Diagnóstico de la alergia a los fármacos

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1 capítulo 68 Diagnóstico de la alergia a los fármacos M.C. García Avilés, M.L. Sanz Larruga, T. Lobera Labairu, M.T. Gracia Bara, J. Quiralte Enríquez HISTORIA CLÍNICA Los pacientes, con frecuencia, refieren la mayoría de las reacciones adversas a medicamentos como alérgica, pero, verdaderamente, sólo lo son un 5-10% (1). En muchas ocasiones, se etiqueta a los pacientes como alérgicos a los medicamentos, en particular a los antibióticos, y terminan por llevar esta etiqueta durante toda la vida. Estas personas son tratadas, frecuentemente, con fármacos alternativos, que pueden ser más tóxicos y caros e, incluso, menos efectivos. Por ello, existen aspectos importantes, y a menudo menospreciados, de la alergia a los fármacos como son la morbimortalidad o el coste económico asociados al mantenimiento de una terapia alternativa innecesaria. Para llegar a un buen diagnóstico es fundamental la realización de una historia clínica adecuada, que servirá para reconocer el tipo de reacción sospechosa y determinar la justificación de realizar el resto de las pruebas diagnósticas. La historia clínica debe incluir un cuestionario en donde, además de detallar todas las enfermedades concurrentes, se determinen los siguientes elementos (Tabla I): 1. Las manifestaciones clínicas de la reacción alérgica que ha presentado el paciente y el manejo del episodio. TABLA I. Algunos elementos de la historia clínica en la alergia a fármacos Fármaco o fármacos implicados Dosis y vía de administración Cuadro clínico que motivó su uso Síntomas durante la reacción alérgica Tratamiento efectuado durante la reacción Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco y el inicio de los síntomas Tolerancia previa del fármaco Fármacos tolerados con posterioridad Historia de reacciones a medicamentos anteriores Intervalo de tiempo entre la reacción alérgica y el estudio alergológico 2. Una historia completa de todos los fármacos recibidos dentro del mes previo a la reacción. 3. El proceso por el cual se administró el fármaco. 4. La vía de administración y las dosis, el inicio y la duración del tratamiento (uno a uno por cada medicamento). 5. El intervalo de tiempo transcurrido entre la toma del fármaco y la aparición de la reacción. 6. El intervalo entre la reacción y la realización del estudio alergológico. 7. Las exposiciones previas a estos fármacos o a otros relacionados, así como su buena tolerancia. 8. El impacto del cese del tratamiento o de la reexposición. 9. Si es posible, valorar factores genéticos importantes como, por ejemplo, el fenotipo acetilador lento. 10. También es importante indicar si el paciente tiene historia previa de alguna reacción por fármacos. Recientemente, se ha propuesto un modelo de cuestionario para la realización de una historia clínica detallada como pieza fundamental en el diagnóstico de las reacciones alérgicas a los medicamentos (1), el cual ofrece una sensibilidad aceptable, aunque con escasa especificidad. El diagnóstico de la alergia a los medicamentos variará en función de que deba efectuarse en la fase aguda de la reacción alérgica o con posterioridad a la misma y una vez ya resuelta. En ambos casos, la historia clínica será fundamental. Durante la fase aguda, la principal cuestión es saber si los síntomas que presenta el paciente son debidos realmente a una reacción de alergia/hipersensibilidad a los medicamentos. Desafortunadamente, no hay ninguna manifestación clínica única y específica de la alergia a los fármacos. Una historia clínica detallada de exposición o tolerancia previa a los fármacos implicados, una descripción exacta del cuadro clínico, la determinación de la triptasa sérica en las reacciones de tipo inmediato y una evaluación de enzimas que indiquen afectación hepática y/o renal, así como la presencia de eosinofilia, son indicadores importantes, y a veces suficientes, de hipersensibilidad medicamentosa (1). Esta fase aguda es poco probable que se repita, por lo que constituye una oportunidad única de realizar todas las determinaciones que se estimen convenientes (2).

2 1350 Diagnóstico de la alergia a los fármacos En una fase posterior, tras la remisión de la fase aguda, el papel del alergólogo es averiguar si la reacción como tal pudiera haber sido una reacción alérgica a un medicamento así como reconocer cuál de los diferentes fármacos administrados pudiera haber sido el causante de la reacción. Para ello, habrá que recurrir a exploraciones complementarias que se exponen a continuación. Consentimiento informado Como se verá en este capítulo, algunos de los procedimientos diagnósticos tienen riesgos y beneficios, por lo que la decisión de actuación debe ser compartida con el paciente según su grado de competencia para asumir responsabilidades sobre su propia salud (3). Todos los pacientes tienen derecho a que se les proporcione, en términos comprensibles a él y a su familia, información completa verbal y escrita sobre su proceso, incluyendo el diagnóstico, pronóstico y alternativas de tratamiento (3) ; también tienen derecho a la libre elección entre las opciones que le presente el responsable médico, siendo preciso el previo consentimiento escrito para la realización de cualquier intervención, excepto cuando la no intervención suponga un riesgo para la salud pública y/o cuando el paciente no esté capacitado para tomar decisiones, en cuyo caso el derecho corresponderá a sus familiares o personas allegadas al paciente (4). El facultativo proporcionará al paciente, antes de recabar su consentimiento escrito, la información básica, recogida en la Tabla II. El propósito del documento de consentimiento informado es proveer evidencia documental de que la información se ha producido y que el paciente ha entendido la naturaleza y el propósito del procedimiento propuesto, y pueda tomar una decisión basada en esa información. Otra de las funciones que tiene el documento escrito es la de proteger legalmente a los profesionales de posibles denuncias por falta de información, o información insuficiente al paciente. El consentimiento informado para un procedimiento o episodio de un tratamiento no da derecho automático a realizar al paciente cualquier otro procedimiento, sólo el que se propone en el documento. Así, si la historia clínica es sugestiva de una reacción por hipersensibilidad, y si el paciente (o padres y/o tutores, en caso de menores de edad) está informado de las características del estudio y ha firmado su consentimiento, se puede proceder a la realización del estudio. DIAGNÓSTICO IN VIVO DE LA ALERGIA A FÁRMACOS TABLA II. Aspectos que debe incluir el documento de consentimiento informado Nombre del paciente y del médico que informa