Tratamiento con células madre para la cardiopatía isquémica crónica y la insuficiencia cardíaca congestiva

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1 Tratamiento con células madre para la cardiopatía isquémica crónica y la insuficiencia cardíaca congestiva Cómo citar la revisión:. Tratamiento con células madre para la cardiopatía isquémica crónica y la insuficiencia cardíaca congestiva (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Un enfoque alentador al tratamiento de la cardiopatía isquémica (CI) crónica y la insuficiencia cardíaca es el uso de células madre. En la última década se ha desarrollado una plétora de ensayos controlados aleatorios (ECA) en todo el mundo que han generado resultados contradictorios. Objetivos La evaluación crítica de las pruebas clínicas sobre la seguridad y la eficacia de las células madre derivadas de la médula ósea (CMMO) adultas y autólogas como un tratamiento para la cardiopatía isquémica (CI) crónica y la insuficiencia cardíaca. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas de ensayos relevantes en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library, 2013, número 3), MEDLINE (desde 1950), EMBASE (desde 1974), CINAHL (desde 1982) y en la Transfusion Evidence Library (desde 1980), y también en bases de datos de ensayos en curso, hasta el 31 marzo Criterios de selección Los estudios aptos incluyeron ECA que comparaban células madre/progenitoras autólogas adultas con ningún tratamiento con células madre/progenitoras autólogas en participantes con CI crónica e insuficiencia cardíaca. Las cointervenciones como la angioplastia primaria, la cirugía o la administración de agentes movilizadores de células madre, se incluyeron cuando eran administradas por igual a los brazos de tratamiento y de control. Obtención y análisis de los datos Dos autores de la revisión examinaron de forma independiente todas las referencias según su elegibilidad, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se emprendió una evaluación cuantitativa de los datos mediante metanálisis de efectos fijos. Se evaluó la heterogeneidad con la estadística de I²; la heterogeneidad considerable (I² > 75%) se exploró mediante un modelo de efectos aleatorios y análisis de subgrupos. Resultados principales En esta revisión, se incluyeron 23 ECA con 1255 participantes. El riesgo de sesgo fue generalmente bajo, y la mayoría de los estudios informó métodos apropiados de asignación al azar y cegamiento. El tratamiento con células madre de médula ósea autólogas redujo la incidencia de mortalidad (cociente de riesgos [CR] 0,28; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,14 a 0,53; p = 0,0001; ocho estudios, 494 participantes, pruebas de baja calidad) y la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca (CR 0,26; IC del 95%: 0,07 a 0,94; p = 0,04; dos estudios, 198 participantes, pruebas de baja calidad) a largo plazo (# 12 meses). El tratamiento no presentó ningún efecto claro sobre la mortalidad (CR 0,68; IC del 95%: 0,32 a 1,41; p = 0,30; 21 estudios, 1138 participantes, pruebas de baja calidad) o la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca (CR 0,36; IC del 95%: 0,12 a 1,06; p = 0,06; cuatro estudios, 236 participantes, pruebas de baja calidad) a corto plazo (< 12 meses), lo cual es compatible con efectos beneficiosos, ninguna diferencia o efectos perjudiciales. El tratamiento también se asoció con una reducción del volumen de final de sístole del ventrículo izquierdo (VFSVI) (diferencia de medias [DM] -14,64 ml, IC del 95%: -20,88 ml a -8,39 ml, p < 0,00001; tres estudios, 153 participantes, pruebas de calidad moderada) y del índice de volumen sistólico (DM 6,52; IC del 95%: 1,51 a 11,54; p = 0,01; dos estudios, 62 participantes, pruebas de calidad moderada) y una mejoría en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (DM 2,62%, IC del 95%: 0,50% a 4,73%, p = 0,02; seis estudios, 254 participantes, pruebas de calidad moderada), al momento del seguimiento a largo plazo. En términos generales, se observó una reducción en la clase funcional (clase de la New York Heart Association [NYHA]) a favor del tratamiento con CMMO durante el seguimiento a corto plazo (DM -0,63; IC del 95%: -1,08 a -0,19; p = 0,005; 11 estudios, 486 participantes, pruebas de calidad moderada) y el seguimiento a largo plazo (DM -0,91; IC del 95%: -1,38 a -0,44; p = 0,0002; cuatro estudios, 196 participantes, pruebas de calidad moderada), así como una diferencia en la puntuación de la Canadian Cardiovascular Society a favor de las CMMO (DM -0,81; IC del 95%: -1,55 a -0,07; p = 0,03; ocho estudios, 379 participantes, pruebas de calidad moderada). De 19 ensayos en los cuales se informaron los eventos adversos, sólo en cuatro individuos se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento con CMMO o con el procedimiento. No se informaron eventos adversos a largo plazo. Los análisis de subgrupos realizados para los resultados como la FEVI y la clase de la NYHA revelaron que (i) la vía de administración, (ii) la FEVI inicial, (iii) el tipo de células, y (iv) el trastorno clínico son factores importantes que pueden influir en el efecto del tratamiento. Conclusiones de los autores Esta revisión sistemática y metanálisis encontraron pruebas de calidad moderada de que el tratamiento con CMMO mejora la FEVI. A diferencia de los ensayos en los que las CM- MO fueron administradas luego del infarto agudo de miocardio (IAM), se encontraron algunas pruebas de un efecto clínico beneficioso potencial en cuanto a mortalidad y el estado funcional a largo plazo (después de al menos un año) en pacientes que sufren de CI crónica e insuficiencia cardíaca, aunque la calidad de las pruebas fue baja. Resumen en términos sencillos Tratamiento con células madre para la cardiopatía isquémica crónica y la insuficiencia cardíaca congestiva Los pacientes que presentan cardiopatía e insuficiencia cardíaca actualmente son tratados con fármacos y, de ser posible, el suministro de sangre se restaura en el corazón (revascularización) mediante la abertura de las arterias con un globo pequeño en un procedimiento denominado angioplastia primaria (o intervención coronaria percutánea [ICP]) o mediante cirugía cardíaca (o injerto de derivación de las arterias coronarias [IDAC]). La revascularización ha reducido la tasa de mortalidad asociada con estos trastornos. En algunos pacientes la cardiopatía y los síntomas de insuficiencia cardíaca persisten incluso después de la revascularización. Dichos pacientes pueden no ser aptos para recibir otros tratamientos disponibles para ellos. Recientemente, las células madre/progenitoras de la médula ósea se han investigado como un nuevo tratamiento para los pacientes con cardiopatía e insuficiencia cardíaca, reciban o no también tratamiento para la revascularización. Los resultados de 23 ensayos controlados aleatorios, con más de 1200 participantes, hasta 2013 indican que este nuevo tratamiento da lugar a una reducción en las muertes y los reingresos en el hospital y a mejorías por encima del tratamiento estándar 2

3 según lo medido por las pruebas de la función cardíaca. Actualmente, estos resultados aportan algunas pruebas de que el tratamiento con células madre puede ser beneficioso para los pacientes que presentan tanto cardiopatía isquémica crónica como insuficiencia cardíaca. Los eventos adversos son poco frecuentes, y no se informaron eventos adversos a largo plazo. Sin embargo, la calidad de las pruebas es relativamente baja debido a que hubo pocas muertes y reingresos en el hospital en los estudios, y los resultados de los estudios individuales fueron variables. Se requiere investigación adicional que incluya a un gran número de participantes para confirmar estos resultados. Antecedentes Descripción de la condición La cardiopatía isquémica (CI) es una causa principal de mortalidad y morbilidad y la causa principal de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en las sociedades occidentales (BHF 2008). A pesar de que los tratamientos actuales han aumentado la supervivencia a corto plazo de los pacientes que sufren de infarto de miocardio (IM), el número de personas con ICC está aumentando rápidamente. En la CI, aunque parte del miocardio ha sido reemplazado con tejido cicatrizal, el corazón puede evitar la muerte de los cardiomiocitos al reducir las exigencias de energía de la contracción. Lo anterior resulta en un miocardio que no se contrae o en hibernación, pero viable. La anterior es una respuesta fisiológica al estrés hipóxico crónico, que es identificable mediante la disociación electromecánica y la cual es potencialmente reversible mediante la