Los tumores neuroendocrinos (TNEs) son un grupo de neoplasias con una gran heterogeneidad y complejidad clínica, bioquímica y biológica.

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1 MÓDULO 1 - TEMA 2 Módulo 1. Fisiopatología del sistema neuroendocrino y epidemiología de los tumores neuroendocrinos Tema 2. Epidemiología de los tumores neuroendocrinos Dr. Ángel Castaño Pascual Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Fuenlabrada (Madrid) Dra. María Victoria Folgueras Sánchez Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo Dr. Juan Manuel O Connor Sección de Tumores Digestivos. Instituto Alexander Fleming. Buenos Aires (Argentina) Dra. Isabel Alvarado-Cabrero Servicio de Patología. Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. México, D.F. (México) Dr. Felipe Fierro Maya Departamento de Endocrinología Oncológica. Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá (Colombia) 1. Introducción y registros Los tumores neuroendocrinos (TNEs) son un grupo de neoplasias con una gran heterogeneidad y complejidad clínica, bioquímica y biológica. Fueron descritos por primera vez en el siglo XIX por los patólogos Theodor Langhans (1867), Otto Lubarsch (1888) y William B. Ransom (1890), pero fue Siegfried Öberendorfer en 1907 el primero en utilizar el término «karzinode». Más tarde, en 1914, Andre Gosset y Pierre Masson definieron la naturaleza endocrina de los tumores carcinoides 1 y, en 1963, Williams y Sandler clasificaron inicialmente a los tumores carcinoides, de acuerdo a su origen embriológico, en «foregut», «midgut» y «hindgut» 2. Posteriormente, en 1996, Carlos Capella introduce el término de «tumor neuroendocrino» en lugar de «carcinoide» 3. Representan un grupo de tumores con distinta funcionalidad y características biológicas y clínicas, según localización, morfología, edad e incluso raza de los pacientes. Su incidencia es baja (alrededor de 3/ habitantes), pero en los últimos años se está incrementando 4 y observamos cómo ha pasado de 1,09/ en 1973 a 5,25/ en 2004, en consonancia con los datos de los estudios de autopsia realizados en Suecia desde hace 30 años, que detectan numerosos TNEs no diagnosticados en vida. Al no conocerse una etiología definida, no se pueden determinar con precisión las causas de este incremento, por lo que se atribuye a varios factores, como son los adelantos diagnósticos en los métodos de imagen y una mejor identificación y tipificación anatomopatológica. Esto último ha llevado también a un mejor conocimiento de las diversas alteraciones genéticas asociadas a los distintos subtipos morfológicos y topográficos 1,5. La posibilidad de asociar estas características a la clínica también está permitiendo relacionar determinadas patologías o hábitos alimenticios con su desarrollo 4. Con las mejoras diagnósticas y terapéuticas se incrementó también el interés por su conocimiento y se crearon diversos registros y sociedades con atención específica para los TNEs, como son el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS), la UK and Ireland Neuroendocrine Tumour Society, el Grupo Argentino de Trabajo en Tumores Neuroendocrinos Gastro-Entero-Pancreáticos (Argentum), the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum, etc.; todos ellos, junto con registros de tumores como el Registro Español de Tumores Neuroendocrinos (RGETNE), el Registro Noruego de Cáncer (NCR), el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos o la Sociedad Europea de Oncología Médica, nos permiten acceder a diversas publicaciones para estudiar su incidencia y características, observando que en su mayor parte se refieren a localizaciones del tracto gastroenteropancreático (GEP). Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

2 2. Incidencia Los TNEs representan en la actualidad alrededor del 1 % de los tumores recogidos en los registros de tumores, aunque esta incidencia es variable, pues no todos los registros de tumores recogen los tumores carcinoides y ninguno incluye tumores benignos pancreáticos 6,7. Los datos de incidencia varían según el sexo, las etnias y la localización. En la mayor serie reportada hasta la fecha del Registro del Programa SEER, sobre casos de TNEs registrados en cinco décadas, se evidenció un incremento en la incidencia de 1,09 por en 1973 a 5,25 por en (figura 1). Otros registros europeos observaron una tendencia similar 1,4. Sin embargo, no está claro si este aumento refleja un verdadero incremento de la incidencia o un mayor diagnóstico de estas neoplasias debido a los avances en los métodos de imágenes y una mejor identificación y tipificación anatomopatológica 8. Figura 1. Incidencia anual ajustada por edad de los TNEs por años en Estados Unidos (1973 a 2004) A partir del estudio realizado entre 1993 y 2004 por la SEER y el NCR, que analiza casi TNEs e incluye todas las localizaciones 1, se aprecia una incidencia creciente que es más alta en el recto en negros americanos (1,65/ ), en el pulmón en blancos americanos (1,42/ ) y en el intestino delgado en noruegos (0,81/ ). Otras variantes tumorales, como feocromocitoma o paraganglioma, presentan una incidencia aproximada de 0,4/ habitantes. Es difícil obtener datos de prevalencia. Sobre los tumores recogidos en la base de datos de la SEER entre los años 1973 y 2004, se estimó una prevalencia de TNEs sobre la población de Estados Unidos del año 2004 de 35/ habitantes 6. Estas tasas crecientes de incidencia están generalizadas en los estudios realizados en diferentes países. Solamente en los tumores carcinoides originados en el apéndice cecal se advierte una disminución de los casos incidentes 7,9. El conocimiento de los TNEs en Latinoamérica es mucho menor que en los Estados Unidos o Europa. Los primeros datos fueron publicados a partir de la experiencia de grupos dedicados al manejo de los pacientes con TNEs, como el Grupo ARGENTUM en Argentina 10 y el Grupo de Estudio de Tumores Neuroendocrinos (GETNE) de Brasil 11. Otras fuentes relevantes proceden de los registros del Instituto Nacional de Cancerología (INC) de Colombia y del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, de México D.F. 12. Al no ser registros de base poblacional, no permiten evaluar las tasas de incidencia o prevalencia, pero sí estimar la frecuencia relativa de las diversas localizaciones primarias y datos sobre la supervivencia. Respecto a los tumores broncopulmonares, la incidencia de tumores carcinoides (típicos y atípicos) y carcinomas neuroendocrinos de célula grande se encuentra alrededor de 0,5/ habitantes, con un incremento progresivo. Los carcinomas de célula pequeña se encuentran en torno a 15/ habitantes, con una tendencia decreciente. Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

3 3. Distribución por localizaciones Aproximadamente el 75 % de todos los casos de TNEs tienen una localización GEP, siendo el sistema broncopulmonar la segunda localización más frecuente. Otras localizaciones, como ovarios, testículo, hígado y conducto biliar, son menos frecuentes 13. En cuanto al tracto gastrointestinal (GI), según datos de la SEER (población de Estados Unidos) y de estudios europeos, se advierte mayor frecuencia a nivel gástrico 14 y del apéndice, y mayor variabilidad en el intestino delgado, el intestino grueso y el páncreas. Sin embargo, esta última localización es más frecuente en Japón y España 15,16. Las localizaciones en el recto y el intestino delgado, junto con el pulmón, son las que presentan mayor tendencia a aumentar su incidencia (figura 2) 6,17. Figura 2. Tasa de incidencia en Estados Unidos (años ) Las tasas de incidencia (ajustadas por edad, por ) entre 1975 y 2008 en nueve registros de la SEER han aumentado de manera significativa en el tiempo para los TNEs del intestino delgado, recto, colon y estómago (todos P < 0,001), pero no para los TNEs del apéndice (P = 0,466) 17. Si se analiza por sexos, se observa una frecuencia mayor en mujeres para las topografías apéndice y estómago, y en intestino delgado y recto son más frecuentes en varones 7. Un estudio realizado en Taiwán sobre TNEs colorrectales, entre 1992 y 2007, revela una distribución semejante, tanto por sexo como por localización, entre el recto y los diferentes segmentos de colon, y es más elevada la edad de presentación en varones (media de 60 años, frente a 49 de las mujeres) 18. Para dar una idea de las grandes variaciones en incidencia según las áreas geográficas, de tumores recogidos en un estudio multicéntrico en Brasil, el 72 % correspondía al tracto respiratorio y solo un 20 % a localización GEP 11. En Argentina, según el estudio reportado por el Grupo ARGENTUM, de un total de 532 casos de TNEs, el 86,6 % fueron GEP y el 13,4 % tumores broncopulmonares. La localización más frecuente fue el tracto GI (58,6 %), seguido por páncreas (25,2 %) y sitio primario desconocido (16,3 %). El intestino delgado fue la localización más frecuente del tracto GI (26,9 %), seguido de colon-recto (12,4 %) y apéndice (7,6 %) (tabla 1) 10. En la base de datos del INC de Colombia, se han registrado un total de 284 pacientes diagnosticados con TNEs entre 1988 y La tercera parte corresponde a tumores broncopulmonares y el resto a GEP. Se encontró una mayor frecuencia de tumores pancreáticos e intestinales, por encima de los rectales y gástricos, posiblemente porque la mayoría de estos últimos son tratados por vía endoscópica y no requieren una remisión a un centro de referencia como el INC (tabla 1). En el estudio retrospectivo de pacientes con TNE-GEP en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI en México D.F., por un período de 11 años (1999 a 2010), se encontraron 113 casos de TNEs del tracto GI y 14 pancreáticos (tabla 1) 12. Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

4 Estudios europeos revelan una incidencia más elevada en localizaciones del área GEP que en las vías respiratorias, con excepciones, ya que de los casos recogidos en la provincia de Gerona (España) entre los años 1994 y 2004 se informó una frecuencia del 66 % de TNEs broncopulmonares, frente a un 13 % de TNE-GEP y un 9 % en glándulas endocrinas 19. En el análisis de los datos del Registro Español de Tumores Neuroendocrinos obtenidos entre 2001 y 2008, el tracto GI fue la localización primaria en el 47 % de los casos, mientras que el páncreas lo fue en el 34 % y en el 20 % el origen del tumor primario era desconocido o no se registró. Entre los tumores entéricos, el intestino delgado (16 %), el apéndice (9 %) y el estómago (6 %) fueron las localizaciones primarias más frecuentes (tabla 1). Tabla 1. Distribución por localización del tumor primario ESPAÑA n = 1255 ARGENTINA n = 532 MÉXICO n = 127 COLOMBIA n = 284 Páncreas 33,7 % 25,2 % 11,0 % 23,1 % Tracto GI 46,8 % 58,2 % 89,0 % 57,7 % Esófago 2,8 % 3,1 % Estómago 6,0 % 6,9 % 30,7 % 15,4 % Duodeno 3,5 % 1,9 % 12,6 % 5,1 % Yeyuno-íleon 15,6 % 26,6 % 12,6 % 23,1 % Apéndice 9,4 % 7,6 % 4,7 % 6,4 % Colon 4,7 % 12,4 % 16,5 % 2,6 % Recto 5,8 % 12,4 % 8,7 % 5,1 % Tracto GI, NOS 1,9 % n.a. n.a. n.a. Origen desconocido 19,5 % 16,3 % n.a. 19,2 % Registro del Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos Registro del Grupo Argentino de Tumores Neuroendocrinos Gastro-entero-pancreáticos Datos del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI. México D.F. Datos del Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá GI: gastrointestinal. Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

5 4. Diferencias raciales y entre ambos géneros La distribución por sexos es semejante, con un leve predominio en las mujeres, pero en los últimos años se está observando un cambio y es mayor la frecuencia en varones. Estudios realizados sobre la población europea revelan una incidencia por sexo, ajustado a la población estándar mundial y año, de 2,36 por para las mujeres y 2,51 por para los varones 14. En España, el estudio realizado entre 2001 y 2008 sobre los datos de RGETNE reveló una frecuencia de 458 (55 %) en varones y de 379 (45 %) en mujeres 16. El estudio de 2008 Neuroendocrine Tumor Epidemiology Contrasting Norway and North America revela que la población afroamericana tienen una incidencia general más alta, 6,5 por por año, frente a 4,4/ de blancos en Estados Unidos y 3,24/ en Noruega, con tasas ajustadas a la población estadounidense. El estudio con datos de la SEER sobre TNEs revela datos contradictorios respecto a los anteriores, con una distribución correspondiente a 81 % blancos, 12 % negros y 5 % asiáticos 1. En Japón, la incidencia de TNEs GI se estimó en 4,40/ , con una media de edad de 60 años (varones: 61; mujeres: 57) 15. La media de edad en Japón para los tumores endocrinos pancreáticos fue ligeramente inferior, 57,6 años (varones: 56,4; mujeres: 57,7), con una incidencia anual de 2,10/ habitantes y una prevalencia de 2,23/ Estos datos observados en Japón son comunes, con leves diferencias, a los estudios realizados en otras poblaciones y países. En España, la edad media fue de 59 años (con un rango entre 10 y 99). El rango de edad al diagnóstico en la serie de México fue de 24 a 85 años (mediana: 52 años), sin diferencias significativas entre el género masculino y el femenino 12. En el INC de Colombia, el 61 % de los casos fueron mujeres y la edad de diagnóstico promedio fue de 52 +/- 15 años. Otra característica generalizada corresponde a los pacientes jóvenes, en los que los tumores más frecuentes son carcinoides apendiculares (TNEs grado I) y asociados a una larga supervivencia 9, Estadio al diagnóstico En este tipo de tumores, el grado de malignidad y el estadio no van siempre parejos. Respecto al grado, no se observan diferencias entre sexos 14, pero sí por edades y localización, ya que son más jóvenes las personas con tumores benignos o de comportamiento incierto que aquellos pacientes con tumores malignos. También se eleva la edad para tumores peor diferenciados. Asimismo, la mayoría de los individuos con TNEs de estómago, recto y apéndice fueron diagnosticados más frecuentemente de enfermedad localizada, mientras que la detección de TNEs intestinales y de colon se distribuyó más uniformemente entre los tres grandes estadios de la enfermedad: localizado, regional o avanzado. La probabilidad de metástasis ganglionares en el momento del diagnóstico es de aproximadamente el 60 % para aquellos con origen en el intestino delgado y del % con un primario de colon, con un riesgo mayor dentro de este intervalo si el primario es en el colon ascendente y un menor riesgo si el primario es en el recto. El riesgo de metástasis en apéndice es solo de un 5 % 4. Estos datos se observan tanto en estudios europeos y americanos como en asiáticos. La mayor parte de los casos de TNEs intestinales y pancreáticos que se atendieron en el INC entre el 2000 y el 2014 se presentaron en estado avanzado, a diferencia de los tumores gástricos y rectales, que en su mayoría se presentaron localizados, como se resume en la figura 3. Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

6 Figura 3. Presentación clínica de los TNEs en el Instituto Nacional de Cancerología de Colombia según la localización del tumor primario en el período 2000 y 2014 En Argentina, el 25,6 % de los TNEs tenían enfermedad localizada al diagnóstico, el 14,8 % localmente avanzada y el 59,2 % con enfermedad metastásica. Las localizaciones más frecuentemente asociadas con metástasis fueron yeyuno-íleon (72,9 %), páncreas (63,8 %) y colon-recto (13,9 %). Con relación a la localización de las metástasis, el compromiso hepático fue observado en el 56 % de los pacientes, seguido de compromiso ganglionar en el 36,3 %, peritoneo en el 11 %, pulmón en el 2 % y óseo en el 1,1 % de los casos 10. En España, los tumores en estadio localizado muestran una frecuencia semejante a la de otros países. La mayor asiduidad de extensión regional con metástasis ganglionares se recoge en el colon (30 %), seguida del intestino delgado (24 %). En las metástasis