Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer: un estudio longitudinal de casos

Transcripción

1 original Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer: un estudio longitudinal de casos M.C. Díaz-Mardomingo, S. García-Herranz, H. Peraita-Adrados Introducción. El síndrome de deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCLa) es el que más probabilidades tiene de evolucionar a enfermedad de Alzheimer (EA) según las investigaciones del grupo de Petersen; sin embargo, también se ha constatado que otros tipos de DCL, como el multidominio (DCLm), pueden evolucionar hacia una demencia, es decir, que la evolución hacia la EA puede ir precedida del deficit de varios procesos cognitivos y no sólo de la memoria episódica. Objetivo. Analizar la evolución de los distintos tipos de DCL hacia la demencia. Sujetos y métodos. Una cohorte de 115 sujetos entre 58 y 94 años a los que se les ha valorado cognitivamente al menos en dos ocasiones a lo largo de los tres últimos años utilizando una amplia batería neuropsicológica de test. Resultados. De la muestra estudiada, un 12% evolucionó a demencia; de ésta cerca del 86% lo hizo hacia EA, y el resto, hacia otros tipos de demencias. En la evaluación previa a la conversión a EA, un 17% fue diagnosticado como DCL no amnésico (DCLna) y un 83% como DCLm; por tanto, el mayor número de participantes que evolucionaron a demencia habían sido clasificados como DCLm en la evaluación anterior al diagnóstico. Conclusión. En el tipo de cohorte estudiada, la presencia de un patrón de deterioro cognitivo multidominio puede ser precursor de EA, especialmente si ha evolucionado a partir de DCLa. Palabras clave. Deterioro cognitivo leve. Deterioro cognitivo multidominio. Estudio longitudinal. Etapa prodrómica de la enfermedad de Alzheimer. Early detection of mild cognitive impairment and conversion to Alzheimer s disease: a longitudinal case study Introduction. The amnestic mild cognitive impairment (amci) syndrome is the most likely to evolve into Alzheimer s disease (AD), according to the investigations in the line of Petersen s team; however, it has also been confirmed that other types of MCI, such as the multidomain (mmci), can turn into dementia, that is, that the evolution towards AD can be preceded by the deficit of various cognitive processes, and not only of episodic memory. Aim. To analyze the evolution of diverse types of MCI towards dementia. Subjects and methods. A cohort of 115 subjects between 58 and 94 years of age was assessed at least twice over last three years, using a broad neuropsychological battery of tests. Results. Out of the sample studied, 12% evolved towards dementia, and of these, almost 86% evolved towards AD, and the rest to other types of dementias. In the annual assessment before the conversion to AD, 17% were diagnosed as non-amnestic MCI (namci) and 83% as mmci; therefore, the greater number of participants who evolved towards dementia had been classified as mmci in the assessment prior to diagnosis. Conclusion. In the type of cohort studied, the presence of a pattern of multidomain cognitive deterioration may be the precursor of AD, especially if it has evolved from a MCI. Key words. Mild cognitive impairment. Multi-domain mild cognitive impairment. Longitudinal study. Prodromic stage of Alzheimer s disease. Introducción Una de las dificultades para realizar un diagnóstico precoz en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer (EA), primera causa de demencia entre las personas mayores, es determinar qué características forman parte del envejecimiento cognitivo normal o, por el contrario, constituyen los primeros síntomas de dicha demencia. El deterioro cognitivo leve (DCL), considerado por mu Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED). Madrid, España. Correspondencia Dra. M. Carmen Díaz Mardomingo. Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. UNED. Juan del Rosal, 10. E Madrid. mcdiaz@psi.uned.es Financiación Ministerio de Ciencia y Tecnología SEJ 2007/ Agradecimientos A la Concejalía de Atención Social e Integración del Ayuntamiento de Las Rozas, al Centro de Educación de Personas Adultas de Pozuelo de Alarcón, y al Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), Fundación Reina Sofía, de Madrid. 105

2 M.C. Díaz-Mardomingo, et al chos autores como un periodo transitorio entre la normalidad y la demencia [1,2], se caracteriza por déficit cognitivos, con afectación en la mayoría de los casos de la memoria episódica, sin la gravedad suficiente como para cumplir los criterios diagnósticos de demencia. El estudio del DCL y el debate surgido en torno a qué procesos cognitivos están afectados en dicho síndrome, contribuye a esclarecer qué características forman parte de un envejecimiento patológico, que, si se detecta a tiempo, puede tener una intervención terapéutica más temprana, farmacológica y no farmacológica, cuando el deterioro es aún leve. La mayoría de los autores reconocen tres subtipos de DCL: el DCL amnésico (DCLa), en el que se produce una afectación únicamente del sistema de memoria; el DCL multidominio (DCLm), caracterizado por un déficit de la memoria y de algún otro proceso cognitivo, y el DCL no amnésico (DCLna), en el que hay afectación de procesos cognitivos diferentes a la memoria. Las personas diagnosticadas de DCL tienen un riesgo superior al del resto de la población de desarrollar una demencia, especialmente EA [1,3]; sin embargo no hay consenso entre los investigadores sobre qué subtipo de DCL es el que más probabilidades tiene de evolucionar a este tipo de demencia. En general, los autores que han seguido la línea del grupo de Petersen afirman que el subtipo DCLa es el que más probabilidades tiene de evolucionar hacia EA [3,4], aunque también otros autores han hallado que el DCLm, es decir, aquél en el que aparte de la memoria existen otros déficit cognitivos, puede ser el que más riesgo tenga de evolucionar a demencia [5]. Si se entiende el DCL como un síndrome evolutivo, es probable que los déficit cognitivos asociados puedan variar con el tiempo y no ser sólo déficit de memoria, sino que pueden irse afectando otros procesos cognitivos, como la función ejecutiva, praxias, atención, etc., pudiéndose caracterizar el DCL como multidominio. Esta nueva conceptualización del síndrome puede, en algunos casos, ser también el paso previo a una demencia [6]. El trabajo que presentamos forma parte de un estudio longitudinal de seis años, en el que a partir de la clasificación de una cohorte de personas mayores inicialmente sanas (n = 140), pero que tras la primera valoración, o línea base, manifestó no ser sana en totalidad, se clasificó por tanto en cada uno de los tres subtipos de deterioro descritos: amnésico, no amnésico y multidominio. Además se analizó la estabilidad o la evolución cognitiva de cada uno de los subtipos de DCL hacia un mayor grado de deterioro, a lo largo de los tres primeros años de seguimiento. En dicho estudio se constató que alrededor de un 60% de la muestra manifestó estabilidad cognitiva a lo largo de los tres años, mientras que el 40% restante evolucionó de diversas maneras, más o menos típicas o esperadas, o bien atípicas. En el presente estudio se presentan los datos de los 115 participantes del estudio longitudinal que han sido seguidos a lo largo de tres años, con el objetivo de determinar el porcentaje de personas diagnosticadas de DCL que desarrollaron una demencia y comprobar a partir de qué subtipo de DCL se evoluciona con más frecuencia a EA. Sujetos y métodos Los 115 participantes de este trabajo forman parte de una cohorte de 140 personas mayores de un estudio longitudinal [7]. Todos