revascularización del miocardio en hibernación para restaurar la función cardíaca. Del mismo modo que en el IM agudo (IAM), el tratamiento farmacológico, la angioplastia y la cirugía de derivación son los tratamientos estándar ofrecidos a los que sufren de ICC. En el contexto agudo, la angioplastia restaura el flujo normal en las arterias relacionadas con el infarto en más del 90% de los que han sufrido un IM (Grines 1999; Stone 1998). Esta revascularización temprana de la arteria ocluida después del IAM ha mejorado el pronóstico, aunque un número significativo de pacientes todavía desarrolla ICC. Por lo tanto, la prevención de la progresión de la CI y el desarrollo de ICC siguen siendo un reto. En algunos casos, los pacientes que ya han sido sometidos a la angioplastia o a la cirugía de derivación reciben tratamiento médico máximo, aunque todavía presentan síntomas de isquemia miocárdica crónica, a veces con angina poco receptiva. Se están investigando tratamientos alternativos para la ICC, como el trasplante de células madre/progenitoras, para complementar los tratamientos farmacológicos actuales, la angioplastia primaria y la cirugía cardíaca. Este enfoque al tratamiento de la ICC se desarrolló a partir de la observación en modelos animales de que las células mononucleares de la médula ósea o la sangre periférica movilizada eran efectivas en la reparación cardíaca (Deb 2003; Orlic 2001a; Orlic 2001b; Yoon 2005). Posteriormente, se demostró en los primeros ensayos no aleatorios que la función cardíaca mejoró cuando se infundieron células madre/progenitoras de la médula ósea en el miocardio infartado (Assmus 2002; Strauer 2002). Aunque el tipo de células madre que contribuyó a la reparación del tejido dañado no se definió de forma adecuada, un estudio realizado por Stamm 2003 indicó que la administración de células progenitoras CD133# de los tejidos hematopoyéticos (p.ej. médula ósea y sangre) en el músculo cardíaco isquémico podría mejorar la revascularización. Esta observación ha dado lugar a varios ensayos controlados aleatorios (ECA) más amplios en todo el mundo sobre el IAM (Janssens 2006; Lunde 2006; Meyer 2006; Schächinger 2006) y la insuficiencia cardíaca crónica (Assmuss 2006; Erbs 2005; Hendrikx 2006; Patel 2006; Stamm 2007). Descripción de la intervención El procedimiento actualmente es el siguiente: la médula ósea se extrae del receptor o las células madre/progenitoras se movilizan a la circulación mediante un factor estimulante de crecimiento (conocido más comúnmente como factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, por sus siglas en inglés]). En el primer procedimiento, generalmente las células se recolectan (a veces bajo anestesia general) del hueso pélvico, mediante agujas de succión grandes. Posteriormente, las células se separan de otras células de la médula ósea en condiciones estériles. La extracción de médula ósea y la separación de las células madre pueden llevar varias horas. En el procedimiento de movilización con G-CSF, las células madre/progenitoras se recogen como una muestra de sangre y luego son separadas de otras células sanguíneas, en condiciones estériles. En ambos procedimientos, las células madre/progenitoras se infunden directamente en las arterias coronarias o en el corazón del receptor. El primer procedimiento administra las células a las arterias coronarias a través de un catéter con un globo especial durante la angioplastia (p.ej. intervención coronaria percutánea [ICP]) mediante una técnica de interrupción del flujo. El segundo procedimiento administra las células en el músculo cardíaco durante un procedimiento similar a la angioplastia mediante el uso de mapeo electromecánico y una inyección intramiocárdica directa (p.ej. sistema NOGA) o durante la cirugía cardíaca (p.ej. injerto de derivación de las arterias coronarias [IDAC]). El intervalo entre la extracción de las células madre y su reinfusión varía, pero como las células madre se utilizan frescas no puede transcurrir demasiado tiempo a menos que se las someta a alguna forma de cultivo y expansión ex vivo. La recolección de las células madre la realiza, por lo general, un hematólogo. Un técnico especializado o científico emprende la separación de las células madre/progenitoras de las otras células de la médula ósea y el cardiólogo o el cirujano cardíaco realiza