sobre el procedimiento Nombre del procedimiento a realizar, con explicación de: Consecuencias seguras del procedimiento Cómo se va a llevar a cabo Información de los riesgos típicos: Como consecuencia del procedimiento Complicaciones frecuentes de ese procedimiento según estado actual de la ciencia (Lex artis). Puede incluirse información de molestias probables Declaración del paciente de: Que le han explicado sus riesgos típicos personalizados: los relacionados con sus circunstancias personales específicas Que le han explicado alternativas Que conoce que en cualquier momento puede revocar el consentimiento - Satisfacción del paciente con la información recibida y porque le han sido aclaradas las dudas surgidas al leer este documento - Consentimiento para someterse a la intervención - Fecha y firma del médico y del paciente - Apartado para el consentimiento a través del representante legal, en caso de incapacidad del paciente Las pruebas in vivo para el diagnóstico de alergia a fármacos comprenden las pruebas cutáneas, que incluyen las pruebas intraepidérmicas (prick) y la prueba intradérmica, las pruebas epicutáneas en parche y la prueba de exposición controlada al medicamento. Las pruebas in vivo, aunque a menudo ofrecen desacuerdos en la evaluación de la hipersensibilidad a fármacos, son de gran utilidad porque muchas veces no se dispone de otras alternativas posibles previas a la prueba de exposición controlada con el fármaco sospechoso. Las reacciones alérgicas que se han estudiado con más detalle han sido las producidas por las penicilinas. Los trabajos dedicados al estudio de reacciones alérgicas a las penicilinas representan más del 50% de los realizados sobre reacciones alérgicas a fármacos, constituyendo su estudio el modelo más importante y el que mayor información proporciona para el estudio de las reacciones con base inmunológica a fármacos (5). Las pruebas in vivo se aplican según el mecanismo fisiopatológico sospechado de la reacción de hipersensibilidad. En la alergia inmediata a los antibióticos betalactámicos, la reacción mediada por la IgE puede demostrarse mediante una prueba intraepidérmica o una prueba intradérmica positiva a los 20 minutos de su realización (6-8). Por contra, las reacciones no inmediatas a los betalactámicos manifestadas por síntomas cutáneos y que ocurren transcurrida más de una hora desde la administración del medicamento, están mediadas, a menudo, por células T. En estos casos, las pruebas epicutáneas en parche y/o las pruebas intradérmicas con lectura tardía ofrecen mayor rentabilidad (9). Pruebas cutáneas: las pruebas intraepidérmicas (prick) y las pruebas intradérmicas Además de elaborar una historia clínica detallada, las pruebas cutáneas han sido, desde principios de los años 1960, la principal herramienta diagnóstica para la evaluación de pacientes con reacciones alérgicas mediadas por IgE (10,11).

3 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1351 TABLA III. Intervalo necesario del cese de ciertos fármacos para la realización de pruebas cutáneas Respuesta Respuesta Intervalo Medicación inmediata no inmediata libre Antihistamínicos días Glucocorticoides ± + Larga duración ± + 3 semanas Corta duración: dosis alta ± + 1 semana < 50 mg ± - 3 días Corticoides tópicos ± + > 2 semanas Procedimiento La prueba intraepidérmica se realiza puncionando la piel de la cara volar del antebrazo con una lanceta, a través de la solución alergénica. Es una prueba fácil y segura, pero con una sensibilidad moderada-baja para reacciones alérgicas de tipo inmediato a los medicamentos. Si la prueba intraepidérmica es negativa, puede efectuarse la prueba intradérmica en la cara volar del antebrazo, aunque en regiones distintas a las anteriormente probadas en la prueba intraepidérmica. Las pruebas intradérmicas se llevan a cabo mediante la inyección de 0,02-0,05 ml del alergeno. Esta prueba ofrece mayor sensibilidad, aunque menor especificidad, que la prueba intraepidérmica, aunque puede compartir con esta técnica la posibilidad del desarrollo de una reacción sistémica (urticaria y/o anafilaxia), especialmente en reacciones dependientes de la IgE (12,13). Durante la realización de las pruebas cutáneas, el paciente no ha de presentar enfermedades infecciosas, fiebre ni reacciones inflamatorias, excepto si las pruebas son necesarias con urgencia. Asimismo, para realizar estas pruebas, es necesario el cese de la administración de ciertos fármacos (14) (Tabla III). La administración de agentes bloqueantes beta-adrenérgicos debe ser suspendida (normalmente, 48 horas antes), de acuerdo con la vida media de eliminación ya que, si el fármaco testado induce una reacción anafiláctica, estos fármacos pueden interferir con el tratamiento de una posible reacción sistémica producida por las pruebas cutáneas. Soluciones alergénicas que se deben probar La principal dificultad en las pruebas cutáneas con medicamentos reside en que no se cuenta, muchas veces, con un antígeno adecuado para el diagnóstico, ya que la reacción alérgica puede haber sido producida por el propio fármaco o por un metabolito o un producto de degradación del mismo. Estos productos de degradación que se forman generalmente son de baja masa molecular y actúan como haptenos, siendo necesaria su conjugación con proteínas endógenas para formar un conjugado inmunogénico con capacidad de desencadenar la reacción. Desafortunadamente, hay poca información disponible sobre los metabolitos farmacológicos relevantes y, en la mayoría de los casos, estas moléculas no están disponibles para usarlas en estas pruebas diagnósticas. Cuando se prueban fármacos de elevada masa molecular, tales como antisueros heterólogos, insulina, quimopapaína, estreptoquinasa y L-asparraginasa, al actuar como antígenos completos, la sensibilidad de las pruebas cutáneas es mucho más elevada. En la mayoría de los casos, para la realización de las pruebas cutáneas se usa el fármaco en su presentación comercial, siendo importante establecer la dilución o dosis umbral a partir de la cual induce una reacción irritativa. En general, se aconseja utilizar soluciones preparadas en el día, si bien existen publicaciones en las que se demuestra que las pruebas realizadas con soluciones preparadas dentro de la semana previa no modifican el resultado de las pruebas (15). Interpretación de los resultados La subsiguiente liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios que se produce en la piel tras el contacto antigénico induce una reacción inmediata y/o tardía consistente en eritema, pápula y/o infiltrado, que pueden medirse (16). La lectura debe realizarse tras minutos si se analizan reacciones inmediatas y tras horas en el caso de reacciones no inmediatas. En determinados casos seleccionados, se