ellos fueron reclutados a través de la publicidad difundida sobre la investigación en diversos centros culturales de varios municipios del noroeste de la Comunidad Autónoma de Madrid (CAM). Los voluntarios firmaron un consentimiento informado antes de participar en el estudio. Los datos que se presentan corresponden a 115 sujetos cuyos datos sociodemográficos se exponen en la tabla I. De éstos, 94 tuvieron tres evaluaciones neuropsicológicas y 21 fueron evaluados en dos ocasiones. Los criterios de inclusión fueron: personas mayores de 58 años residentes en los municipios de Las Rozas y Pozuelo de Alarcón (CAM) que, voluntariamente, quisieran participar en este estudio al estar interesadas en la evaluación de sus capacidades cognitivas, bien porque tuviesen quejas subjetivas de su capacidad cognitiva, o por el simple interés en conocer este aspecto. Se les daría información sobre su estado cognitivo al finalizar el estudio y no debían tener ninguna de las causas de exclusión que se citan: Padecer algún tipo de enfermedad neurodegenerativa. Tener diagnosticado un DCL. Sufrir alguna enfermedad crónica discapacitante. Padecer algún tipo de trastorno psiquiátrico. 106

3 Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer Tabla I. Datos sociodemográficos de la muestra (n = 115). Hombres Mujeres n Media ± DE n Media ± DE Rango de edad años 29 76,55 ± 5, ,51 ± 5,85 Nivel de educación Primarios < 6 7 2,43 ± 1, ,19 ± 2,28 Secundarios ,00 ± 1, ,63 ± 1,65 Universitarios ,67 ± 2, ,42 ± 3,13 Total escolaridad 29 11,07 ± 7, ,19 ± 5,26 Mostrar alguna alteración cognitiva de importancia, como afasia, agrafia, alexia o apraxia. Mostrar algún tipo de deficiencia sensorial grave. El criterio psicométrico utilizado para clasificar a los participantes en el grupo de DCL fue que el rendimiento en los tests neuropsicológicos estuviera por debajo de 1,5 desviaciones estándares (DE) de la media en los tests aplicados, tomando como referencia las puntuaciones normativas en mayores sanos. Los sujetos se clasificaron en cuatro grupos: Sano: las puntuaciones están dentro de la norma. DCL amnésico (DCLa): 1,5 DE por debajo de la media en, al menos, dos pruebas del test de memoria episódica (TAVEC). DCL no amnésico (DCLna): 1,5 DE por debajo de la media en dos tests o más, pero en ninguno de memoria. DCL multidominio (DCLm): 1,5 DE por debajo de la media en al menos una prueba de memoria y en otro test de la batería aplicada. Tras la evaluación neuropsicológica, un neurólogo del equipo de investigación colaboró en la valoración clínica de los participantes. Los itinerarios o trayectorias de los participantes vinieron determinados por los rendimientos que obtuvieron en cada una de las tres evaluaciones neuropsicológicas realizadas; los criterios fueron psicométricos, tal y como se han descrito. Algunos sujetos se mantuvieron en el mismo subperfil a lo largo de los tres años, es decir, durante todo el proceso evaluativo, mientras que otros, en función de sus resultados, cambiaron de grupo. En el caso de posible evolución, en estos tres años, a EA, se esperaba que el descenso en las puntuaciones de los tests fuese mayor que 1,5 DE por debajo de la media y, por ello, en caso de encontrarse este resultado serían estudiados por un neurólogo, el criterio clínico del cual determinaría que, junto con las puntuaciones de los tests, fuesen diagnosticados como tales. Metodología Se aplicó una batería neuropsicológica amplia para evaluar diferentes procesos cognitivos: Aprendizaje y memoria episódica: TAVEC (con siete subpruebas). Lenguaje: fluidez fónica (P) y fluidez semántica (animales, plantas, prendas y vehículos). Atención: test del trazo A. Función ejecutiva: test del trazo B y alternancia gráfica y bucles. Praxias constructivas: figura compleja de Rey (tiempo y calidad) y praxias constructivas gráficas. Praxias ideomotoras: mímica del uso de objetos y gesto simbólico de comunicación. 107