a distancia se invierten los resultados: en primer lugar, intestino delgado (65 %) y, en segundo lugar, colon (48 %). En el páncreas, un 42 % está localizado, un 16 % tiene ganglios afectados y un 38 % muestra diseminación a distancia (tabla 2) 16. Tabla 2. Estadio al diagnóstico según la localización del tumor primario (datos del Registro Español de Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropacreáticos) 16 Todos los pacientes, n Local, n (%) Regional, n (%) Distante, n (%) Sitio del tumor primario Páncreas (42,0) 47 (16,3) 109 (37,8) Tracto GI (41,8) 68 (17,0) 148 (37,0) Estómago (58,8) 10 (19,6) 11 (21,6) Duodeno (46,7) 5 (16,7) 11 (36,7) Yeyuno-íleon (9,8) 32 (24,1) 86 (64,7) Apéndice (86,3) 6 (7,5) 1 (1,3) Colon 40 9 (22,5) 12 (30,0) 19 (47,5) Recto (54,0) 3 (6,0) 20 (40,0) NOS entéricas 16 5 (31,3) 0 (0,0) 0 (0,0) GI: gastrointestinal. 6. Supervivencia y factores pronósticos Los factores pronósticos que influyen en la supervivencia están relacionados con la localización y el tipo de tumor, grado o estadio. Son factores que, además, pueden limitar el tipo de tratamiento 4,6. Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

7 Los procedimientos quirúrgicos en tumores de intestino delgado y colon incluyen resección intestinal o hemicolectomía derecha o izquierda, y están asociados a linfadenectomía según la localización del tumor primario. Así, la posibilidad de una resección curativa de las metástasis ganglionares con control locorregional mejora los resultados en estos pacientes y puede dar como resultado supervivencias excelentes del 100 % a los 5-10 años en tumores grado I y II, y resultados favorables en tumores grado III con supervivencias a los 5 y 10 años de más del 95 % y 80 %, respectivamente. Respecto a los tumores carcinoides, aunque son considerados tumores de buen pronóstico, también presentan variaciones en función de diversos factores. En tumores carcinoides de intestino delgado, la supervivencia específica se asoció con la edad, el estadio de la enfermedad, el tamaño del tumor primario (categoría T) y en si la resección fue completa o no 20. En enfermedad avanzada, las tasas de supervivencia disminuyen drásticamente (del 93 % de supervivencia a los 5 años en estadios localizados al 74 % con afectación regional y solamente el 19 % de supervivencia con metástasis a distancia), aunque pueden variar dependiendo de la posibilidad de las terapias aplicadas, debido a los grandes avances terapéuticos de los últimos años 9. Los TNEs en el estómago (67,7 %), el recto (65 %) y el apéndice (62,7 %) fueron clasificados como de buen pronóstico. Las localizaciones en el intestino delgado (86,4 %), el páncreas (75,8 %) y el colon (70,0 %) fueron predominantemente de peor pronóstico, a pesar de que en estas localizaciones, tanto en el intestino delgado como en el páncreas, predominaron los tumores bien diferenciados 14. El estudio NCR-SEER reveló que las tasas de supervivencia a los 5 años en general fueron similares en las poblaciones estudiadas. Los TNEs de recto (74-88 %) y apéndice (70-79 %) tenían el mejor pronóstico, mientras que los resultados para páncreas (27-43 %) eran los peores. Un dato llamativo es que no se observan apenas cambios en la supervivencia entre 1973 y En Japón, la incidencia de metástasis a distancia era alta en el íleon (66,7 %) y en el yeyuno (33 %), pero baja en el recto (6 %); en un estudio multivariante se observó una correlación significativa entre el tamaño tumoral (superior a 1 cm) y metástasis ganglionares 1. Entre 1974 y 2008 el estudio SEER presenta una supervivencia a los 5 años del 95,6 % para tumores de recto y del 90,3 % en apéndice, y la más baja era para colon, con un 67,4 % 17. Los tumores de localización broncopulmonar mostraron supervivencias a los 5 años muy variables, dependiendo del tipo tumoral. Los pacientes con tumores carcinoides típicos sobreviven en el 87 % de los casos, con tumores carcinoides atípicos en el 44 %, con carcinomas neuroendocrinos de célula grande en el 15 % y con carcinomas de célula pequeña únicamente en el 2 %. En España, la mediana de supervivencia global para los pacientes fue de 12 años, con un 75,5 % de los pacientes vivos a los 5 años (figura 4) 16. Figura 4. Curva general de supervivencia (datos del Registro Español de Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropacreáticos) 1,0 Cumulative Survival 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 5,0 10,0 15,0 Time (years) 20,0 25,0 Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

8 Las localizaciones primarias que se presentan más frecuentemente con enfermedad a distancia en el momento del diagnóstico son las de intestino delgado (65 %), colon (48 %), recto (40 %) y páncreas (38 %), y las de apéndice son muy infrecuentes (1,3 %). De ellas, los tipos tumorales más comúnmente asociados con la enfermedad generalizada fueron los vipomas (71 %), los tumores pancreáticos no funcionantes (44 %) y los carcinoides del intestino delgado (41 %), en contraste con gastrinomas (22 %), insulinomas (15 %) y glucagonomas (15 %). La diferenciación histológica y la actividad proliferativa son fuertes predictores de la supervivencia. En el análisis de la base de datos SEER, la mediana de supervivencia en la enfermedad metastásica fue de 33 meses en pacientes con TNEs G1-G2, pero únicamente de 5 meses en pacientes con carcinomas pobremente diferenciados/carcinomas neuroendocrinos G3. La tasa de supervivencia a los 5 años de TNEs (G1 -G2) de intestino delgado y páncreas en la base de datos SEER se estimó en un 54 y 27 %, respectivamente 6. En Argentina, la supervivencia global para los TNE-GEP es de 65,1 meses (rango, 58 a 71,4 meses) (figura 5). Figura 5. Curva de supervivencia global (datos del Registro del Grupo Argentino de trabajo en TNE-GEP) 10 La supervivencia es significativamente mayor para los pacientes cuyos tumores fueron diagnosticados en un estadio temprano, de origen GI, o son bien diferenciados o de bajo grado. El pronóstico también difiere según el tipo de tumor, incluyendo tumores GI no-funcionantes, carcinoides del intestino delgado, pancreáticos no-funcionantes y tumores primarios desconocidos. El análisis multivariado ha confirmado como factores pronósticos independientes para la supervivencia el estadio al momento del diagnóstico, el subtipo de tumor, el grado del tumor y la evidencia de la cirugía 16. En el INC colombiano, la mediana de supervivencia se estimó en 156 meses. 7. Segundas neoplasias Aunque la mayoría de los TNEs se desarrollan esporádicamente, varios síndromes genéticos aumentan significativamente el riesgo de neuroendocrinas. Las MEN tipo 1 y 2, la neurofibromatosis tipo 1, la enfermedad de von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa son síndromes de base genética con alteraciones en las proteínas reguladoras y vías de señalización celulares, que presentan mutaciones germinales en ciertos genes característicos. Es frecuente que en las formas esporádicas de estos tumores aparezcan mutaciones somáticas en los mismos genes. Así, MEN 1 se asocia a gastrinoma e insulinoma; la neurofibromatosis tipo 1, a somatostatinoma; la enfermedad de von Hippel-Lindau, a TNEs no funcionantes, y la esclerosis tuberosa, a insulinoma y gastrinoma. En Japón, el porcentaje de TNEs pancreáticos en pacientes con MEN fue del 6,1 % 15. Pero las segundas y sucesivas neoplasias no solo se observan en pacientes con MEN, sino también en tumores esporádicos. De ellos, son los tumores carcinoides esporádicos los que se asocian más frecuentemente a otras neoplasias; así, podemos observar que un estudio en Suecia, llevado a cabo entre 1960 y 2000, reveló que la Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

9 incidencia de cáncer de próstata después de un tumor carcinoide fue mayor de lo esperado. Para varones y mujeres en conjunto, la incidencia de melanoma maligno y otros tumores malignos de piel fue significativamente mayor en los pacientes con carcinoide en los casos diagnosticados entre El riesgo de contraer tumores malignos en otros órganos endocrinos mostró un aumento estadísticamente significativo durante el período de estudio. El 20 % de estos cánceres fueron de tiroides y el 40 % resultaron tumores suprarrenales 21. Los pacientes con tumor carcinoide no solo tuvieron un número de segundas neoplasias superior a la media, sino que además demostraron riesgo aumentado de morir por enfermedades malignas. La más frecuente fue el cáncer colorrectal (23 %), aunque en el 44 % la causa de la muerte fue declarada como «tumor maligno diseminado». En la misma línea de este estudio, un informe de la base de datos SEER informó que el 29 % de los pacientes con carcinoide de intestino delgado tuvieron tumores malignos, especialmente con un mayor riesgo de cáncer de próstata después de tumor carcinoide en el intestino delgado. Del estudio realizado en España también se reconoce como segunda neoplasia más frecuente asociada a TNE el cáncer colorrectal, seguido de tumores del área vesículo-pancreática y gástrica, continuando en frecuencia los cánceres del tracto genitourinario masculino y seguidos de los ginecológicos femeninos (incluida mama). Solamente se registraron tres neoplasias hematológicas, a pesar de que estos tumores se suelen recoger entre las asociaciones más frecuentes en estudios de tumores primarios múltiples en general 16. Del estudio realizado en Argentina, la tasa de asociación fue del 11,0 %, principalmente en TNEs del intestino delgado y el páncreas. Se reconoce como segundas neoplasias más frecuentes el cáncer colorrectal (24 %), los tumores de próstata (14 %), el cáncer de mama (6 %) y el melanoma (6 %). El 20 % de los tumores fueron sincrónicos y el 80 % eran metacrónicos Bibliografía 1. Hauso O, Gustafsson B, Kidd M, Waldum H, Drozdov I, Chan A, et al. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer 2008;113(10): Williams E, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963;1(7275): Capella C, Heitz P, Höfler H, Solcia E, Klöppel G. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch 1995;425(6): Ramage J, Ahmed A, Ardill J, Bax N, Breen D, Caplin M, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut 2012;61(1): Barakat M, Meeran K, Bloom S. Neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2004;11(1): Yao J, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares J, et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26(18): Villabona C, Casanovas O, Salazar R. Biología molecular, epidemiología y clasificación de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP). Endocrinología y Nutrición 2007;54(Supl 1): Hallet J, Law C, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer 2015;121(4): Quaedvlieg P, Visser O, Lamers C, Janssen-Heijen M, Taal B. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. Ann Oncol 2001;12(9): O Connor J, Marmissolle F, Bestani C, Pesce V, Belli S, Dominichini E, et al. Observational study of patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine tumors in Argentina: Results from the large database of a multidisciplinary group clinical multicenter study. Mol Clin Oncol 2014;2(5): Younes R; GETNE (Grupo de Estudo de Tumores Neuroendócrinos). Neuroendocrine tumors: a registry of 1,000 patients. Rev Assoc Med Bras 2008;54(4): Alvarado-Cabrero I, de Anda-González J, Hernández-Hernández B, Mantilla-Morales A, Valencia-Cedillo R, Medrano-Guzmán R. Clinicopathologic characteristics of 127 cases of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) studied in an oncology hospital. Rev Gastroenterol Mex 2012;77(4): Modlin I, Lye K, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003;97(4): Niederle M, Hackl M, Kaserer K, Niederle B. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tunours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer 2010;17(4): Formación médica continuada. Copyright GETNE /10

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