retraso del crecimiento. La forma en la que la afectación progresa a la muscularis mucosa cursa con síntomas obstructivos similares a los de la estenosis pilórica. La forma subserosa ocurre en una minoría de pacientes y se caracteriza por la presencia de exudación con edema y ascitis con una elevada eosinofilia periférica en relación a las otras formas clínicas (31). El diagnóstico histológico de las gastritis y gastroenteritis eosinofílicas es más complicado que en el caso de las esofagitis, dado que en el intestino delgado el nímero de eosinófilos varía de una persona a otra. En algunas regiones (íleon terminal, colon ascendente y recto) los eosinófilos pueden alcanzar recuentos de hasta 20 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución y, además, la lesión puede ser parcheada. La mayoría de los pacientes con gastroenteritis eosinofílica tienen más de 10 eosinófilos por campo en el microscopio de alta resolución en la biopsia de antro gástrico o duodenal, especialmente si se encuentran entre las glándulas gástricas o infiltran las criptas de la mucosa intestinal. En cualquier caso, antes de hacer el diagnóstico, es necesario excluir otras causas de eosinofilia como una infección por Helicobacter pylori en el caso del estómago, una parasitosis y, sobre todo, una enfermedad inflamatoria intestinal en el caso de existencia de enteropatía.

6 996 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE La proctocolitis eosinofílica La presencia de acúmulos de eosinófilos en el colon se objetiva en una gran variedad de patologías entre las que se incluyen infecciones, reacciones por fármacos, vasculitis y la enfermedad inflamatoria intestinal. También se objetivan en el contexto de la gastroenteritis eosinofílica, o bien se pueden encontrar con una afectación exclusiva del colon en la proctocolitis eosinofílica. La proctocolitis eosinofílica también se denomina colitis alérgica y proctocolitis inducida por proteínas de la dieta, y es la causa más frecuente de sangrado en heces en el primer año de vida. En contraste con la esofagitis y la gastroenteritis eosinofílicas, en la colitis eosinofílica no se encuentran datos de la existencia de un mecanismo mediado por IgE. Se relaciona con las proteínas de la leche, pero es muy poco frecuente encontrar pruebas cutáneas o IgE especifica frente a un alimento. En algunos estudios se ha apuntado la posible existencia de un mecanismo mediado por células T (4,31). Por estos motivos, las características clínicas de esta entidad se describen más adelante en este capítulo, con el resto de reacciones no mediadas por IgE inducidas por proteínas de la dieta. Aunque poco frecuente, existe otra forma de presentación de la proctocolitis eosinofílica, en el adolescente y el adulto joven (4), en la que generalmente no se puede relacionar con ningún alimento y quizás constituya una entidad diferente (31). Diagnóstico alergológico Aún son pocos los estudios en los que se valoran la rentabilidad de las pruebas alérgicas en las enteropatías eosinofílicas, por lo que no se dispone de una metodología suficientemente estandarizada para el diagnóstico etiológico de estas enfermedades. La metodología diagnóstica que hay que aplicar para identificar si la hipersensibilidad a un alimento es la responsable es la misma para cualquier edad del paciente y para la gastroenteritis eosinofílica o la esofagitis eosinofílica. Sin embargo, la implicación de la alergia a alimentos en los pacientes con gastroenteritis eosinofílica ha sido menos investigada que en la esofagitis eosinofílica. Parece que el valor de la determinación de la IgE sérica específica y de las pruebas cutáneas con alérgenos es aún más limitado en la gastroenteritis que en la esofagitis eosinofílica. No existe una única prueba que pueda identificar los alérgenos de alimentos responsables de estas enfermedades. Para llegar al diagnóstico de alergia a los alimentos en estos pacientes, primero se debe intentar identificar los alimentos que puedan ocasionar la clínica mediante