recomiendan otras lecturas adicionales. Las reacciones inmediatas se documentan mediante la medición (en milímetros) a los minutos de la media del diámetro de la pápula (y del eritema) inducido por las preparaciones probadas y por el control negativo. En diversos centros se dispone de diferentes sistemas de puntuación cualitativos (16). No obstante, la mejor manera de documentar es esbozando el tamaño del área inyectada y el de la reacción a los minutos, con un celofán translúcido. Como criterio de positividad, empleado en el diagnóstico de alergia a la penicilina y utilizado para el resto de fármacos, las reacciones se consideran positivas cuando el tamaño de la pápula inicial incrementa el diámetro 3 milímetros o más a los minutos, y está asociado con eritema. La media del diámetro se obtiene mediante la medición de los diámetros ancho y largo. Ambos diámetros se suman y se dividen entre dos. Las reacciones tardías se documentan por el diámetro del eritema y de la pápula y/o infiltrado, así como por la descripción morfológica. Para fines de investigación e intercambio de documentación entre diversos centros, se aconseja la realización de fotografías o incluso estudio histológico. No obstante, algunas pruebas cutáneas son difíciles de interpretar, con una incidencia de 16,7% de pruebas cutáneas indefinidas o no interpretables (17,18). Por otro lado, pueden ocurrir reacciones falsamente positivas si la solución medicamentosa está concentrada y es irritante para la piel, si el fármaco es histaminoliberador, como la codeína, o si la solución en la que se disuelve el fármaco no es fisiológica. Cuando no se conozcan las concentraciones y condiciones adecuadas para probar determinados fármacos, deben efectuarse controles para determinar una posible respuesta irritante o falsamente positiva.

4 1352 Diagnóstico de la alergia a los fármacos En la práctica clínica diaria, una prueba cutánea positiva sugiere que el paciente puede tener un riesgo de una reacción mediada por la IgE si se administra el fármaco testado; sin embargo, una prueba cutánea negativa no elimina esa posibilidad (17). Los sujetos con historia de alergia a un fármaco pueden tener pruebas cutáneas negativas por diversas razones, entre las que se incluyen una respuesta IgE selectiva a un fármaco y/o metabolito no testado y la pérdida de la sensibilidad de las pruebas cutáneas debido a la evolución natural de la alergia a los fármacos. Sin embargo, la razón más común es la baja sensibilidad de las pruebas cutáneas, particularmente en los casos estudiados tras un periodo largo de tiempo desde que ocurrió la reacción (8,19). Por todo ello, es muy importante tener en cuenta que el tiempo transcurrido desde que ocurrió la reacción alérgica hasta la realización del estudio alergológico influye decisivamente en el resultado de las pruebas cutáneas, obteniéndose menores porcentajes de resultados positivos a medida que este intervalo de tiempo se incrementa; los resultados pueden ser falsamente negativos pero, en algunas ocasiones, la repetición de las pruebas cutáneas al cabo de aproximadamente un mes puede poner de manifiesto alguna positividad. Se piensa que ello es debido a que las primeras pruebas cutáneas actuaron como una dosis de recuerdo antigénico (20). Las reacciones sistémicas inducidas por las pruebas cutáneas son raras pero existen, y las causas principales son la administración de altas dosis del fármaco durante las fases iniciales de la prueba o bien que no se haya realizado una prueba intraepidérmica antes de la prueba intradérmica (12,13,21). Para más seguridad, la prueba intraepidérmica debe ser negativa para realizar las pruebas intradérmicas (19), en las cuales se suele usar una dosis entre 100 y veces menor que la utilizada en la prueba intraepidérmica. Esta aproximación previene la aparición de síntomas sistémicos, ya que hay un riesgo no despreciable (entre el 0,5 y el 17%) en su realización, sobre todo en pacientes con anafilaxia (6,22-27). Pruebas epicutáneas en parche y fotoparche Las pruebas epicutáneas en parche (prueba del parche) y con fotoparche son útiles en el diagnóstico de las dermatitis de contacto producidas por la aplicación tópica de fármacos, y también en reacciones cutáneas de tipo retardado inducidas por la administración sistémica del medicamento. Procedimiento Las pruebas epicutáneas en parche consisten en aplicar de forma directa, o vehiculizado adecuadamente (p. ej., vaselina), y bajo oclusión, el medicamento que se va a testar, durante 2 días, leyéndose el resultado generalmente a las 48 y 96 horas tras su aplicación. La prueba del fotoparche es una modificación de las pruebas epicutáneas en parche, y está indicada cuando se sospechan reacciones fotoalérgicas o fototóxicas. En este caso, los parches se retiran a las 24 horas de su aplicación y la piel se irradia con una luz ultravioleta (UV), 5 o 10 J/cm 2 UVA (28). Esta prueba se lee a los dos, tres y cuatro días. TABLA IV. Reacciones en las que podrían estar indicadas las pruebas cutáneas y epicutáneas en el diagnóstico de hipersensibilidad a fármacos Pruebas epicutáneas en parche Pustulosis exantemática generalizada aguda Dermatitis de contacto Eritema multiforme Erupción exantemática por fármacos Exantema fijo medicamentoso Reacciones fotoalérgicas Púrpura/leucocitoclástica Vasculitis Síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica Pruebas cutáneas Anafilaxia Broncoespasmo Conjuntivitis Rinitis Urticaria/angioedema Las pruebas epicutáneas en parche se realizan sobre la piel de la espalda sana, no afectada ni tratada y limpiada previamente con alcohol; los alérgenos se cubren con un esparadrapo hipoalergénico. Previamente a la realización de estas pruebas, deben excluirse la existencia de reacciones de tipo inmediato mediante las técnicas adecuadas. Las pruebas epicutáneas no deberían realizarse tras una exposición UV previa intensa, porque la reactividad de la piel suele estar disminuida. En estas pruebas también se aconseja la supresión previa de ciertos fármacos (Tabla III). Al igual que durante la realización de las pruebas cutáneas, el paciente ha de estar libre de infecciones, fiebre y/o reacciones inflamatorias durante la realización de la prueba. Interpretación de los resultados La lectura debe realizarse al menos en dos tiempos consecutivos: a las 48 y 96 horas. Para algunos fármacos deben realizarse lecturas adicionales, incluso a los 7 días de la aplicación de los parches. Generalmente, se sugiere seguir la gradación preconizada por el Grupo de Investigación Internacional de Dermatitis de Contacto (ICDRG) para la valoración de los resultados (28,29). Pueden obtenerse resultados falsos negativos debidos a que el fármaco testado no haya penetrado en la epidermis o que la concentración usada en el parche sea demasiado baja para inducir una reacción (30). Otra explicación puede ser que la reacción que ha presentado el paciente hubiera sido debida a uno de los metabolitos del fármaco, y no al fármaco en sí (31). A continuación, se comentan aspectos generales que son importantes y necesarios, para la correcta realización de las pruebas cutáneas y epicutáneas: Selección de pacientes En la Tabla IV se enuncian una serie de entidades y manifestaciones clínicas en las que puede estar indicada la realización de las pruebas cutáneas y epicutáneas. Los síntomas y signos generalmente indicadores de alergia a un fármaco, en contraposición a la reacción adversa no inmu-

