COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos

Transcripción

1 2014, Año de Octavio Paz. COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos SUBCOMITÉ DE EVALUACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS GUÍA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS QUE CONTENGAN COMO BIOFÁRMACO INSULINA HUMANA RECOMBINANTE Y SUS ANÁLOGOS. CONSIDERANDO Con fundamento en los artículo 17, 17bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fracción VII Bis 2, XIII Bis 1, XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fracción IV, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas números NOM-059-SSA1-2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA publicada en el Diario Oficial de la Federación el 25 de Junio de 2013, Buenas prácticas de fabricación para fármacos, NOM-177-SSA1-2013, Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la Farmacovigilancia, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 07 de Enero de El medicamento biotecnológico de referencia será el reconocido por la COFEPRIS y estará publicado en la página web: 1. OBJETIVO: Establecer las pruebas mínimas de biocomparabilidad que deberán cumplir los medicamentos biotecnológicos que contengan como biofármaco Insulina humana recombinante y sus análogos con la indicación terapéutica señalada, y que deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como medicamento biotecnológico biocomparable de fabricación nacional o extranjera. 2. ALCANCE: Esta guía es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos biotecnológicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento biotecnológico de referencia y el medicamento biotecnológico de prueba que contenga como biofármaco

2 Insulina humana recombinante y sus análogos con la indicación terapéutica señalada. Las pruebas realizadas en territorio nacional con población mexicana deberán cumplir con lo establecido en la NOM-177- SSA y en caso de que se realicen en el extranjero, deberán apegarse a lo indicado en las Guías Internacionales de las Agencias reconocidas por la COFEPRIS. 3. INTRODUCCIÓN: La insulina es un polipéptido compuesto por 51 aminoácidos que se distribuyen en dos cadenas. La cadena A, tiene 21 aminoácidos, y la cadena B 30 aminoácidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por 2 puentes de disulfuro ubicados entre los aminoácidos A-7/B-7 y A-20/B-19; además la cadena A, tiene también un puente interno de disulfuro entre los aminoácidos A-6/A-11. Los análogos de insulina se diferencian de la insulina humana por la sustitución de aminoácidos u otros cambios químicos tales como la adición de una cadena de ácido graso dentro de la molécula. Las preparaciones de insulina también pueden diferenciarse de acuerdo a sus perfiles farmacocinéticos /farmacodinámicos, clasificándose como productos de acción rápida, corta, intermedia y de acción prolongada. Aunado a lo anterior pueden encontrarse en presentaciones que contengan un solo tipo de insulina o en forma de mezclas o preparaciones premezcladas que contienen insulinas con diferentes perfiles farmacocinéticos en diferentes proporciones (de acción rápida con insulina de acción corta, de acción intermedia con insulina de acción prolongada). Las normas actuales de calidad en la comparabilidad proporcionan información sobre la caracterización y análisis de medicamento biológico similar y su comparador. Para insulinas recombinantes, se debe prestar atención a las sustancias relacionadas en el producto / impurezas e impurezas relacionadas con el proceso, y en particular a las formas desaminadas y otras formas que pudieran derivarse a partir del vector de expresión o de algunos de los pasos de conversión eliminando el péptido C y la regeneración de los tres dimensiones estructura. 4. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE BIOCOMPARABILIDAD 4.1. ANTECEDENTES TÉCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Incluir la descripción del proceso de fabricación del biofármaco y del medicamento biotecnológico, considerando al menos: Relación de los materiales de partida (microorganismos (cepas), lotes semilla, líneas celulares, sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) así como de las materias primas (medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibióticos, etc.) utilizadas en la fabricación del biofármaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen animal.

3 Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricación del biofármaco, asimismo establecer los controles para las etapas del bioproceso: propagación, fermentación o cultivo celular, cosecha, purificación e inactivación, entre otras. Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricación del medicamento biotecnológico de prueba, indicando los controles durante el proceso. Además indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricación y los análisis cualitativos y cuantitativos para el seguimiento del biofármaco y de las impurezas CONTROLES DE CALIDAD Demostrar en el medicamento biotecnológico de prueba las siguientes características de pureza y estabilidad: Pureza a. Ausencia de otras proteínas además de la de interés. Será necesario demostrar una pureza no menor del 95%. b. Cuantificación de impurezas relacionadas al producto. Presencia de proteína modificada químicamente (oxidación, desamidación, glicación, etc.) o variantes, como pueden ser agregados o productos de proteólisis del producto de interés. c. Cuantificación de impurezas relacionadas al proceso. Proteínas de hospedero, endotoxinas, substancias utilizadas en la producción: inductores, inhibidores de proteasas u otros contaminantes potenciales Estabilidad Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrés en el biofármaco y en el medicamento biotecnológico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 5. DETERMINACIÓN DE LA BIOCOMPARABILIDAD 5.1. CARACTERIZACIÓN Presentar las especificaciones, métodos de análisis y certificados analíticos de manera comparativa realizados a 3 lotes del medicamento biotecnológico de prueba versus 3 lotes del medicamento biotecnológico de referencia.