una historia clínica detallada y dirigida. El estudio de sensibilización a alimentos mediada por IgE se realizará mediante pruebas intraepidérmicas (prick) o la detección de IgE específica sérica. También se utiliza la prueba cutánea del parche con alimentos. Sin embargo, la presencia de sensibilización a un alimento determinado no implica que sea el responsable de la patología y para llevar a cabo el diagnóstico definitivo, se requiere una confirmación mediante endoscopia de mejoría con la dieta de exclusión y reproducción de la clínica tras una prueba de provocación con el alimento. La aplicación de la prueba epicutánea para detectar una sensibilización a alimentos en los pacientes con enteropatías eosinofílicas se basa en los resultados positivos obtenidos en pacientes con dermatitis atópica (45-47). Isolauri y Turjanmaa (46) estudiaron la utilidad de la prueba epicutánea en la dermatitis atópica, y encontraron que el 80% de los pacientes con reacciones digestivas tardías (vómitos y diarrea), después de la prueba de provocación con alimentos, tenían una prueba del parche con alimentos positiva, mientras que sólo el 25% tenían pruebas intraepidérmicas positivas, por lo que sugirieron que la prueba del parche podía detectar mejor una alergia gastrointestinal por alimentos. Spergel y cols. (15) detectaron que 19 de 26 pacientes con esofagitis eosinofílica presentaban pruebas intraepidérmicas positivas. Los alimentos que resultaron con más frecuencia positivos en las pruebas intraepidérmicas fueron la leche, huevo, cacahuete, marisco, guisante, ternera, pescado, centeno, tomate y trigo. Los pacientes presentaban pruebas intraepidérmicas positivas con una media de 2,7 ± 3,3 alimentos (rango 0-13 alimentos). Veintiún pacientes presentaban una prueba del parche positiva y cinco tenían negativas estas pruebas, incluido un paciente que también tenía negativas las pruebas intraepidérmicas. Los alimentos que con más frecuencia indujeron un parche positivo fueron: huevo, leche, trigo, maíz, ternera, soja, centeno, pollo, avena y patata. Los pacientes tuvieron resultado positivo a una media de 2,7 ± 1,8 alimentos (rango 0-7 alimentos). Fueron positivos un total de 68 alimentos en prueba intraepidérmica en 19 pacientes y un total de 67 alimentos en las pruebas del parche en 21 pacientes. Sólo en 14 pacientes fueron positivos las dos pruebas (huevo: 4, leche y maíz: 3, trigo: 2, ternera y avena: 1). En este estudio, la combinación de estas dos pruebas mejoró el diagnóstico en el 75% de los pacientes. Los autores encontraron que la eliminación de los alimentos identificados mediante las pruebas intraepidérmicas y/o los parches epicutáneos, produjo una resolución completa en 18 pacientes (70%). También mejoró la infiltración eosinofílica en la biopsia de esófago, a la vez que los síntomas clínicos. Los pacientes que continuaron con síntomas y eosinófilos en la biopsia, mejoraron con una dieta elemental. Dos pacientes no terminaron el estudio. Es importante reseñar que, ni el método de realización, ni la interpretación de la prueba epicutánea con alimentos en patologías distintas de la dermatitis de contacto, están estandarizados, por lo que su rentabilidad en las enteropatías eosinofílicas es aún más incierta que la detección de IgE específica frente a alérgenos. Cuando la prueba epicutánea con alimentos esté adecuadamente estandarizada, probablemente tenga más utilidad en el diagnóstico de una alergia a los alimentos con manifestación tardía, como la esofagitis eosinofílica. Para llegar a un diagnóstico etiológico definitivo de la esofagitis eosinofílica se recomienda realizar una dieta de exclusión de los alimentos a los que el paciente está sensibilizado, detectados mediante pruebas intraepidérmicas o pruebas del parche positivas. Si la eliminación de los alimentos positivos lleva a la resolución de los síntomas, entonces los alimentos deben ser añadidos a la dieta con intervalos de uno cada 5-7 días, ya que la reacción no es inmediata. La provocación o reintroducción del alimento, al ser una reacción tardía, puede ser domi-