5 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1353 nológica, son la presencia de un periodo previo de sensibilización, que pequeñas dosis del fármaco pueden producir la reacción alérgica y que la sintomatología típica de la reacción alérgica, tal y como son la urticaria y la anafilaxia, suele aparecer inmediatamente tras la administración del fármaco o en caso de reacciones no inmediatas, durante las primeras 72 horas tras la administración del mismo. Sin embargo, este proyecto general no es a menudo tan claro y evidente, ya que la sensibilización puede no ser tan aparente y algunas reacciones pueden tener síntomas mínimos de alergia. En las reacciones inmediatas, se recomienda la realización de la prueba intraepidérmica y de la prueba intradérmica ante posibles síntomas relacionados con la administración del fármaco, como son urticaria/angioedema, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo u otros síntomas anafilácticos. En las reacciones no inmediatas, se recomiendan las pruebas epicutáneas en parche y/o la lectura tardía de las pruebas intradérmicas a las 24, 48 y 72 horas (9,30), en reacciones relacionadas con la administración del fármaco como son la dermatitis de contacto, fotodermatitis de contacto, erupciones exantemáticas medicamentosas, urticaria/angioedema no inmediatos, púrpura pigmentosa progresiva, vasculitis leucocitoclástica, erupciones fijas medicamentosas (testadas en áreas implicadas previamente y en piel no afecta), el síndrome de Stevens-Johnson, el eritema multiforme y la necrólisis epidérmica tóxica. También en este tipo de hipersensibilidad no inmediata a los fármacos, pueden ocurrir reacciones sistémicas tras estas pruebas in vivo (12) por lo que, en algunas situaciones, como el síndrome de Stevens-Johnson, el eritema multiforme y la necrólisis epidérmica tóxica, estas pruebas se deben realizar con mucha precaución, o no realizarse. Hay otras entidades donde pueden estar implicadas reacciones inmunológicas a los fármacos, pero en donde las pruebas cutáneas no se han encontrado, generalmente, de utilidad. Por ejemplo, pueden ocurrir manifestaciones renales o hepáticas como una parte de una reacción alérgica generalizada. Sin embargo, no se ha probado el valor de las pruebas cutáneas en este tipo de manifestaciones. Tampoco se consideran útiles en enfermedades autoinmunitarias como el lupus inducido por fármacos, el penfigoide bulloso, el pénfigo vulgar o la enfermedad pulmonar intersticial. El mejor intervalo de tiempo para la realización de las pruebas La prueba intraepidérmica debe realizarse tras un intervalo de tiempo en el cual se permita la resolución completa de los síntomas propios de la reacción así como el aclaramiento sanguíneo de los fármacos incriminados en la misma y de los fármacos antialérgicos administrados. Sin embargo, no se sabe si la reactividad podría ser mayor (p. ej., hiperreactividad celular) o menor (p. ej., depleción inicial de histamina de los mastocitos o tolerancia) si la prueba intraepidérmica se realiza directamente tras la reacción (a los pocos días). La mayoría de grupos y centros especializados en alergia a fármacos llevan a cabo las pruebas cutáneas tras un intervalo de tiempo mínimo de aproximadamente tres semanas pero no más de tres meses, si es posible (14). Pacientes de alto riesgo Como se ha señalado con anterioridad, algunos pacientes experimentan reacciones sistémicas tras la pruebas cutáneas y/o epicutáneas. Los pacientes hospitalizados a causa de una reacción alérgica a un fármaco y/o que han experimentado una reacción de hipersensibilidad con compromiso vital, incluyendo la anafilaxia y las reacciones cutáneas graves (p. ej., necrólisis epidérmica tóxica, exantemas ampollares, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson) o reacciones sistémicas (p. ej., síndrome de hipersensibilidad), son pacientes de alto riesgo, incluso si el intervalo de tiempo entre la reacción de hipersensibilidad y las pruebas cutáneas es prolongado (32). Si es posible, las mujeres en periodo de gestación deben evitar realizar el estudio durante el mismo. Ante un paciente de alto riesgo, el alergólogo ha de realizar un análisis de riesgo-beneficio en lo que respecta a la reacción clínica presentada tras la administración del fármaco, al riesgo que tiene el paciente y las posibilidades de tratamiento de una posible reacción adversa durante la realización de las pruebas in vivo y a la importancia del medicamento sospechoso. Preparación, vehículos y soluciones de las pruebas cutáneas Los reactivos estandarizados específicos de las pruebas cutáneas sólo están comercialmente disponibles para las penicilinas (14). El peniciloil-polilisina (PPL) y la mezcla de determinantes menores (MDM) se han desarrollado específicamente para las pruebas cutáneas ante la sospecha de alergia a penicilina, y existen procedimientos validados (33). No obstante, se recomienda testar también el fármaco sospechoso. Para una mejor estandarización, las pruebas cutáneas deberían realizarse con las preparaciones de administración parenteral pero si la reacción ocurrió con una preparación oral, se puede testar también mediante una prueba intraepidérmica t machacando en un mortero y diluyendo, en ClNa o vaselina (26) aunque esto puede contener diversos componentes no farmacológicos (aditivos) que, en el caso de una reacción cutánea positiva, deberían testarse por separado. En las pruebas epicutáneas en parche, a ser posible, debe testarse la forma comercializada del fármaco responsable, diluido al 30% en agua. No obstante, siempre que sea posible, debe testarse el principio activo puro, diluido al 10% en vaselina, agua o alcohol. En las pruebas intradérmicas se utiliza la solución farmacológica estéril y se diluye secuencialmente (10-4, 10-3, 10-2, 10-1 ) en 0,9% ClNa o salino fenolado (0,5% fenol en 0,9% de salino). Concentraciones que se deben probar Una reacción cutánea positiva a un fármaco, testado a una concentración que no ocasiona respuesta en un número suficiente de controles sanos, es indicativa de alergia al medicamento.