4 M.C. Díaz-Mardomingo, et al La evaluación neuropsicológica se aplicó para determinar la línea base al inicio del estudio y para valorar los posibles cambios cognitivos de los participantes anualmente, de tal forma que los participantes fueran clasificados como sanos o DCL en cualquiera de sus subtipos, cada vez que fueron valorados cognitivamente. Resultados De los 115 sujetos cuyos datos se analizan en este trabajo, un 12% (n = 14) evolucionaron hacia una demencia durante los tres primeros años de seguimiento; de éstos, 13 habían sido diagnosticados de DCL en la última evaluación previa al diagnóstico de demencia y sólo un sujeto fue considerado sano en su primera evaluación, a partir de la cual evolucionó a una demencia. La evolución de estos 14 sujetos hacia EA, demencia por hidrocefalia normotensiva y demencia por enfermedad de Parkinson se expone en la tabla II. De los 12 sujetos que desarrollaron EA, 2 (17%) habían sido valorados de DCLna y 11 (83%) de DCLm. Ningún sujeto con DCLa desarrolló directamente EA. En la muestra inicial, nueve habían sido diagnosticados como DCLa y en la segunda evaluación cinco pasaron a ser sanos y cuatro a DCLm. De estos últimos, tres evolucionaron a EA. Las trayectorias o formas de evolución de DCL hacia EA en nuestra muestra pueden agruparse en cuatro. Una de las trayectorias seguidas fue la que evolucionó de un DCL con afectación sólo de la memoria episódica a un DCLm y, posteriormente, hacia EA; esto sucedió en tres casos (25%). Otra trayectoria, quizá la menos esperada por no aparecer deterioro inicial en el sistema de memoria, fue la evolución de dos personas (17%) con DCLna que derivaron a EA. Una tercera forma de conversión, la más frecuente, fue la de los seis participantes diagnosticados de DCLm en todas las evaluciones previas a la EA (50%). En último lugar, sólo un participante (8%) que había sido diagnosticado como sano en su primera evaluación y como DCLm en la segunda, finalmente desarrolló EA. Un análisis detallado de las pruebas en las que estos participantes tuvieron un rendimiento por debajo de 1,5 DE permite describir con más precisión el perfil cognitivo que, al menos en nuestra muestra, tiene más probabilidades de evolucionar a EA. En la tabla III se indican, para los 12 sujetos que evolucionaron de DCL a EA, el porcentaje de ellos que fallaron en cada una de las pruebas neuropsicológicas en la evaluación previa a demencia. De estos datos se desprende que la prueba en la que más sujetos fallan (66,66%) es en la de recuerdo a corto plazo, seguida del recuerdo a largo plazo (58,33%) y, a continuación, el recuerdo a corto plazo con claves, las pruebas de praxias ideomotoras y las de función ejecutiva (en cada una de ellas hasta un 50% de sujetos). En las tres pruebas citadas de memoria episódica y aprendizaje del TAVEC son en las que más de la mitad de los sujetos tienen dificultades. Discusión El estudio preliminar que se presenta parte de una evaluación neuropsicológica amplia, lo cual ha permitido detectar no sólo los déficit del sistema de memoria episódica, que es el que la mayoría de las investigaciones describen, sino también aquellos otros, de función ejecutiva o praxias, que también caracterizan en ciertos casos el síndrome de DCL [8]. Entre las pruebas de evaluación que son consideradas por la literatura como mejores predictores de evolución de DCL hacia EA se hallan las de memoria episódica, lenguaje y función ejecutiva [9,10], lo que coincide en parte con los hallados por este estudio. Al igual que la EA probable constituye una entidad clínica mixta, heterogénea y compleja, el DCL también es considerado como un síndrome heterogéneo, que en muchos casos no se presenta de forma pura, sino que puede coexistir con estadios prodrómicos de