7 Alergia a los alimentos 997 TABLA IV. Esquema de introducción de los alimentos en la esofagitis eosinofílica A B C D Hortalizas Cítricos Legumbres (lenteja, Maíz garbanzo, alubia y haba) Frutas no cítricos Frutas Arroz Guisantes (salvo melón) tropicales Melón Carnes (salvo ternera) Trigo Pescados/mariscos Ternera cefalópodos Frutos secos Cacahuete (excepto cacahuete) Soja Huevos Leche Empezar a introducir los alimentos desde la columna A hasta la D, desde el primero de la columna al último (modificada de ref. 31). ciliaria y progresiva porque, aunque se detecte IgE específica, los pacientes no suelen presentar reacciones graves. Sólo si por la historia clínica se confirma una reacción inmediata mediada por IgE, la introducción del alimento se realizará supervisada por personal entrenado, en un centro sanitario y, preferiblemente, en forma enmascarada y ciega. Si la eliminación del alimento positivo no lleva a la resolución de los síntomas en 4 semanas, habría que instaurar una dieta elemental de aminoácidos durante 4 semanas, seguida de la reintroducción de alimentos individuales cada 5 a 7 días. Si el paciente está sensibilizado a múltiples alimentos o no se detecta ninguna sensibilización, se puede realizar de inicio una dieta elemental y seguir la pauta de reintroducción indicada en la Tabla IV. En ocasiones, los pacientes no responden a la dieta de exclusión de alimentos concretos y sí a las dietas elementales con fórmulas basadas en aminoácidos. Por último, se deben realizar endoscopias repetidas con biopsia para confirmar la normalidad o la alteración de la histología (31). En las gastroenteritis eosinofílicas se recomienda una reintroducción más lenta de los alimentos. Está indicado un intervalo de 3 semanas entre la reintroducción de cada grupo de alimentos y la endoscopia se debería realizar para identificar la remisión o reagudización de la enfermedad. Diferentes estudios han demostrado la resolución de los síntomas y la disminución de los eosinófilos en la biopsia esofágica tras la dieta de exclusión. Sin embargo, pocos han publicado los resultados de seguimiento tras la reintroducción de los alimentos. Posiblemente, en un futuro, cuando se estandaricen las pruebas y se determine la rentabilidad real de cada una de ellas, la combinación de pruebas cutáneas, IgE sérica específica y prueba de parche con alimentos pueda reducir la necesidad de la prueba de provocación en la enfermedad eosinofílica gastrointestinal. Tratamiento Dieta de exclusión Cuando se identifica a un antígeno alimentario como el responsable del cuadro clínico, la primera línea de tratamiento debe ser la eliminación del alimento (48). Cuando las pruebas alérgicas no pueden detectar un alimento como el responsable del cuadro, se debe realizar una dieta de eliminación de los alimentos más antigénicos y más frecuentemente implicados (leche, huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo). Cuando fallan estos tratamientos dietéticos (36), la utilización de dietas estrictas con fórmulas elementales de aminoácidos, suele ser efectiva para la resolución de los síntomas clínicos y la eosinofilia tisular. Esta dieta también está indicada de inicio cuando el paciente está sensibilizado a múltiples alimentos. Según lo establecido por Kelly y cols. (5) y Markowitz y cols. (36), el uso de las dietas de exclusión de los alimentos a los que el paciente está sensibilizado y, sobre todo, la dieta elemental, mejoran rápidamente la clínica y la histología de los pacientes con esofagitis eosinofílica. Las fórmulas elementales suelen tener mal sabor, por lo que se suelen administrar por vía enteral con sonda nasogástrica. La dieta con fórmula elemental puede contener también agua, fruta (manzana, uvas, etcétera) y zumos. La utilización de estas dietas son necesarias para el diagnóstico, pero también resuelve, en algunas ocasiones, la inflamación mucosa. Los síntomas en la esofagitis eosinofílica suelen desaparecer a los 10 días y