6 1354 Diagnóstico de la alergia a los fármacos En la bibliografía, se encuentran concentraciones testadas para algunos fármacos, datos que se recogen en el otro capítulo de este tratado. Idealmente, deberían proporcionarse las concentraciones molares del fármaco pero, para la práctica habitual, se usan las concentraciones en mg del fármaco/ml del vehículo. La concentración óptima con la que testar un fármaco es desconocida y debe ser determinada. El alergólogo puede comenzar a probar el compuesto farmacológico a una concentración similar a la de un fármaco relacionado, para el cual halla datos en la literatura médica. La concentración óptima que se debe probar es la concentración más alta de un fármaco en particular que no produce ninguna reacción cutánea en un grupo de sujetos no expuestos y en un grupo de sujetos expuestos pero no alérgicos, pero sí en los pacientes con alergia al fármaco. Se desconoce si esta concentración se relaciona con la concentración sérica o cutánea del fármaco cuando se administra a dosis terapéuticas. Para el estudio de las reacciones inmediatas, se prueban concentraciones gradualmente crecientes para titular la concentración que causa una reacción positiva. Habitualmente, se realiza la prueba intraepidérmica a la concentración normal del fármaco, excepto en aquellas reacciones inmediatas graves, en donde suele comenzarse con diluciones iniciales a veces tan altas como 1/ ya que no está claramente definida la dilución inicial para la mayoría de los fármacos; en el caso de que estas diluciones iniciales sean negativas, se va aumentando 10 veces la concentración del fármaco hasta realizar una prueba intraepidérmica a la concentración normal. Si no hay reacción en la prueba intraepidérmica, se inicia la prueba intradérmica con una dilución 1/100 de la concentración utilizada en el prueba intraepidérmica y la concentración se incrementa de manera logarítmica (1/10, 1/1) hasta la concentración máxima no irritativa, valorándose la reacción a los 20 minutos. En el caso de los antibióticos betalactámicos, se han publicado las concentraciones testadas validadas así como los datos de sensibilidad, especificidad y comparación de los resultados con técnicas de laboratorio (6,7,9). Controles Todos los antígenos farmacológicos que se prueban pueden producir reacciones falsas positivas, las cuales no son indicativas de alergia pero reflejan el potencial irritante del fármaco y de su preparación. Por ello, para estudiar la especificidad de la preparación que se va a probar y el procedimiento, las pruebas deben realizarse tanto en pacientes como en sujetos que toleran el fármaco (expuestos, no alérgicos). Asimismo, es recomendable testar a un número de sujetos no expuestos nunca al fármaco (al menos 10) para excluir irritación, si ello fuere aceptado por un comité de ética. Con todo ello, el resultado más importante es la concentración más alta de un fármaco, la cual puede ser usada para testar en la piel sin producir una reacción inespecífica (irritante). Interpretación de los resultados En las reacciones de tipo inmediato, el valor predictivo negativo (VPN) de las pruebas cutáneas es, generalmente, bajo. En cambio, en las reacciones no inmediatas, el VPN de la lectura tardía de las pruebas intradérmicas, así como de las pruebas epicutáneas en parche, parece ser bueno, ya que la mayoría de pacientes con un resultado negativo en estas pruebas toleran el fármaco (14). Esto puede deberse al hecho de que los metabolitos fisiológicos, más que el fármaco activo por sí mismo, son responsables de la reacción y porque muchos fármacos son haptenos, los cuales tienen que conjugarse con una proteína transportadora (carrier) antes de llegar a ser un alérgeno. Así, un resultado negativo en prueba cutánea y/o epicutánea frente a un fármaco, no descarta una alergia a ese medicamento. Por el contrario, cuando se emplean técnicas y antígenos del fármaco apropiados, un resultado positivo en estas pruebas normalmente indica un diagnóstico de alergia al fármaco. El valor predictivo positivo (VPP) de las pruebas in vivo tiende a ser más alto (6). Tal y como ocurre con las pruebas cutáneas positivas con otros alérgenos, el resultado se debe interpretar junto con la historia clínica y los resultados de las pruebas in vitro, cuando se disponga de ellas. Cuando hay una reacción específica en las pruebas cutáneas, además de en la historia clínica, se le avisa al paciente para que evite el fármaco relevante y los fármacos relacionados. En los centros interesados en la alergia a los fármacos y bajo estrictos protocolos de investigación, aún con pruebas cutáneas positivas confirman el diagnóstico con pruebas de exposición controlada, para ver la efectividad de las pruebas cutáneas, los falsos positivos o negativos que puedan dar así como el VPP y VPN para fármacos concretos y manifestaciones clínicas. PRUEBAS DE EXPOSICIÓN CONTROLADA Una prueba de exposición controlada con un medicamento consiste en la administración controlada de un fármaco para diagnosticar, confirmar el diagnóstico o descartar alergia a ese fármaco. Existen diversas denominaciones para este tipo de pruebas: prueba de provocación con medicamentos, prueba de tolerancia con medicamentos o prueba de exposición controlada con medicamentos. Aunque las tres denominaciones hacen referencia al mismo hecho, que es el de comprobar la respuesta del individuo a un fármaco, en la denominación prueba de provocación se sobreentiende, de alguna manera, la alta probabilidad de que el individuo reaccione ante el fármaco expuesto, mientras que en la denominación prueba de tolerancia, se sobreentiende que el individuo va a tolerar dicha exposición. Por estos motivos, la denominación más adecuada sería la de prueba de exposición controlada. Incluso cuando se espera un determinado tipo de respuesta por parte del paciente que está siendo estudiado, las técnicas diagnósticas de que se dispone son de bajo rendimiento, por lo que habitualmente se precisa llegar a este tipo de prueba para confirmar el diagnóstico de alergia o descartar alergia a dicho fármaco. Nos encontramos ante una patología con una frecuente incidencia, en la que