la demencia por cuerpos de Lewy y con infartos cerebrales. La heterogeneidad del DCL se pone de manifiesto en estudios en los que, como el nuestro, describen minuciosamente el resultado de los participantes en una serie de tests neuropsicológicos. Los estudios clínicos y neuropatológicos señalan que las personas con múltiples patologías cerebrales incrementan su probabilidad de evolucionar a demencia en comparación con los que tienen una única patología [11,12]. Como en otros estudios de nuestro entorno [13,14], en los que se ha hallado que el subtipo de DCL en el que se encuentran altera 108

5 Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer Tabla II. Datos sobre los subtipos de DCL anteriores a la evolución hacia demencia. Sujetos Perfil 1.ª evaluación Perfil 2.ª evaluación Perfil 3.ª evaluación Perfil 4.ª evaluación 1 Sano Parkinson 2 DCLm Alzheimer 3 DCLm Alzheimer 4 DCLm Alzheimer 5 Sano DCLm Alzheimer 6 DCLna DCLna Alzheimer 7 DCLna DCLna Alzheimer 8 DCLa DCLm Alzheimer 9 DCLa DCLm Alzheimer 10 DCLa DCLm Alzheimer 11 DCLm DCLm Alzheimer 12 DCLm DCLm Alzheimer 13 DCLm DCLm DCLm Hidrocefalia 14 DCLm DCLm DCLm Alzheimer DCLa: deterioro cognitivo leve amnésico; DCLm: deterioro cognitivo leve multidominio; DCLna: deterioro cognitivo leve no amnésico. das al menos dos funciones cognitivas es el más frecuente y el que más riesgo tiene de evolucionar hacia EA en un período aproximado de dos años, nuestro estudio ha constatado que la presencia de alteraciones en memoria más otras funciones cognitivas constituye un estado previo de riesgo para desarrollar EA. Este subtipo de DCL comparte, aunque en un nivel menor de gravedad, las características propias de una enfermedad neurodegenerativa [8,14]. Una de las limitaciones de este trabajo se relaciona con el tamaño de la muestra, pues un mayor número de sujetos es condición imprescindible para poder generalizar los resultados. Además, únicamente hemos presentado un análisis descriptivo de los datos y no otro de carácter predictivo que hubiera contribuido a explicar qué factores son los responsables de la evolución a EA. Aunque este trabajo se ha centrado en 115 sujetos de los 166 evaluados, hasta el momento actual los resultados obtenidos de la muestra total han dado lugar a una serie de resultados interesantes, como que el tabaco y los antecedentes cerebrovasculares son predictores del deterioro cognitivo [15], que los criterios psicométricos no parecen los más adecuados para la clasificación de los sujetos en subtipos cognitivos porque presentan muchos problemas para la clasificación [7], y que la resonancia magnética estructural permite observar que determinadas zonas parahipocámpicas presentan ya un cierto grado de atrofia en personas con DCL frente a los controles [16]. 109

6 M.C. Díaz-Mardomingo, et al Tabla III. Porcentaje de sujetos que fallan en las pruebas de evaluación neuropsicológica (n = 12). Memoria Recuerdo inmediato 33,33% Recuerdo a corto plazo 66,66% Recuerdo a corto plazo con claves 50% Recuerdo a largo plazo 58,33% Recuerdo a largo plazo con claves 41,66% Reconocimiento 8,33% Praxias constructivas 41,66% Praxias ideomotoras 50% Test del trazo A o B 41,66% Fluidez fónica 41,66% Detectar cuáles son los posibles predictores y factores de riesgo del DCL: clínicos, sociológicos, etc. Sensibilizar a la sociedad sobre este síndrome y su importancia en los casos en que puede ser precursor de EA. El siguiente objetivo de este proyecto longitudinal es continuar con el análisis de los datos obtenidos a través de resonancia magnética estructural, la cual ya se ha aplicado a una submuestra de 42 personas, a las que se pretende volver a realizar una resonancia magnética al cabo de un año con el fin de constatar la evolución en cuanto a la volumetría cerebral de cada uno de los tipos de DCL. En otra línea complementaria