la histología mejora a las 4 semanas (31). La resolución de los síntomas en la gastroenteritis eosinofílica puede requerir algo más tiempo, de 3 a 8 semanas tras la eliminación del alimento y hasta 12 semanas para la normalización de la histología intestinal (4). Aunque la alimentación enteral con fórmulas elementales mediante sonda nasogástrica no es bien admitida por el paciente ni sus padres, hay que tener en cuenta que puede evitar los riesgos de otros tratamientos. Además, los alérgenos de los alimentos son los únicos agentes etiológicos que se han implicado en la esofagitis eosinofílica por lo que su evitación en la dieta puede curar la enfermedad en muchas ocasiones (48). Por el contrario, los tratamientos no etiológicos como los corticoides pueden mejorar la enfermedad y los síntomas pero, si no se evita el antígeno responsable, la enfermedad recurre al suspender el tratamiento. Antes de ir introduciendo alimentos en la dieta se debe realizar endoscopia para confirmar que el esófago se ha recuperado tras la exclusión de los alimentos. Si la histología es normal se pueden comenzar a introducir las hortalizas y terminar con los alimentos que con más frecuencia se han implicado en la etiología de esta enfermedad (Tabla IV). En los casos en los que se confirma mediante historia clínica, pruebas alérgicas y biopsia que la sensibilización alérgica a un alimento es la responsable de la esofagitis eosinofílica, el alimento debe ser evitado durante un periodo de tiempo más prolongado. Se debe realizar una biopsia periódicamente para determinar si la enfermedad se ha resuelto o ha empeorado. Cuando la enfermedad ocurre en la infancia y se identifica una sensibilización específica a alimentos, es más probable que se resuelva.

8 998 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE Tratamiento farmacológico Esofagitis eosinofílica El tratamiento con antagonistas-h2 o con inhibidores de la bomba de protones, aunque temporalmente puede mejorar los síntomas, no es efectivo en la esofagitis eosinofílica. El tratamiento antiinflamatorio más utilizado son los corticoides sistémicos. Liacouras y cols. (33) demostraron la eficacia de la prednisolona a dosis de 1,5 mg/kg/día administrada en dos dosis durante 4 semanas, disminuyendo progresivamente la dosis durante 6 semanas más. Al año de tratamiento, la mitad de los pacientes permanecían sin síntomas. Los que recayeron respondieron en su mayoría al tratamiento con exclusión de alérgenos alimentarios. Una buena alternativa es el tratamiento tópico con corticoides, fluticasona o beclometasona inhaladas dentro de la boca y deglutidas posteriormente sin utilizar cámara de aerosol. La eficacia del tratamiento tópico con corticoides ha sido demostrada en un estudio realizado por Teitelbaum y cols. (34), quienes trataron a 15 pacientes con fluticasona deglutida a dosis de 440 µg dos veces al día con mejoría clínica y en la endoscopia en 13 de ellos, demostrando, además, una disminución de los niveles de eosinófilos y células CD8 en el esófago proximal y distal tras la terapia. El tratamiento tópico con fluticasona es bien tolerado y no presenta efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, se han comunicado dos casos de sobre-infección por Candida en el esófago tras el tratamiento (49). Recientemente, se ha utilizado con éxito en el tratamiento de dos niños pequeños una solución de budesonida en forma de gel que facilita la administración de la terapia tópica (49). Otro tratamiento alternativo en el caso de fracasar la anterior medicación es el montelukast, un antileucotrieno empleado con éxito en el tratamiento del asma y de otras enteropatías eosinofílicas (42). Por último, una anti-interleucina 5, el mepoluzimab, aunque todavía en fase de experimentación y no utilizada en niños, pero que ha demostrado eficacia en síndromes hipereosinofílicos, constituye un potencial terapéutico (50,51). Gastritis y gastroenteritis En las formas en que no se consiga la remisión con las dietas de exclusión y las formulas