4 La caracterización podrá ser realizada en territorio nacional o en otro país, utilizando como medicamento biotecnológico de referencia el reconocido por la COFEPRIS. En caso de que se utilicen métodos no farmacopeicos, presentar la validación correspondiente de acuerdo a la NOM-177-SSA La validación de los métodos deberá considerar por lo menos los siguientes parámetros: linealidad, precisión, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparación de lote a lote y estabilidad. Evaluar las siguientes características de los medicamentos biotecnológicos, las que deberán ser comparables Identidad Reportar la secuencia del gen utilizado para la producción recombinante del medicamento biotecnológico de prueba y la traducción a secuencia de aminoácidos esperada. Anotar la secuencia del gen, señalando los codones de inicio y término de la traducción. La secuencia de aminoácidos deberá anotarse señalando los puentes disulfuro. Se presentará una alineación de la secuencia de aminoácidos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia, las que deberán ser idénticas. Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnológico de prueba determinando las siguientes propiedades: a. Secuenciación. b. Peso molecular. c. Potencia Determinación de la estructura: a. Mapeo de puentes disulfuro. b. Peso molecular de la cadena A y la cadena B Determinación del punto isoeléctrico Contenido de Zinc Actividad biológica, se presentará como parte de los estudios preclínicos ESTUDIOS PRECLÍNICOS Todos los estudios preclínicos deberán realizarse comparando al menos un lote del medicamento biotecnológico de prueba versus un lote del medicamento biotecnológico de referencia, y su diseño

5 debe estar enfocado a detectar diferencias farmacológicas y toxicológicas entre los medicamentos de estudio Estudios farmacológicos Farmacodinamia: Toxicología a. Estudios in vitro Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar diferencias y que el diseño contemple un número suficiente de diluciones por curva que permita una caracterización completa de la respuesta dependiente de la concentración. Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades intrínsecas de la molécula y los métodos empleados deben encontrarse plenamente descritos en la literatura científica. Por otra parte, se consideran como bioensayos a aquellos que proporcionan evidencia de la actividad biológica de la molécula, los cuales pueden emplearse en este apartado siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento biotecnológico de referencia. Los estudios mínimos a presentar en este apartado son: Unión a receptor (Insulina y a IGF-1). Bioensayo(s). Sólo deberán realizarse en caso de que existan cambios relevantes en la formulación respecto al medicamento biotecnológico de referencia. Los estudios toxicológicos sólo se realizarán si existiera la necesidad de información adicional a la obtenida en los estudios in vitro. La duración debe estar justificada y deberá tomarse en cuenta el comportamiento farmacocinético de la molécula y su uso clínico. Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocinética y la farmacodinamia del medicamento biotecnológico de prueba con el de referencia, está comparación deberá evaluar un efecto dosis respuesta en el rango de la dosis terapéutica para uso en humanos ESTUDIOS CLÍNICOS a. Estudio clínico farmacocinético/farmacodinámico a dosis única con diseño cruzado o en paralelo, en voluntarios sanos o pacientes.

6 b. Estudio clínico fase IIb a dosis múltiple con diseño en paralelo, en pacientes con Diabetes tipo I, duración 26 semanas. Incluir la evaluación de la respuesta de inmunogenicidad y metas terapéuticas establecidas por protocolo. Nota: En caso de que los resultados del Estudio Clínico Fase IIb no proporcionarán suficiente información de seguridad y eficacia, el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos solicitará un Estudio de equivalencia terapéutica (Fase III). 6. FARMACOVIGILANCIA Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar, caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnológico de referencia así como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener: a. La especificación sobre la seguridad del producto, deberá incluir la información de seguridad de riesgos conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorización, así como la descripción y justificación de la Información faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorización). b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3 Vigilancia activa y A.4 Estudios comparativos y observacionales, incluidos en el Apéndice Informativo A de la NOM-220-SSA o su equivalente en la normatividad vigente. Es posible seleccionar alguno de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia, de cohorte o estudios de casos y controles, justificando la selección del estudio en función de la calidad de la información obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por un tiempo significativo, buscando intencionadamente la evaluación de inmunogenicidad cuantitativa a dosis repetidas y el reporte de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de Eventos Adversos este apegado a la terminología incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). c. Plan de Minimización de Riesgos, con énfasis en la descripción de las medidas a tomar en los casos de falta de eficacia o nuevos riesgos identificados.

7 7. REFERENCIAS R, Owens, David. (2011). Insulin Preparations with Prolonged Effect. Diabetes Technology & Therapeutics, 13, Supplement 1, S-4 S-14. D.A. de Luis., Romero, E. (2012). Análogos de insulina: modificaciones en la estructura, consecuencias moleculares y metabólicas. SEMERGEN, Vol. 39 (1), Drug Bank. Open Data Drug&Drug Target Database. (2014). Recuperado de: Iri B Hirsch. (2005). Insulin Analogues (Review Article). The New England Journal of Medicine. 352; 2. Hansen BF, Glendorf T, Hegelund AC, Lundby A, Lu tzen A. (2012) Molecular Characterization of Long- Acting Insulin Analogues in Comparison with Human Insulin, IGF-1 and Insulin X10. PLoS ONE, 7, European Medicines Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. (2005). Recuperado de: