1. OBJETIVO 2. ALCANCE

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1 LINEAMIENTOS PARA LA APLICACIÓN DE LA NORMA NOM-177-SSA QUE ESTABLECE LAS PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS PARA DEMOSTRAR QUE UN MEDICAMENTO ES INTERCAMBIABLE. REQUISITOS A QUE DEBEN SUJETARSE LOS TERCEROS AUTORIZADOS (UNIDADES CLINICAS) QUE REALICEN LAS PRUEBAS 1. OBJETIVO Establecer los lineamientos para la evaluación de las Unidades Clínicas Terceros Autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos. 2. ALCANCE Aplica a todas las evaluaciones realizadas por los integrantes del Padrón de Evaluadores y expertos técnicos de la CCAYAC, a las Unidades Clínicas Terceros Autorizados y aspirantes, para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos. 3. DEFINICIONES Biodisponibilidad, a la proporción del fármaco que se absorbe a la circulación general después de la administración de un medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo. Buenas prácticas clínicas, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí destinadas a regir los estudios clínicos para que su diseño, ejecución y el correspondiente informe sobre las actividades realizadas ofrezcan garantía de que los datos son confiables y que los derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos han sido debidamente protegidos. Capacidad instalada, es la cantidad máxima de estudios que pueden realizarse en una Unidad Clínica en un cierto tiempo y bajo condiciones controladas, que deriven en resultados confiables y de calidad. Empleando la infraestructura técnica (equipo y tecnología) material, humana y financiera. Carta de consentimiento informado, al acuerdo por escrito mediante el cual el sujeto de investigación o en su caso su representante legal autoriza su participación en la investigación, con pleno conocimiento de la naturaleza de los procedimientos y riesgos a los que se someterá, con la capacidad de libre elección y sin coacción alguna. 1/19

2 Comité de ética en investigación, al responsable de evaluar y dictaminar los protocolos de investigación en seres humanos, formulando las recomendaciones de carácter ético que correspondan, así como de elaborar lineamientos y guías éticas institucionales para la investigación en salud, debiendo dar seguimiento a sus recomendaciones. Se deben sujetar a la legislación vigente y a los criterios que establezca la Comisión Nacional de Bioética. Conflicto de interés, cuando se está sujeto a influencia directa de algún fabricante, comerciante o persona moral mercantil de los procesos y productos a evaluar. Contrato, al acuerdo escrito, fechado y firmado entre dos personas o más partes involucradas que establece cualquier arreglo sobre la delegación y distribución de labores y obligaciones y, si fuera el caso, sobre asuntos financieros. Documentos Fuente, a los documentos, datos y registros originales (por ejemplo, registros de hospital, hojas clínicas, notas de laboratorio, memoranda, diarios de los sujetos o listas de verificación de evaluación, registros de entrega de la farmacia, datos registrados de instrumentos automatizados, copias o transcripciones certificadas después de verificarse que son copias exactas, microfichas, negativos fotográficos, medios magnéticos o microfilm, rayos x, expedientes de los sujetos y registros conservados en la farmacia en los laboratorios y en los departamentos médico-técnicos involucrados en el estudio clínico). Equivalentes farmacéuticos, a los medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma sustancia o sustancias activas, en la misma forma farmacéutica, que cumplen con las especificaciones de la FEUM. Cuando en ésta no aparezca la información, puede recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. Expediente clínico, al conjunto de documentos escritos, gráficos e imagenológicos o de cualquier otra índole, en los cuales el personal de salud, deberá hacer los registros, anotaciones y certificaciones correspondientes a su intervención, con arreglo a las disposiciones sanitarias. Farmacovigilancia, a la ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de eventos adversos o cualquier problema relacionado a los insumos para la salud. Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial o de un tamaño menor, siempre y cuando el equipo, el método de manufactura, la calidad y los perfiles de disolución se conserven, que cumple los estándares de calidad oficiales establecidos en la FEUM y se fabrica conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretaría de Salud como tal, que cuenta con el registro de dicha dependencia, se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a los siguientes criterios: Medicamento innovador. En caso de no existir, cualquiera de los siguientes en el orden en que aparecen: Producto cuya bioequivalencia esté determinada. Producto que cuente con el registro más antiguo ante la autoridad sanitaria y que haya demostrado su eficacia y seguridad. Producto con una correlación in vitro - in vivo establecida. 2

3 Medicamento genérico intercambiable, a la especialidad farmacéutica con el mismo fármaco o sustancia activa y forma farmacéutica, con igual concentración o potencia, que utiliza la misma vía de administración y con especificaciones farmacopeicas iguales o comparables, que después de cumplir con las pruebas reglamentarias requeridas, ha comprobado que sus perfiles de disolución o su biodisponibilidad u otros parámetros, según sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de referencia, y que se encuentra registrado en el Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables, y se identifica con su denominación genérica. Medicamento innovador, a aquel medicamento que cuenta con la patente original a nivel mundial. Perfil de disolución, a la determinación experimental de la cantidad de fármaco disuelto a diferentes tiempos, en condiciones experimentales controladas, a partir de la forma farmacéutica. Protocolo, al documento que establece los objetivos, procedimientos y métodos que se utilizarán para realizar un estudio y analizar los datos obtenidos. El protocolo debe definir la forma en que se cumplirá con los requerimientos regulatorios. Productos bioequivalentes, a los equivalentes farmacéuticos en los cuales no se observa diferencia significativa en la velocidad y cantidad absorbida del fármaco, cuando son administrados ya sea en dosis única o dosis múltiple bajo condiciones experimentales similares. Voluntario, al sujeto sano o paciente. 4. DOCUMENTOS APLICABLES 4.1 Ley General de Salud. 4.2 Reglamento de Insumos para la Salud. 4.3 Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. 4.4 Reglamento de Control Sanitario de Productos y Servicios. 4.5 NOM-177-SSA Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizado que realicen las pruebas que un medicamento es intercambiable. 4.6 Lineamientos para cumplir las Buenas Practicas Clínicas en la Investigación para la Salud. COFEPRIS. 05 de Junio de Lineamientos que establecen los Requisitos que deben cumplir los interesados para la acreditación del Certificado de Buenas Prácticas de fabricación para la solicitud de registro sanitario, así como su prórroga y/o modificación. 4.8 CONVOCATORIA dirigida a las personas físicas o morales interesadas en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictámenes correspondientes. 4.9 Guía para evaluar la competencia Técnica de Unidades Clínicas para realizar estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia para demostrar la Intercambiabilidad de medicamentos, CCAYAC-G Acuerdos del Grupo de Expertos en Pruebas de Intercambiabilidad para Medicamentos Genéricos del Consejo de Salubridad General Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos y señala el medicamento de referencia correspondiente vigente 3

4 5. RESPONSABILIDADES Los Terceros Autorizados deben de dar cumplimiento a los requisitos establecidos en este documento y guías de evaluación CCAYAC-G-05, además de las disposiciones aplicables. 6. CRITERIOS DE LA ACTIVIDAD 6.1 Requisitos generales Punto de la NOM-177-SSA Ver punto 6.11 de los criterios para unidades analíticas de perfiles de disolución. Punto de la NOM-177-SSA Al realizar el estudio de Bioequivalencia, se debe contar con el Perfil de Disolución previo a la realización del estudio, ante una excepción justificar técnica y científicamente con evidencia documentada del mismo. El Perfil de Disolución podrá ser realizado por el Laboratorio patrocinador o por un Tercero Autorizado en el rubro.. Punto de la NOM-177-SSA Cuando el medicamento contenga más de un fármaco se debe evaluar el perfil de disolución o la bioequivalencia de acuerdo a la prueba de intercambiabilidad asignada por el Consejo de Salubridad General, según lo publicado en el DOF. En caso de una excepción, se llevará el caso al CONSEJO DE SALUBRIDAD GENERAL. La unidad responsable de generar el dictamen, será la unidad analítica. El informe final deberá ser firmado por las unidades involucradas. En caso de requerir realizar un piloto, el tamaño de muestra mínimo deberá ser de 12 voluntarios y contar con el apartado 6.11 de este mismo documento. 6.2 Organización Punto de la NOM-177-SSA Contar con un Acta Constitutiva en la cual, se avale la identidad legal y el objeto social de la Unidad, éste debe dar alcance al rubro en el que se solicita la autorización. Tanto la constitución como el objeto social de la unidad no deben presentar conflicto de interés. En caso de que se encuentren en algún Hospital, 4

5 Universidad o Institución, además, de comprobar dicha personalidad, deberán acreditar documentalmente que han sido designados para funcionar como Tercero Autorizado dentro de sus instalaciones de la NOM-177-SSA Manual de Organización o equivalente, con la descripción detallada de la estructura de la organización del solicitante, incluyendo el organigrama (Director General, Representante Legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Comité de ética en Investigación, Coordinador del estudio Clínico o Investigador Principal, Médicos, Enfermeras, Flebotomistas, Técnicos Laboratoristas y Auxiliares; como mínimo); la descripción de puestos (escolaridad, experiencia, conocimientos requeridos, funciones y responsabilidades como mínimo); las líneas de comunicación y niveles jerárquicos, que permitan la confiabilidad y seguridad de los datos e información generada. La unidad debe contar con catálogo de firmas y rúbrica del personal que la conforma, así como el puesto que ocupa. - Coordinado r de Estudio clínico/inves tigador Principal Médico Represent ante Legal Director General Comité de ética en investigació n Responsable Sanitario Aseguramie nto de Calidad Enfermera s *Flebotomist as *Técnicos Laboratoristas *Auxiliares Nota. El organigrama presentado es general (figuras normativas), no limita el contar con mas puestos o puestos de apoyo, para cumplir con las actividades requeridas y demanda de estudios. 5

6 6.3 Personal Punto , de la NOM-177-SSA Se debe contar con los expedientes de todo el personal involucrado en la organización, los cuales deben contener lo siguiente: constancias de capacitación, evidencia documentada de los procedimientos técnicos y de calidad, CV s actualizados anualmente y que avalen la experiencia para desempeñar las funciones asignadas de acuerdo al puesto, así como contar con cartas de confidencialidad y no conflicto de interés. El personal de nuevo ingreso debe cumplir con un periodo de inducción al puesto y contar con los registros de capacitación y evaluación en las funciones que va a realizar. Punto de la NOM-177-SSA Se debe presentar la evidencia de seguimiento al programa de capacitación, así como la verificación de la eficacia del mismo. El programa de capacitación deberá contener como mínimo cursos en los siguientes temas: Sistema de Gestión de Calidad, Aseguramiento de Calidad, Higiene y Seguridad, Buenas Prácticas Clínicas, Estadística, Manejo de emergencias clínicas, y demás temas técnicos inherentes al proceso clínico. Se deberán detectar las necesidades de capacitación del personal de la unidad. La capacitación debe realizarse a todos los niveles de la organización y el programa deberá contar con un nivel de cumplimiento mínimo del 80%. La unidad puede recurrir a organizaciones externas competentes para la formación de su personal o realizarlo de manera interna, pero deberá documentar la manera en que será llevada a cabo dicha capacitación. Punto de la NOM-117-SSA Deberán contar con el personal suficiente para cumplir con todas las actividades involucradas en el proceso clínico y de acuerdo a lo establecido en la norma. La capacidad instalada de la unidad debe establecerse considerando el número de camas, número de personal disponible por estudio. Punto de la NOM-177-SSA Todo el personal debe firmar cartas de confidencialidad, las cuales incluyan aspectos relativos al trabajo ético, la imparcialidad de los resultados, y otros que aseguren una conducta apropiada de los miembros. Punto , 10.2, , , de la NOM-177-SSA Se debe contar con un Director General, Representante Legal, Responsable Sanitario, Responsable de Aseguramiento de Calidad, Comité de ética en Investigación, Coordinador del estudio Clínico o Investigador Principal, Médicos, Enfermeras, Flebotomistas, Técnicos Laboratoristas y Auxiliares. 6

7 Responsable Sanitario. Escolaridad: Ser profesionales del área de la salud con título y cédula profesional, deberá contar con el Aviso de Alta en el formato correspondiente de COFEPRIS. Conocimiento requerido: Regulación Sanitaria, Buenas Prácticas Clínicas y estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia. No deberá presentar conflicto de interés. Funciones: Debe cubrir los requisitos y cumplir con las obligaciones que señalan la Ley General de Salud y el Reglamento de Insumos para la Salud, además de verificar que se cumplan las Buenas Prácticas Clínicas. Autorizar cualquier desviación en la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos. Gestionar trámites ante COFEPRIS. No deberá presentar conflicto de interés (por ejemplo: Autorizar actividades que él realiza). Responsable de Aseguramiento de Calidad. Escolaridad: Ser profesionales del área de la salud con título y cédula profesional. Conocimiento requerido: En sistemas de gestión de calidad, NOM-177-SSA1-1998, Buenas prácticas clínicas, y en estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia. Funciones: Debe ser independiente del coordinador del estudio y de la realización de las pruebas y análisis. Realizar una evaluación previa, durante y posterior al estudio para verificar que la unidad clínica dispone de las instalaciones, equipo, personal, materiales, procedimientos y documentación requeridos para éste. Observar y vigilar la realización del estudio. Efectuar el seguimiento del estudio y verificar: a. Que antes de iniciar el estudio clínico, se cuenta con las aprobaciones del CEI y de COFEPRIS. b. Que la selección de los sujetos se realizó de acuerdo con el protocolo y cumplen con los criterios de inclusión. Evaluar y aprobar las justificaciones médicas en la inclusión de voluntarios. c. Que se obtuvo la carta de consentimiento informado de los sujetos que participen en el estudio. d. Que el coordinador realice el estudio de acuerdo con el protocolo y que documente las modificaciones si las hay. e. Que cumple con las Buenas Prácticas Clínicas. f. Que los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones indicadas en el marbete y que se llevan los registros de contabilidad correspondientes. g. Que la administración de los medicamentos de prueba y referencia, toma de muestra y evaluación de los sujetos, se llevan a cabo en los tiempos establecidos en el protocolo, y en caso de existir desviaciones éstas se documenten. h. Que los datos se registren oportunamente en los formatos de los reportes de caso, y que la información sea rastreable con los documentos fuente. i. Que los eventos adversos se documenten en los formatos correspondientes para dicho efecto y que se informen oportunamente a la autoridad correspondiente, al patrocinador y los respectivos Comités. j. Que el manejo y almacenamiento de muestras se realice de acuerdo con los procedimientos establecidos. 7

8 Asegurar que los documentos que se generen durante el estudio incluyan la fecha, el nombre del estudio, el número de la página y, en su caso, las desviaciones al mismo, así como las acciones recomendadas y ejecutadas para resolver el problema. Asegurar que los datos registrados sean precisos, completos y verificables a partir de los documentos fuente. Informar de inmediato al coordinador del estudio/investigador principal y al responsable sanitario cualquier anomalía que comprometa la confiabilidad o la veracidad de los resultados del estudio. Elaborar un informe final de aseguramiento de calidad del estudio. Participar en actividades de Calidad y de Seguridad e Higiene. Generar los programas para la realización de las auditorias, las cuales por lo menos deberán realizarse anualmente. Comité de Ética en Investigación. Escolaridad: Deberá de estar conformado de acuerdo a lo señalado por la Comisión Nacional de Bioética, y contar con la evidencia de cumplimiento de autoevaluación ante la CNB, así como contar con el aviso de alta ante COFEPRIS. Conocimientos requeridos: Experiencia y/o capacitación en los temas a evaluar, por ejemplo: NOM-177- SSA1-1998, Buenas prácticas clínicas, estadística, bioética, estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia, farmacología etc. Funciones: Cumplir con lo establecido en la CNB. Es el responsable de revisar, evaluación y dictamen de los protocolos de investigación, consentimiento informado, cartas de compromiso de no embarazo, publicidad para reclutamiento de voluntarios, enmiendas a la documentación etc. El Comité deberá de emitir y documentar todas sus opiniones técnicas. Coordinador del estudio Clínico o Investigador Principal. Escolaridad: Médico con título y cédula profesional. Conocimientos requeridos: Experiencia en la NOM-177-SSA1-1998, Buenas Prácticas Clínicas, Investigación clínica, diseño de protocolos, estadística, farmacología, ejecución de estudios clínicos, bioética, farmacovigilancia etc. Funciones: Elaborar o en su caso revisar el protocolo de estudio clínico, asegurando la factibilidad del mismo tomando en cuenta las instalaciones, insumos y el personal disponible. Autorizar cualquier desviación en la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos, debe sancionar el programa de actividades y el desarrollo del estudio bajo los lineamientos de las Buenas Prácticas Clínicas que incluya al menos las siguientes acciones: a. Asegurarse que el protocolo esté autorizado por las autoridades competentes. b. Verificar la obtención de la Carta de Consentimiento Informado de cada sujeto que participe en el estudio. c. Verificar que el personal que tome parte en el estudio se apegue a lo establecido en el protocolo. d. Definir las actividades concretas y responsabilidades del personal que realiza el estudio. e. Reportar los eventos adversos de acuerdo con lo que establece la Ley, sus reglamentos y demás disposiciones aplicables. 8

9 f. Informar de inmediato al Responsable Sanitario, al Centro Nacional de Farmacovigilancia y, en su caso, a la empresa o institución que solicite el estudio, de cualquier evento adverso no esperado o cualquier suceso que ponga en riesgo la salud y bienestar de los sujetos. g. Verificar el registro completo y oportuno de las actividades durante la realización del estudio. h. Verificar el registro oportuno y la fidelidad de la transcripción de los datos en los Reportes de Caso. i. Verificar que los voluntarios cumplan con los criterios de inclusión y que no estén comprometidos en algún criterio de exclusión. Evaluar y aprobar las justificaciones médicas en la inclusión de voluntarios. j. Vigilar el estado físico de los voluntarios durante y después del estudio y realizar un seguimiento posterior en caso necesario. k. Elaborar un informe clínico final y justificar las desviaciones que se hayan hecho al protocolo. Participar en actividades de Calidad y de Seguridad e Higiene. Médicos que realicen el reclutamiento Escolaridad: Médico con título y cédula profesional. Conocimientos requeridos: Experiencia en realización de estudios clínicos, NOM-177-SSA1-1998, Buenas prácticas Clínicas, Buenas prácticas de documentación, sistemas de calidad, experiencia en estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia etc. Funciones: Realizar las historias clínicas de los posibles voluntarios. Verificar, la realización de las pruebas de laboratorio y gabinete. Justificar clínicamente la inclusión de voluntarios cuando aplique. Asegurar que los expedientes de los voluntarios participantes cumplan con los criterios de inclusión de acuerdo al protocolo. Asegurar que los datos registrados sean precisos, correctos, legibles y verificables a partir de los documentos fuente. Verificar que los instrumentos de medición cuentan con informe de calibración vigente. Médico Urgenciólogo /Experto en atención de emergencias clínicas Escolaridad: Médico con título y cédula profesional. Conocimientos requeridos: Experiencia en la atención de emergencias clínicas, NOM-177-SSA1-1998, Buenas prácticas Clínicas, etc. Funciones: Estar presente en el desarrollo de los estudios clínicos, es el responsable de contar con los insumos necesarios del carro rojo, así como de garantizar la funcionalidad de los equipos para atender las emergencias clínicas, por ejemplo: desfiblrilador. Enfermeros. Escolaridad: Ser profesionales, o tener carrera técnica, con título y/o equivalente. Conocimientos requeridos: Experiencia en el desarrollo de estudios de bioequivalencia, NOM-177- SSA1-1998, Buenas Prácticas Clínicas, toma de muestras sanguíneas, y signos vitales, sistemas de calidad, buenas prácticas de documentación, Manejo y disposición de RPBI s etc. Funciones: Identificación de los insumos para el estudio clínico. Asistencia para el cuidado de los voluntarios de los estudios. Toma de muestras biológicas. Apoyo en el manejo de eventos adversos, presentados por los voluntarios en los estudios clínicos. Vigilancia, monitoreo y registro de signos vitales de los voluntarios. 9

10 Toma de muestra para prueba de embarazo y antidoping. Participar en actividades de Calidad y de Seguridad e Higiene. Flebotomistas. Escolaridad: Ser profesionales, o tener carrera técnica, con título y/o equivalente. Conocimientos requeridos: Conocimientos y/o capacitación en la NOM-177-SSA1-1998, Buenas Prácticas Clínicas, Toma de muestras sanguíneas, sistemas de calidad, Buenas Prácticas de Documentación, Manejo y disposición de RPBI s. Funciones: Tomar las muestras biológicas de a cuerdo a lo establecido en el protocolo. Manejar las contingencias clínicas de acuerdo a lo establecido en PNO s. Manejar los RPBI s de acuerdo a las disposiciones aplicables. Participar en actividades de Calidad y de Seguridad e Higiene. 6.4 Sistema de Gestión de Calidad Punto 6.1.1, , , , , y de la NOM-177-SSA La unidad debe establecer, documentar, implementar y mantener en mejora continua el Sistema de Gestión de Calidad, el cual deberá dar alcance a las actividades realizadas y a los requisitos normativos. a. El sistema debe contar con un Manual de Calidad en el que se documenten la misión, visión, objetivos y políticas de calidad, responsabilidades de la dirección y responsable en materia de calidad, niveles de documentación y descripción de los procesos con referencia a los procedimientos empleados. b. El sistema debe asegurar la correcta emisión, revisión, aprobación, difusión, actualización, control y disposición de los procedimientos, para asegurar la calidad e integridad de los datos generados durante la ejecución de las pruebas y análisis. c. El sistema debe contar con procedimientos técnicos y de calidad en los que sea describa todos los pasos involucrados en el proceso de manera clara, correcta y precisa. Cualquier desviación de la ejecución de las actividades establecidas en los procedimientos debe ser autorizada por el Responsable de Aseguramiento de Calidad, Coordinador del Estudio o Investigador Principal; y por el Responsable Sanitario. d. El sistema debe generar y mantener registros que cumplan con estándares de confiabilidad, integridad, seguridad, manejo y rastreabilidad, e impedir su alteración y falsificación. e. El sistema debe establecer los controles para la identificación, el almacenamiento, la protección, la recuperación, el tiempo de retención y la disposición de los registros. f. Los responsables en materia de calidad deben verificar que se documenten y resuelvan las desviaciones detectadas en la ejecución de las actividades de acuerdo a lo establecido en los procedimientos, en el protocolo para la realización del estudio. g. El sistema debe contemplar la realización de auditorias internas anuales bajo un programa establecido. Se debe contar con un grupo auditor capacitado. La auditoria debe contar con evidencia de plan, guía e informe de auditoria. Las no conformidades deben documentarse en un formato y ser analizadas con herramientas de calidad para establecer su causa raíz. La documentación y seguimiento de las acciones preventivas, correctivas y de mejora deben establecerse en un plan y ser verificadas. 10

11 h. En caso de contar con documentación o registros electrónicos, se debe contar con procedimiento que asegure el control y validación de los mismos. 6.5 Instalaciones Punto y de la NOM-117-SSA Se debe contar con un plano de las instalaciones. El laboratorio debe tener instalaciones y áreas de trabajo definidas, identificadas, separadas, y ventiladas. Las áreas deberán estar ordenadas, limpias y en condiciones que garanticen la seguridad de los voluntarios y del personal que labora en la unidad. En el caso de utilizar medicamentos fotosensibles, se debe contar con iluminación necesaria para evitar su degradación en el área de toma de muestra. El área de archivo deberá ser de acceso controlado, con registros de temperatura y humedad que garantice que los documentos se conservan en buenas condiciones y se evita su deterioro, debe contar con detectores de humo y extintores así como todas las medidas de seguridad necesarias. El área de almacenamiento de medicamentos debe ser de acceso, y bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Punto , , , , de la NOM-177-SSA La unidad debe contar con: consultorio, dormitorio, área de recreo, área de comedor, sanitarios, área de emergencia médica, área de toma de muestras, área de enfermería, área del médico de guardia, área séptica, área temporal de almacenamiento de RPBI s, área de almacenamiento de muestras, almacén de insumos, área de archivo, área de almacenamiento de medicamentos y área de casilleros. Punto de la NOM-177-SSA La unidad debe contar con una fuente de energía eléctrica de emergencia, la cual esté bajo mantenimiento periódico con la evidencia respectiva de esta actividad, como registros, bitácora etc. 6.6 Equipos e Instrumentos de Medición Punto de la NOM-177-SSA Los instrumentos de medición deben estar calibrados por un organismo acreditado, y los equipos calificados, los patrones de referencia que sean empleados para estos servicios, deben contar con carta de trazabilidad e informe de calibración. Se debe contar con el equipo, instrumentos y consumibles para que se realicen correctamente los estudios de Biodisponibilidad y/o Bioequivalencia. Los instructivos y manuales de operación y servicio, deben estar accesibles al personal. Se debe contar con inventario actualizado, un programa anual de calibración y mantenimiento preventivo-correctivo, y el historial de los servicios realizados. 11

12 6.7 Seguridad Punto de la NOM-177-SSA Se debe contar con una Comisión de Higiene y Seguridad ó Protección Civil. Tener establecido por escrito medidas de seguridad (Manual de Higiene y Seguridad/ Reglamento/Procedimientos) que garanticen la protección del personal que labora en las diversas áreas. Instruir al personal en el manejo de equipo de seguridad y primeros auxilios. Contar con un botiquín de primeros auxilios y registros de su revisión periódica así como con los dispositivos necesarios inherentes a los riesgos de incendio, señalizaciones en caso de sismo y otros que puedan originarse. Identificar la ruta de evacuación, las salidas de emergencia y señalizaciones de seguridad. Los puntos de reunión y salidas de emergencia deben estar claramente identificadas y sin obstrucción. Disponer de los materiales y el equipo de seguridad mínimo necesario para realizar su trabajo (bata, zapatos, guantes, etc.). Evidenciar la realización de simulacros de seguridad del personal. Contar con un procedimiento para el manejo de contingencias por fallas eléctricas, de equipo y ausencia de personal. 6.8 Seguridad Clínica Punto de la NOM-177-SSA Se debe contar personal capacitado en el manejo del Carro rojo y Desfibrilador con monitor, los cuales deben tener los procedimientos, registros de control y bitácora de uso. Se debe contar con personal capacitado en los atención de emergencias clínicas, mostrando evidencia en cursos de RCP, ACLS y/o con el certificado correspondiente vigente para la atención de emergencias médicas propias del estudio clínico, así como procedimiento y programa de capacitación respectivo. La unidad debe contar con un contrato para servicio de Hospital (cercano a la unidad) y ambulancia. Se debe realizar simulacro de traslado de voluntario y desalojo de instalaciones. 6.9 Muestras Farmacéuticas Punto de la NOM-177-SSA Utilizar como medicamento de referencia el indicado por la Secretaría, a través del área competente, el cual debe estar comercialmente disponible y vigente, de acuerdo a lo publicado en la Relación de Especialidades Farmacéuticas Susceptibles de Incorporarse al Catálogo de Medicamentos Genéricos, se Determinan las Pruebas que deberán Aplicárseles y Señala el Producto de Referencia Designado, vigente. El medicamento de referencia puede ser entregado por el patrocinador o adquirido por el tercero, y deberá entregarse en su envase original con copia de la factura de compra. 12