elementales, es necesario utilizar corticoides tópicos o sistémicos. En el caso de una afectación del íleon terminal es posible la utilización de tabletas de budesonida con cubierta entérica que actúan localmente sobre esa zona y el colon. Si la afectación es extensa, puede ser necesario recurrir a corticoides sistémicos y, en determinados casos, a inmunosupresores como la 6-mercaptopurina (4). Los compuestos como el cromoglicato o el montelukast no han demostrado ninguna utilidad. Proctocolitis En los niños afectados en el primer año de vida la retirada del alimento de la dieta resuelve la clínica. Los individuos adultos rara vez responden a la dieta y tampoco son de utilidad el cromoglicato ni los antihistamínicos ni el montelukast (4). Se han utilizado antiinflamatorios y corticoides sistémicos o tópicos con éxito. En los casos refractarios se utiliza alimentación intravenosa e inmunosupresores (azatioprina y 6 mercaptopurina). Pronóstico La historia natural de la esofagitis eosinofílica no se conoce bien todavía. No es excepcional, cuando se diagnostica a un niño, que exista un antecedente familiar, en uno de los padres, de disfagia y estenosis esofágica. Parece, por tanto, que la esofagitis eosinofílica no tratada conlleva complicaciones importantes. Puede haber riesgo de desarrollar esófago de Barret, sobre todo si coexiste RGE. Además, los pacientes con esofagitis eosinofílica tienen un elevado riesgo de desarrollar otras formas de enteropatía eosinofílica a lo largo de la evolución. La colitis eosinofílica que se presenta en el primer año de vida tiene muy buen pronóstico, con evolución a la resolución del cuadro en uno o dos años. El pronóstico de la colitis eosinofílica de comienzo en el adolescente y adulto es desconocido. Se desconoce la historia natural de las gastroenteropatías. En cualquiera de los casos son enfermedades crónicas, que requieren revisiones periódicas y obligan a un seguimiento del paciente. Solamente en el caso de que la enfermedad se presente en la época de lactante como consecuencia de una alergia a alimentos concretos específica podemos estar seguros de la buena evolución en etapas posteriores de la vida. Manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta La alergia a los alimentos representa una respuesta anómala del sistema inmunológico frente a los alérgenos de los alimentos. La inmadurez de los componentes de la barrera intestinal y del sistema inmunológico reduce la eficacia de la protección frente a los antígenos alimentarios en el niño, situación que puede jugar un papel determinante en la gran frecuencia de enfermedades gastrointestinales y alergia a los alimentos que aparecen en los primeros años de vida. Por lo tanto, las proteínas de los alimentos más comúnmente implicadas en las enfermedades inducidas por proteínas de la dieta son: de la leche de vaca, la caseína, la α lactoalbúmina y la β lactoglobulina; del huevo, la ovoalbúmina y el ovomucoide; y de la soja, la 2S-globulina y la lecitina (2,3). La sensibilización a estas y otras proteínas de la dieta interviene en las diversas entidades clínicas (Tabla V). El sistema gastrointestinal se caracteriza por tener un sistema inmune asociado denominado GALT (gut associated lymphoid tissue), constituido por un sistema linfático organizado: las placas de Peyer en el intestino delgado y en el colon, y los ganglios linfáticos. Un sistema linfoide difuso localizado en la lámina propia y en el epitelio intestinal, y constituido fundamentalmente por linfocitos T, B y NK, macrófagos, mastocitos y eosinófilos. Estas estructuras tienen unas características adaptadas para separar el organismo de la agresión del medio externo. La mucosa digestiva actúa como primera línea de defensa para proteger de la entrada de patógenos y prevenir la activación de reacciones inmunes inadecuadas frente a los antígenos de la dieta. Estos antígenos atraviesan esta barrera mediante endo/exocitosis en