de trabajo, se están obteniendo los niveles de la hormona cortisol de los participantes para valorar si los patrones de liberación del cortisol son diferentes en las personas sanas y en los diversos tipos de DCL. Los primeros resultados en este sentido son alentadores porque los patrones de liberación de cortisol en los tres momentos temporales mañana, tarde y noche son diferentes entre los sujetos sanos y los sujetos con DCL [17]. Fluidez semántica 25% Función ejecutiva 50% Figura de Rey 16,66% Los participantes de nuestra muestra que habían sido valorados como DCL y que evolucionaron hacia una demencia posteriormente, en un alto porcentaje lo hicieron hacia EA (86%) y en la mayoría de ellos (83%) con un diagnóstico de DCLm previo a la demencia, es decir, estos sujetos presentaban deterioro de la memoria y de otros procesos cognitivos (función ejecutiva y praxias). Los aspectos prácticos que pueden derivarse de este trabajo son de varios tipos: Sacar a relucir el DCL subclínico, con la finalidad de aconsejar a las personas implicadas tanto a ponerse en contacto con un profesional especializado, como a participar en programas de intervención cognitiva. Bibliografía 1. Morris JC, Storandt M, Millar JP, McKeel DW, Price JL, Rubin EH, et al. Mild cognitive impairment represent earlystage Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58: Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004; 256: Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: Fischer P, Jungwirth S, Zehetmayers S, Weissgram S, Hoenigschnabl S, Gelpi E. Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. Neurology 2007; 68: Brandt J, Areouli E, Neijstrom E, Samek J, Manning K, Albert M, et al. Selectivity of executive function deficits in mild cognitive impairment. Neuropsychology 2009; 23: Artero S, Ancelin ML, Portet F, Dupuy A, Berr C, Dartigues JF, et al. Risk profiles for mild cognitive impairment 110

7 Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer and progression to dementia are gender specific. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: Díaz C, Peraita H. Detección precoz del deterioro cognitivo ligero de la tercera edad. Psicothema 2008; 20: Migliacci ML, Scharovsky D, Gonorazky SE. Deterioro cognitivo leve: características neuropsicológicas de los distintos subtipos. Rev Neurol 2009; 48: Carrasco MM, Vilarrasa AB. Deterioro cognitivo ligero una entidad necesaria? Revista Colombiana de Psiquiatría 2007; 36: Fleisher AS, Sowell BB, Taylor C, Gams AC, Petersen RC, Thal LJ. Clinical predictors of progression to Alzheimer disease in amnestic mild cognitive impairment. Neurology 2007; 68: Kantarci K, Weigand SD, Prybelski SA, Shiung MM, Whitwell JL, Negash S, et al. Risk of dementia in MCI. Neurology 2009; 72: Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007; 69: López OL. Clasificación del deterioro cognitivo leve en un estudio poblacional. Rev Neurol 2003; 37: Mulet B, Sánchez-Casas R, Arrufat MT, Figuera L, Labad A, Rosich MI. Deterioro cognitivo ligero anterior a la enfermedad de Alzheimer: tipologías y evolución. Psicothema 2005; 17: Díaz C, García S, Peraita H. Estimación de la influencia de algunas variables de calidad de vida en los resultados de un conjunto de pruebas neuropsicológicas. Rev Esp Geriatr Gerontol 2009; 44: Peraita H, Hernández-Tamames JA, Dobato JL, Díaz C, Seco de Herrera AG, García S, et al. Neuropsychological and imaging (MR) biomarkers in the early detection of mild cognitive impairment (MCI). 3rd World Congress on Controversies in Neurology (CONy). Praga, octubre de Venero C, García S, Díaz C, Valencia A, Pereda-Pérez I, Rol MA, et al. Marcadores neuropsicológicos y secreción circadiana de cortisol en la detección precoz del deterioro cognitivo ligero. IV Reunión Nacional de la Sociedad Española de Medicina Geriátrica. Salamanca, abril de