7 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1355 el bajo rendimiento de las técnicas de que disponemos hace que, si adoptamos una actitud poco intervencionista, un gran porcentaje de pacientes va a salir de nuestras consultas con un diagnóstico de presunción de posible reacción de hipersensibilidad, según el cual vamos a indicar que, de modo preventivo, el paciente evite un grupo de fármacos. Dicha actitud puede complicar la evolución del paciente, prohibiendo un grupo de medicamentos que pueda ser de importancia en su tratamiento posterior. Además, éste puede llegar al encarecimiento global de una atención sanitaria al ofrecer alternativas terapéuticas, en algunos casos, más costosas y, en muchos de ellos, con efectos secundarios que puedan complicar la evolución de otras enfermedades asociadas. Existen grupos de trabajo que no realizan pruebas de provocación y efectúan la desensibilización en el caso de que no exista una alternativa adecuada y de que el fármaco implicado sea imprescindible para el paciente (34) ; es probable que, en muchos de los casos en los que se hace la supuesta desensibilización, no sea tal, porque previamente no ha habido confirmación de que el fármaco sea causa de una reacción alérgica y se estaría aplicando una terminología incorrecta al tipo de prueba. La realización de una prueba de exposición controlada es una técnica de uso habitual para nuestros estudios diagnósticos, tal y como se demuestra por la frecuente comunicación en los estudios presentados a nuestros congresos. En los últimos 5 congresos nacionales de SEAIC se han realizado 191 comunicaciones en las que se ha utilizado la prueba de exposición controlada para el diagnóstico. En la Tabla V se recogen dichos datos, con el número de comunicaciones y grupos de fármacos referenciados. Ciñéndonos a los grupos de fármacos que son más habitualmente estudiados, cabe destacar que 59 comunicaciones se relacionaron con AINE, 48 con antibióticos (22 con betalactámicos, 9 con macrólidos, 7 con quinolonas, 8 con sulfamidas, 2 con aminoglucósidos), 8 con antineoplásicos y 9 con corticoides. En la Tabla VI queda recogido el número de comunicaciones, número de pacientes, número de fármacos a los que se expusieron dichos pacientes y, por último, las reacciones que fueron reseñadas. Es importante destacar que las reacciones recogidas en las pruebas de exposición pudieron ser controladas todas de forma eficaz, sin poner en peligro la vida del paciente, tanto en las reacciones inmediatas de tipo anafiláctico (35-39), como en el caso de las reacciones inhabituales (40,41). Las comunicaciones más frecuentes giran en torno a la confirmación de una buena tolerancia a grupos farmacológicos relacionados, como podría ser la tolerancia a los salsalatos, celecoxib, rofecoxib, nimesulida, nabumetona o meloxicam en los casos de intolerancia a los AINE (42-64), o de reacciones de anafilaxia o anafilactoides por AINE (38,65-71) ; confirmación de la rentabilidad de las técnicas diagnósticas para el caso de los antibióticos betalactámicos (72-75) o estudios de tolerancia de cefalosporinas en la reactividad cruzada con las aminopenicilinas o entre otros betalactámicos (76-81) ; delimitación del patrón de reactividad cruzada en las reacciones inmediatas entre corticoides (82-88), confirmación de la escasa reactividad de antibióticos macrólidos (89-96) o confir- TABLA V. Presentaciones a los 5 últimos congresos nacionales de la SEAIC en las que se ha utilizado la prueba de exposición controlada para estudio y manejo de pacientes con reacciones adversas a medicamentos Fármacos Granada Barcelona Pamplona Madrid Marbella 1996 (2) 1998 (3) 2000 (4) 2002 (5) 2004 (6) AINE Betalactámicos Macrólidos Quinolonas Tetraciclinas 1 1 Sulfamidas Lincosaminas 1 Nitrofurazona 1 1 Metronidazol 1 Aminoglucósidos 1 1 Tuberculostáticos 1 1 Antirretrovirales 1 Antineoplásicos Anestésicos locales Corticoides Progestágenos 1 Calcitonina 2 Insulina 1 Heparinas 1 2 Fármacos SNC Opiáceos Vitamina B 1 1 Pseudoefedrina Fenilefrina 1 Butilescopolamina 1 Cloperastina 1 1 Ticlopidina 1 Metoclopramida 1 Citiolona 3 Carbocisteína 2 Nitroglicerina 1 Piridostigmina 1 Colirios antiglau. 1 1 Antihistamínicos 1 1 Alopurinol 1 Imiglumerasa 1 Disulfiram 1 Contrastes yodados 1 Trimebutina 1 Elastina 1 Toxoide tetánico 1 Generales Total

8 1356 Diagnóstico de la alergia a los fármacos TABLA VI. Las comunicaciones de alergia a fármacos en los últimos 5 congresos nacionales de la SEAIC Granada Barcelona Pamplona Madrid Marbella 1996 (2) 1998 (3) 2000 (4) 2002 (5) 2004 (6) Betalactámicos Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones Macrólidos Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones Quinolonas Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones Otros antibióticos Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones AINE Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones Corticoides Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones Antineoplásicos Nº estudios Nº pacientes Nº fármacos Nº reacciones mación de la frecuente reactividad de las quinolonas sin un claro patrón reconocible (97-100) ; en algunas comunicaciones se trata de mejorar las pruebas diagnósticas con resultados inespecíficos ( ), o bien es la técnica diagnóstica para determinados cuadros clínicos, como es el del exantema fijo ( ). Hay que tener en cuenta que las comunicaciones presentadas en los congresos corresponden a una pequeña parte de la labor rutinaria que se realiza en los servicios de alergia para el estudio diagnóstico de las reacciones a los medicamentos ya que, habitualmente, sólo pasan a presentarse estudios novedosos, tanto por el tipo de reacción, como por el tipo de fármaco implicado o por el desarrollo de la prueba diagnóstica en sí. De esta forma, una vez que se ha establecido una pauta de estudio para un fármaco, se introduce en la rutina de estudio de los Servicios, pero deja de comunicarse en los congresos. Hay una serie de consideraciones previas a tener en cuenta antes de realizar una prueba de exposición controlada, consideraciones que son propias de cualquier estudio de alergia a fármacos, pero que, evidentemente, tienen mayor relevancia al valorar la exposición del paciente a un fármaco: 1. Evaluación de riesgo/beneficio: considerar la gravedad de la reacción previa, con especial referencia a la rapidez de presentación de síntomas y a la evolución clínica con rápida mejoría con la medicación de rescate utilizada, así como considerar la importancia para el paciente del grupo de fármacos a testar, como pudieran ser los antibióticos en caso de neoplasias, broncopatías crónicas o pacientes VIH, o los antiinflamatorios para pacientes con procesos de artralgias, etc. 2. Importancia de la vigilancia adecuada durante el estudio: habitualmente la prueba se realiza bajo control directo del equipo de enfermería, pero debe realizarse siempre bajo control exhaustivo del especialista. 