9 Alergia a los alimentos 999 TABLA V. Aspectos clínicos de la alergia a alimentos no mediada por IgE inducida por las proteínas de la dieta Entidad Proteínas implicadas Características Historia natural Enteropatía Leche de vaca, soja, Edad: variable, 0-2 años La mayoría se asociada cereales, huevo, Síntomas: diarrea, vómitos, mal-absorción, distensión abdominal, resuelve a los 2-3 a proteínas pescado anorexia, pérdida de peso, esteatorrea años de la dieta Diagnóstico: endoscopia y biopsia intestinal. Respuesta a la dieta de exclusión. Prueba de provocación Enterocolitis Leche de vaca, soja, Edad: 1 día-1 año. Puede ocurrir en niños mayores 50% se resuelven a asociada arroz, trigo, pollo, Síntomas: diarrea, vómitos tardíos, pérdida de peso, anemia, hipotensión los 18 meses, 90% a proteínas pescado, frutos secos Diagnóstico: la dieta de exclusión resuelve los síntomas en h. a los 36 meses de la dieta Provocación: vómitos (1-4 horas), diarrea (5-8 horas), hipotensión (15%) Soja: evolución más prolongada Proctocolitis Leche de vaca, soja Edad: 1 día-6 meses. La mayoría: 2-8 semanas En la mayoría se asociada (60% lactancia Síntomas: heces con sangre (escasa), a veces, moco. Sin otros síntomas resuelve en el a proteínas materna exclusiva) Diagnóstico: endoscopia y biopsia del colon (colitis eosinofílica). primer año de la dieta Respuesta a la dieta de exclusión Enfermedad Gluten (trigo, Edad: cualquiera una vez que se ingiere gluten en la dieta Toda la vida celiaca cebada, centeno) Síntomas: digestivos (mal-absorción) y extra-digestivos. Puede ser silente Diagnóstico: anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa, biopsia intestinal, HLA-DQ2/DQ8 las que desempeñan un papel importante los lisosomas intracelulares. El enterocito puede actuar como célula presentadora de antígeno mediante su membrana basolateral, interaccionando con los receptores específicos de las células T. En el interior del enterocito, las proteínas sufren cambios (carboxilaciones, desaminaciones, etc.) que disminuyen su potencial antigénico. Sin embargo, en ocasiones, este proceso transforma las proteínas en antígenos capaces de desencadenar la activación de este sistema inmune local y el inicio de la alergia gastrointestinal (3). La liberación de mediadores inflamatorios condiciona la aparición de las respuestas subagudas y crónicas en el tracto gastrointestinal, que caracterizan las sensibilizaciones a alimentos no mediadas por IgE (52). Se han descrito varios cuadros clínicos relacionados con la hipersensibilidad a alimentos mediada por células (Tabla V) (52-54). La enfermedad celiaca tiene unas características específicas, es una intolerancia a las proteínas del gluten, que se mantiene a lo largo de toda la vida con unos marcadores inmunológicos y genéticos propios y un diagnóstico anatomopatológico. Sin embargo, las manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta son trastornos clínicos en general transitorios, más frecuentes, aunque no exclusivos, del lactante, con síntomas y signos que se superponen y que tienen una repercusión variable en el estado nutricional del paciente. Hay que tener en cuenta que los mecanismos inmunológicos implicados en la patogénesis de estas entidades no son bien conocidos. Las lesiones anatómicas que se pueden observar en el intestino son de localización e intensidad variables, e, incluso, en algunos casos no existen. No se dispone de métodos de laboratorio o bioquímicos con suficiente rendimiento diagnóstico en términos de sensibilidad y especificidad. Los antígenos más frecuentemente implicados son las proteínas de la leche de vaca, pero se han relacionado con otros alimentos, como la soja, huevo, arroz, pollo, pescado y otros, en asociación o no con la leche de vaca. La implicación del alimento en la enfermedad se realiza en muchas ocasiones mediante provocación oral y por la evolución clínica. Proctocolitis inducida por proteínas de la dieta El síndrome de proctitis o proctocolitis por proteínas de la dieta en niños se describe por primera vez en 1982 en 6 niños (54). Puede aparecer desde el primer día de vida, siendo la edad