13 Punto de la NOM-177-SSA El medicamento de prueba debe contar con la carta del fabricante en la que se señale si es un lote estándar de producción, o bien un lote escalonado y que fue elaborado bajo las buenas prácticas de fabricación con base a la NOM-059-SSA1-Vigente o entregar Carta, bajo protesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba firmada por el Responsable Sanitario. Así mismo el Tercero Autorizado debe solicitar evidencia al patrocinador del Certificado de Buenas prácticas de fabricación. Punto de la NOM-177-SSA Deben llevarse registros de recepción, uso, destino y balance de los medicamentos de prueba y de referencia; los registros de recepción deben señalar los datos como el nombre de los medicamentos, cantidad, lote, fecha de caducidad, forma farmacéutica, dosis, características del envase primario y secundario, así como la integridad de las mismas. Se debe contar con criterios de aceptación y rechazo de los medicamentos en un procedimiento. Punto de la NOM-177-SSA Para realizar el estudio, el medicamento de prueba debe tener al menos 1 año de vigencia antes de su fecha de caducidad al momento de realizar el estudio. Para el medicamento de referencia se podrá realizar el estudio, siempre y cuando no haya caducado al momento de iniciarlo. Punto y de la NOM-177-SSA El Tercero debe solicitar al Patrocinador los medicamentos de prueba y de referencia en cantidad suficiente para realizar tres veces el estudio, (un estudio realizado y dos más por realizar). Los medicamentos de prueba y de referencia deben almacenarse de acuerdo con las indicaciones de la etiqueta. El almacenamiento de los productos debe considerar mantener un resguardo que evite su pérdida, confusión y mantenga la confidencialidad del Patrocinador , , y de la NOM-177-SSA El certificado de análisis de los medicamentos de referencia y prueba, deben señalar las pruebas de valoración y uniformidad de dosis (expresada como uniformidad de contenido), así como aquellas que permitan demostrar su control de calidad, basándose como primera referencia en FEUM. En el certificado de análisis se debe indicar la especificación a cumplir, el resultado y la referencia de la metodología empleada en el análisis, fecha de caducidad, lote, fecha de fabricación (cuando aplique), nombre del producto. Dicho documento debe emitirse en idioma español. 13

14 La unidad debe verificar y reportar que el porcentaje de valoración del medicamento de prueba y de referencia está dentro de los límites farmacopeicos y que la diferencia entre ellos no es mayor al 5%. El certificado de análisis podrá ser emitido por el laboratorio patrocinador o un Tercero Autorizado (únicamente, Laboratorio de prueba) Muestras Biológicas Punto , , , , de la NOM-177-SSA La unidad debe contar con equipo, materiales y procedimientos así como con un sistema de seguridad que garantice la protección del personal en la obtención, manejo, procesamiento, almacenamiento, transporte y disposición final de muestras biológicas. Todo el personal involucrado en el manejo de muestras, debe conocer las propiedades de los materiales bajo estudio para que se manejen, almacenen y desechen apropiadamente. El almacén temporal para el desecho de las muestras biológicas, debe ser en un lugar aislado e ventilado e identificado. La unidad debe disponer de un área para la obtención de muestras debidamente equipada y bajo condiciones de seguridad. El área debe ser en tamaño adecuado con iluminación y ventilación. Dicha área debe contar con los insumos necesarios para la toma de muestra y reloj (calibrado) para la medición de tiempo de toma de muestra. La actividad de disposición final de los residuos biológicos infecciosos, debe realizarse bajo un procedimiento. Se debe contar con el contrato de servicio con empresa autorizada y los manifiestos de recolección. El transporte de las muestras biológicas para su entrega a la unidad analítica debe realizarse por personal capacitado de la unidad clínica, bajo un procedimiento específico y cadena de frío controlada. Se debe demostrar bajo registro que la cadena se mantiene a lo largo del tiempo de transporte. Las temperaturas registradas deben realizarse con termómetros calibrados. El empaque o contenedor empleado debe mantener íntegras y protegidas a las muestras.el responsable de aseguramiento de calidad tanto de la unidad clínica como unidad analítica deben verificar dicha actividad. Se debe contar con los registros respectivos de transporte, entrega y recepción Prueba de Bioequivalencia en humanos Punto 8.1, 8.2, 8.2.1, 8.2.2, de la NOM-177-SSA Para la aprobación de los protocolos para las pruebas de bioequivalencia, se debe contar con: 1. Oficio de Autorización favorable de la unidad clínica el cual indique: versión, fecha, notificación de seguimiento, vigencia de la autorización 14