3. Valoración de la gravedad de las reacciones previas: especial referencia, no solamente a las reacciones de tipo anafiláctico, sino también a los síndromes cutáneos graves cuya patogenia no está todavía bien aclarada y en los que la reexposición al fármaco podría conllevar un desenlace mortal (eritema exudativo multiforme, necrólisis tóxica epidérmica). 4. Estado de salud del paciente: conlleva una evaluación delicada, ya que puede precisar la utilización del fármaco concreto para su buena evolución; pero, si existe un grave deterioro del paciente o se utiliza medicación que pudiera interferir con medicación de rescate, como betabloqueantes, debiera postergarse el estudio.

9 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1357 La metodología que se presenta corresponde a las consideraciones de la Academia Europea de Alergología (123). RAST-FEIA-CAP Historia clínica Pruebas cutáneas determinantes penicilinas (-) Pruebas cutáneas cefalosporinas (-) Prueba de exposición controlada cefalosporina implicada (-) (+) No alergia Hipersensibilidad (+) Hipersensibilidad antibióticos betalactámicos Valorar exposición controlada penicilina o cefalosporina diferente cadena lateral Hipersensibilidad cefalosporinas Negativa + Penicilina + Cefalosporinas Hipersensibilidad selectiva (+) Hipersensibilidad a betalactámicos Hipersensibilidad cefalosporinas FIGURA 1. Algoritmo diagnóstico propuesto en la alergia a los antibióticos betalactámicos. Indicaciones para la realización de pruebas de exposición con medicamentos Básicamente, las pruebas de exposición controlada con fármacos pretenden conseguir alguno de los siguientes objetivos: 1. Excluir hipersensibilidad en los pacientes con una historia no sugestiva de alergia a los medicamentos y en los pacientes con sintomatología inespecífica: la historia no es sugestiva de hipersensibilidad a un fármaco (sin corresponder a un efecto secundario descrito para el fármaco), o bien la historia no resulta concluyente, con frecuencia porque la secuencia de presentación de síntomas y la ingestión del fármaco no es la esperada, o bien concurren varios fármacos en la misma reacción, en cuyo caso es preciso comenzar con aquellos que con menor probabilidad puedan haber desencadenado la reacción; esta última posibilidad es la que suele presentarse con más frecuencia. 2. Proveer de fármacos seguros en casos de probada hipersensibilidad. Se realiza una prueba de exposición con fármacos no relacionados farmacológica o estructuralmente con el fármaco imputado en la reacción, con frecuencia para descargar la ansiedad del paciente, si bien es un tipo de estudio que no debiera realizarse si existe documentación previa que indique que no hay reactividad cruzada y el estudio diagnóstico ha sido concluyente. 3. Exclusión de reactividad cruzada con fármacos relacionados con el que se es alérgico: estudio de cefalosporinas en pacientes alérgicos a las aminopenicilinas, o bien búsqueda de alternativas en pacientes asmáticos con intolerancia a la aspirina. 4. Establecer un firme diagnóstico en el caso de una historia sugestiva de hipersensibilidad con resultados no concluyentes o negativos en las pruebas alérgicas. En cada parte correspondiente a cada grupo de fármacos de este Tratado, se tratarán de forma particular las indicaciones para cada uno de ellos. Pero podrían hacerse una serie de consideraciones generales en la actitud a seguir en cada grupo de fármacos: a) En el caso de las reacciones de intolerancia a los AINE, especialmente en las reacciones de tipo respiratorio (tipo 1), nasoocular (tipo 2), urticaria/angioedema (tipo 3), exantema no urticarial (tipo 4) y reacciones mixtas cutáneo-respiratorias (tipo 5), se puede establecer un esquema general en el planteamiento de la prueba de exposición controlada (véase capítulo correspondiente) (124). En todos los casos, se comenzaría con la exposición a AINE que fueran inhibidores altamente selectivos de la COX-2 (p. ej., celecoxib y etoricoxib); si no existiera evidencia de reacción, se seguiría con aquellos AINE que hubieran mostrado una inhibición preferencial de la COX-2 (meloxicam); si la respuesta fuera negativa, el siguiente paso en la exposición controlada sería con un inhibidor no discriminatorio débil de ambas isoenzimas, pero de potencial débil (paracetamol), y finalmente, si no hubiera respuesta y, tras valorar cuidadosamente la naturaleza de la reacción histórica, se procedería a la exposición con inhibidores potentes de ambas isoenzimas (p. ej., piroxicam, diclofenaco, ibuprofeno, aspirina, etc.). De esta forma, en el procedimiento diagnóstico, habitualmente se puede observar la tolerancia de varios AINE que quedarían como alternativos en el paciente tras la conclusión del estudio. En el subtipo 3d (urticaria/angioedema inducida por AINE en el contexto de una urticaria crónica), la posibilidad de la reacción es dependiente de la potencia del AINE utilizado y, sobre todo, de la actividad del proceso de base, por lo que puede resultar complejo conseguir estabilizar al paciente para realizar la prueba de exposición controlada sin interferencia por la utilización de la medicación de rescate. Por último, la existencia de una anafilaxia inducida por AINE (tipo 6) contraindica de forma absoluta el uso del AINE implicado (u otros estructuralmente relacionados) durante la prueba de exposición controlada. b) En el grupo de los antibióticos beta-lactámicos, en que puede hacerse un fina valoración de sensibilización de grupo (núcleo beta-lactámico) o específico (propio de una cadena lateral), puede valorarse la conveniencia de confirmar la tolerancia de fármacos alternativos del mismo grupo, con el fin de que cuando se realice el informe restrictivo en cuanto a la evitación del grupo de fármacos, pueda dejarse abierta la posibilidad de utilización de otros fármacos del mismo grupo, cuya buena tolerancia haya sido confirmada (Figura 1). c) En el grupo de los antibióticos macrólidos, en el que la reactividad de grupo parece ser más baja, se podría confirmar la