media de presentación el segundo mes de la vida (52,54). Las proteínas de la leche de vaca y, con menor frecuencia, las proteínas de la soja, son los alimentos más comúnmente implicados. Puede aparecer en niños alimentados con hidrolizados de caseína. En el momento del diagnóstico, más del 50% de los niños estaban con lactancia materna exclusiva (52). Esta entidad puede ser familiar. Clínicamente, se caracteriza por la presencia de sangrado rectal, habitualmente con unas heces normales o algo blandas. El comienzo suele ser gradual e inicialmente errático y, progresivamente, se hace más frecuente, hasta aparecer en la mayoría de las deposiciones. Aun así, el sangrado suele ser escaso y la anemia es rara. Las manifestaciones como vómitos, diarrea o afectación sistémica suelen estar ausentes, a diferencia de la enteropatía y la enterocolitis por proteínas de la dieta. Los pacientes suelen tener buen estado general sin presentar aspecto de enfermedad (52). El mecanismo patogénico no está aclarado, no parece estar asociado a un mecanismo de hipersensibilidad del tipo I. Las pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica frente a los alimentos suelen ser negativas, excepto en algunos casos en los que el niño padezca una enfermedad atópica añadida (52). El porqué de la afectación exclusiva en el recto y colon distal no se conoce. La leche materna contiene mínimas cantida-

10 1000 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE des de proteínas de vaca, por lo que la dosis de antígeno que da lugar a la enfermedad debe ser muy baja. Los síntomas aparecen pocas horas después de la toma, por lo que se ha especulado con una implicación de la respuesta celular e, incluso, con la participación de inmunocomplejos. En la endoscopia, el examen del colon demuestra en muchos pacientes una colitis difusa o focal, con eritema, edema y erosiones. Esta entidad se ha denominado también colitis eosinofílica por los hallazgos histológicos que habitualmente se encuentran. La biopsia de la mucosa cólica revela la presencia de una moderada inflamación aguda con una marcada infiltración por eosinófilos del epitelio, lámina propia y a veces de la muscularis mucosae. Con frecuencia, se observan abscesos crípticos formados por eosinófilos y neutrófilos. Es frecuente la hiperplasia nodular linfoide, sobre todo en el recto pero puede extenderse al colon (55). El diagnóstico se realiza mediante la demostración de las lesiones en la biopsia cólica tomada en el curso de una rectosigmoidoscopia y la relación con el alimento por la respuesta clínica a la eliminación del mismo. La resolución del sangrado se produce en las horas de comenzar la dieta (52). En estos casos, la leche de vaca es el alimento implicado con mayor frecuencia, pero también se han descrito como agentes el huevo, la soja y el maíz. En los niños con lactancia materna es la madre la que deberá hacer una dieta estricta sin leche de vaca. En los niños con fórmulas adaptadas éstas se sustituyen por hidrolizados y, en algunos casos, pueden ser necesarias las fórmulas elementales (52). La prueba de provocación induce la reaparición de sangre en las heces a las 72 horas (55). Si no se produce resolución de la clínica tras la retirada de la proteína causal, se debe realizar un diagnóstico diferencial que incluye causas como la proctitis infecciosa, la fisura anal y la hiperplasia nodular linfoide del colon y recto, que puede ocurrir sin una causa alérgica demostrada (56). El tratamiento es la dieta de exclusión para la madre en el caso de lactancia materna y los hidrolizados de proteína en los niños alimentados con fórmulas. A veces es necesario el uso de dietas elementales a base de aminoácidos si los hidrolizados no resuelven el sangrado (52,54). El pronóstico es excelente cuando la enfermedad aparece en el primer año de vida, se desarrolla tolerancia en la mayoría de los casos entre el primero y el tercer año de vida, permitiéndose la reintroducción de la proteína causal. Algunos autores han señalado esta entidad