15 2. Aceptación del Titular de la Unidad clínica para conducir el estudio, identificándolo. 3. Investigador principal: conducción, apego a BPC, Confidencialidad y reporte de EAs, norma de Farmacovigilancia. 4. Carta, bajo protesta de decir verdad, del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura del fabricante del medicamento de prueba firmada por el Responsable Sanitario. 5. Certificado analítico del producto de prueba emitido por el fabricante, indicando lote y especificaciones, FEUM. 6. Carátula del protocolo: Titulo, clave, fecha-versión, denominación genérica, Responsable Sanitario, patrocinador, investigador principal, coordinador clínico, monitor, unidad clínica, responsable, unidad analítica responsable, Aseguramiento de calidad-respionsable, estadístico. 7. Protocolo aprobado por el comité de ética e investigación: Procedimientos de acuerdo al perfil del producto. Lineamientos para cumplir las BPC en investigación para la salud. 8. Farmacodinámica y Farmacocinética del producto. Planteamiento del problema, justificación. Objetivos generales y específicos, hipótesis estadística, diseño, población de estudio, procedimientos, medicamentos, determinaciones y análisis. Una vez que el protocolo ha sido aprobado por el Comité, se deberá enviar a COFEPRIS de acuerdo a lo indicado en el Diario Oficial de la Federación de fecha 28 de Enero de La Unidad Clínica deberá asegurarse de que el Comité de Ética en Investigación, esté conformado de acuerdo como lo señala la Ley General de Salud a través de la Comisión Nacional de Bioética. El Comité de Ética en Investigación, deberá contar con el aviso de alta ante COFEPRIS, así como con Acta de conformación, firmada y fechada por todos los integrantes. Deberá contar con Reglamento de trabajo, así como contar con los procedimientos que describan su operación. La Unidad Clínica y el Comité o los Comités deberán ser independientes, y autónomos. Deben contar con la evidencia de discusión de los protocolos por cada uno de los integrantes. Ningún protocolo podrá contar con carta de aprobación firmada por el presidente del mismo, sin antes contar con la votación respectiva de los miembros de dicho Comité. Todos los miembros sin excepción, así como los asesores externos deberán contar con carta de confidencialidad y no conflicto de intereses. Se debe contar con evidencia de que los miembros cuentan con capacitación y experiencia necesaria para la revisión de estudios de biodisponibilidad y/o bioequivalencia, y del conocimiento de la NOM-177-SSA

16 Punto 8.3, 8.3.1, 8.3.2, 8.3.3, 8.3.4, 8.3.5, 8.3.6, 8.3.7, 8.3.8, de la NOM-177-SSA Los voluntarios a participar en el estudio, deberán ser dados de alta en la Base de Datos de COFEPRIS del Sistema de Bioequivalencia. En el caso de que se realice un estudio con voluntarios de un solo género, deberá justificarse, documentarse y anexar la evidencia correspondiente en el protocolo del estudio clínico. Todos los criterios de inclusión, de exclusión y de eliminación deberán sustentarse bajo bibliografía reconocida y estar justificados en el protocolo. Radiografía de Tórax y criterios de inclusión del +/- 10% en los laboratorios clínicos. Punto 8.4, 8.4.1, 8.4.2, de la NOM-177-SSA El número de voluntarios participantes deberá estar justificado mediante un diseño estadístico desde el protocolo. Punto de la NOM-177-SSA El periodo de lavado debe establecerse desde el protocolo, y no podrá ser menor a 7 vidas medias del compuesto del estudio. Punto de la NOM-177-SSA Siempre que se realicen estudios de dosis múltiples se debe justificar el diseño en el protocolo, y se deberá documentar toda la información que soporte dicho diseño. Punto de la NOM-177-SSA La dieta de los voluntarios deberá ser la misma para los dos periodos, deberá verificarse que los alimentos que se incluyan en la misma, no interfieran con el protocolo clínico. Punto 8.5, 8.5.1, de la NOM-177-SSA El cálculo de tamaño de muestra deberá estar descrito en el protocolo, y deberá estar sustentado en consideraciones estadísticas, y/o en la bibliografía correspondiente. Punto 8.6, 8.6.1, de la NOM-177-SSA Se debe contar con evidencia del volumen de agua administrado a cada uno de los voluntarios, cualquier diferencia en el mismo deberá justificarse en el protocolo. Punto 8.7, 8.7.1, 8.7.2, 8.7.3, de la NOM-177-SSA Seguir lo indicado en la Norma-177-SSA Punto 8.8, 8.8.1, 8.8.2, 8.8.3, 8.8.4, 8.8.5, 8.8.6, 8.8.7, 8.8.8, 8.8.9, 8.9 de la NOM-177-SSA

17 Seguir lo indicado en la Norma-177-SSA Punto 8.10, , , de la NOM-177-SSA Durante la realización de los estudios (desde el internamiento, hasta la salida de los voluntarios) deberá haber un médico que cuente con la experiencia para atender alguna emergencia. En el caso de eventos adversos se debe documentar toda la información asociada a los mismos, así como notificar a las autoridades correspondientes, patrocinador y al y/o los Comités respectivos. Punto de la NOM-177-SSA Se debe de contar con evidencia de que el patrocinador se cercioró de que el estudio se realizó de acuerdo a lo establecido en el protocolo y de acuerdo a las Buenas Prácticas Clínicas, esto puede ser a través de un monitoreo, y con las firmas de conformidad del protocolo clínico antes de iniciar el mismo. Punto de la NOM-177-SSA Todos los pasos críticos del proceso deberán realizarse de acuerdo a su sistema de Gestión de Calidad. Fecha de actualización: Octubre