10 1358 Diagnóstico de la alergia a los fármacos buena tolerancia de otros antibióticos del mismo grupo con el fin de no realizar una indicación demasiado restrictiva, de la misma manera que en el grupo de quinolonas pudiera confirmarse la utilización de algún preparado del mismo grupo en un paciente susceptible de recibir dicho tipo de antibioterapia. Contraindicaciones En las gestantes, pacientes con gran riesgo debido a otras enfermedades (infección aguda, asma pobremente controlada, enfermedad cardiaca, hepática o renal grave, etc.) en los que la exposición podría dar lugar a una situación de difícil control médico. No obstante, se deben valorar excepciones según el caso. Provocación con fármacos en desuso, como la estreptomicina o las sulfamidas (si bien este último grupo tiene una amplia indicación en pacientes VIH), o sustancias de validez dudosa. No debiera realizarse en caso de reacciones graves previas: vasculitis, dermatitis exfoliativas, síndromes cutáneos graves como eritema exudativo multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell, etc. En el exantema fijo medicamentoso puede plantearse la prueba de exposición, si bien habría que considerar la posibilidad de procesos evolutivos o que resultara un proceso difícil de distinguir de un Stevens-Johnson. Intervalo de tiempo entre la reacción y la prueba de exposición controlada Para iniciarse el estudio, la reacción debe haberse resuelto completamente. La medicación utilizada para controlar la reacción se debe suspender el tiempo recomendado, para que no interfiera en la prueba: 1. Antidepresivos (imipramina, fenotiazinas): 5 días antes. 2. Antihistamínicos: 3 días antes. 3. Glucocorticoides: salvo en los de liberación retardada en que sería aconsejable dejar 3 semanas, en los de rápida actuación en casos de dosificación superior a 50 mg al día convendría dejar pasar una semana y por debajo de 50 mg al día, aproximadamente durante 3 días. 4. Betabloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, durante 1 día. 5. Antileucotrienos: no hay datos al respecto; se sabe que no producen ningún grado de inhibición para la realización de pruebas cutáneas con alérgenos (125), por lo que parece que no debieran interferir para la realización de pruebas de exposición controlada, si bien, en el caso de intolerancia a los AINE con asma, habría que valorar su suspensión al menos 48 horas antes. Como norma general, se recomienda realizar el estudio al menos cuatro semanas después de la presentación del episodio. Procedimiento para la realización de pruebas de exposición controlada con medicamentos Existen escasos documentos que protocolicen el estudio de la hipersensibilidad a medicamentos (1), pero más limitada es la protocolización de pruebas de exposición controlada que, si bien se considera necesaria en ciertas condiciones, precisamente se prevé una variable actuación de unas ocasiones a otras (126), si bien podemos recoger datos de grupo ENDA (123). Es aconsejable una planificación del estudio individualizada según la historia clínica y cumpliendo unos requisitos básicos. Se realiza en una sala de pruebas, accesible a la llamada de urgencias, que debe contar con la infraestructura necesaria para el tratamiento de una reacción que pudiera ocurrir y para proporcionar comodidad al paciente durante el tiempo que dure la prueba. La sala de pruebas debiera constar de dos zonas: una sala de espera próxima al control de enfermería con facilidad de acceso al equipo médico y un laboratorio de pruebas. El laboratorio debe contar con recursos humanos y de material para la preparación de los medicamentos. El control inicial y la realización de la prueba recaen habitualmente en la enfermería, por lo que se requiere personal formado en el reconocimiento y manejo inicial de posibles reacciones. El equipo médico, debe estar presente a lo largo de toda la prueba. El fármaco con el que se va a trabajar debe estar preparado con antelación para que no haya contratiempos de preparación o falta de dosis. En algunas unidades de alergia parte de la preparación de los fármacos la realiza el servicio de farmacia. Los medios necesarios o aconsejables para la realización del estudio de provocación son: Material inventariable: camilla para recuperación y aislamiento de paciente con reacción, espirómetro, rinomanómetro (en casos muy determinados), medidores de pico-flujo, báscula, tallímetro, armario de almacenamiento de fármacos, cuchillo, tijeras, balanza de precisión, mortero, gradillas, infraestructura de oxígeno, mascarilla de resucitación, ambú y tensiómetro. Material fungible: suero salino, agua destilada, fármacos para preparación de dosis de provocación, cápsulas opacas, lancetas, jeringuillas, viales vacíos, agujas, filtros millipore, guantes y medicación de rescate (ampollas de adrenalina, betamiméticos de rápida actuación para inhalación, corticoides y antihistamínicos inyectables). Preparación de los medicamentos, según la vía de administración En la exposición oral se utilizan cápsulas opacas, habitualmente de gelatina. El fármaco se obtiene a partir de presentaciones comerciales simples, sin asociaciones. Se pesa con una balanza de precisión y el llenado puede ser manual con espátula o mediante capsulador; este último sistema se utiliza habitualmente en los servicios de farmacia y es aconsejable para la preparación de numerosas cápsulas. Las cápsulas de placebo se rellenan con sacarosa o talco. En la preparación para exposición parenteral, lo ideal es la utilización de cámara de flujo laminar siguiendo las normas para la elaboración de preparados estériles. Pero, debido a la dificultad de acceso a estas cámaras, habitualmente las diluciones