como un factor que predispone para otras patologías digestivas, pero en niños seguidos a más largo plazo no se ha demostrado mayor riesgo de alergia ni desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (52-54). Enterocolitis inducida por proteínas de la dieta La enterocolitis inducida por proteínas de la dieta es una entidad que se presenta en los primeros 12 meses de la vida (57), aunque puede producirse de forma temprana en el cambio de lactancia materna a lactancia con leche de vaca. Es más frecuente en las niñas. Los síntomas observados son similares a los de la enteropatía, pero más graves, ya que afecta al intestino grueso y al delgado, de ahí el término enterocolitis. Su clínica más común suele ser la diarrea progresiva, sangrado rectal, vómitos, distensión abdominal, irritabilidad, anemia y retraso en el crecimiento, pudiendo evolucionar hacia una deshidratación con acidosis y letargo que, en ocasiones, se confunde con una sepsis (57,58). Las proteínas más frecuentemente implicadas son las de la leche de vaca, la leche de soja y, a veces, incluso los hidrolizados de caseína. En edades más avanzadas (15-36 meses) los alimentos implicados suelen ser el trigo u otros cereales, como el arroz, el huevo, el pollo o el pescado (59,60). También puede aparecer en los primeros días de la vida, secundaria a las proteínas de la dieta materna, que pasan a través de la leche. Su fisiopatología no está definida. Van Sickle y cols. (61) observaron in vitro un aumento de los linfocitos cuando ponían en contacto la sangre de los pacientes con la proteína causal, algo que no sucedía con los controles. Posteriormente, Hoffman (62) demostró que este aumento no era estadísticamente significativo, no pudiéndose emplear esta prueba para diferenciar a los pacientes afectos de los sanos. Sin embargo, los estudios recientes han puesto de manifiesto la importancia de los linfocitos T en la respuesta inmunológica frente a la leche con la producción del TNFa como origen de la alteración sistémica que se produce. Heyman y cols. (63) demostraron cómo el TNFα provoca un aumento de la permeabilidad intestinal, contribuyendo al paso de antígenos que activan a los linfocitos específicos. Por otro lado, se ha demostrado que el receptor de la citocina TGFβ1, encargada de proteger la barrera epitelial de los antígenos externos, está disminuido en la biopsia de duodeno de estos pacientes (64). En definitiva, aún se necesitan más estudios para dilucidar la base inmunológica de esta patología y conocer el papel que juegan el TNFα y el TGFβ1. En el laboratorio se pueden encontrar datos que indican afectación del intestino delgado, entre ellos una anemia no muy importante, pero progresiva, leucocitosis e hipoproteinemia, hallazgos que pueden ayudar al diagnóstico. El estudio de las heces mostrará una afectación del colon con la presencia de sangre, la existencia de neutrófilos junto con la elevación, en algunos pacientes, de la a-1 antitripsina fecal característica de las enteropatías pierde-proteínas (52,57). En la enterocolitis no se detectan anticuerpos de la clase IgE frente a la proteína causal, siendo las pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica negativas. Sin embargo, un pequeño grupo de pacientes pueden tener una respuesta de anticuerpos IgE en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento, y en estos pacientes existe un riesgo añadido de una reacción inmediata del tipo I. Por este motivo se ha propuesto su determinación durante el seguimiento de estos pacientes ya que, aunque se desconoce el papel que pueden jugar en su fisiopatología, éste no se descarta (65). Los parches epicutáneos no han sido suficientemente evaluados en esta entidad (2). En la mayoría de los casos el diagnóstico es clínico, por lo que en muchas series no hay datos de la anatomía patológica (65). Cuando se realiza una endoscopia con biopsia se encuentra un aumento de las células inflamatorias en la lámina propia, con predominio de células plasmáticas, hiperplasia nodular linfoide