la infusión o la inyección intramiocárdica de las células. No hay ningún efecto adverso asociado con la administración de las células madre como tratamiento para los pacientes con CI crónica o insuficiencia cardíaca. En los ensayos en los que el G-CSF ha sido administrado antes de la extracción de las células madre, se han descrito complicaciones transitorias causadas por el tratamiento con G-CSF. Sin embargo, no se han informado efectos adversos a largo plazo. Este tratamiento actualmente está sólo disponible en establecimientos de investigación, aunque es posible que, si se confirma la efectividad a largo plazo, este procedimiento pueda estar disponible para algunos o todos los pacientes con cardiopatía crónica, debido a que la extracción de médula ósea es un procedimiento estándar utilizado en el trasplante de médula ósea. Los resultados más efectivos hasta el presente se han encontrado en receptores con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) baja y síntomas de insuficiencia cardíaca (Pokushalov 2010). Los costes pueden ser elevados según los procedimientos que se utilicen, y en la actualidad se relacionan con los costes del procedimiento de células madre/progenitoras (extracción de células madre) y los costes del aislamiento de las células madre/progenitoras (aproximadamente una décima parte del coste del ensayo). La posibilidad de un ensayo clínico amplio y financiado es limitada, debido a que no hay derechos de pro- 3

4 piedad intelectual asociados con este procedimiento en su forma actual, lo cual hace que no sea atractivo para el financiamiento de las empresas privadas. De qué manera podría funcionar la intervención Aún no se conocen los mecanismos de los efectos beneficiosos de las células madre derivadas de la médula ósea (CMMO) y los ensayos clínicos en los que se han administrado CMMO a los participantes con infarto agudo de miocardio (IAM) e isquemia miocárdica crónica han producido resultados divergentes. El tipo de célula madre que contribuye a la reparación del tejido dañado o a la mejoría del daño tisular todavía no está bien definida y el mecanismo de acción aún no se comprende plenamente. Las células madre derivadas de la médula ósea, de la sangre del cordón umbilical o de la sangre periférica pueden ejercer efectos sobre la función cardíaca al aumentar la vascularidad vía la incorporación de células progenitoras endoteliales en el tejido isquémico, al generar cardiomiocitos, al modular la remodelación cardíaca o, de forma paracrina, al producir citocinas u otros factores que pueden ayudar a promover la reparación cardíaca y limitar la fibrosis en el área afectada (Beltrami 2003; Carr 2008; Martin-Rendon 2008a; Mathur 2004; Stuckey 2006; Yoon 2005). Por qué es importante realizar esta revisión El tratamiento con células madre representa una forma nueva y apasionante de tratamiento para muchas enfermedades. La cardiopatía es uno de los contextos clínicos en los cuales es posible considerar esta nueva forma de tratamiento, aunque aún no se ha definido la función clínica exacta del tratamiento con células madre. Una revisión sistemática reciente (Martin-Rendon 2008b; Martin-Rendon 2008c) del tratamiento con células madre para el IAM halló que el tratamiento con células madre puede dar lugar a algunas mejorías por sobre el tratamiento convencional según lo medido por las pruebas alternativas de la función cardíaca, aunque se necesitan ensayos adicionales para confirmar que estos cambios se traducen en mejoras en la supervivencia a largo plazo y no son acompañados por efectos secundarios. Se han realizado y publicado varios ECA que exploran la función clínica del tratamiento con células madre en los pacientes con CI crónica e insuficiencia cardíaca. Este es un grupo clínico con opciones de tratamiento definidas y problemas suficientemente diferentes de los que han sufrido un IAM para indicar la necesidad de una nueva revisión sistemática. Además, varios ECA han generado resultados contradictorios. Dado que el uso de células madre/progenitoras para la reparación de tejido cardíaco es una intervención tan reciente en la práctica clínica, es importante que se realice una revisión sistemática en un estadio temprano para evaluar la seguridad y la eficacia de este procedimiento. Se define la seguridad como la ausencia de eventos adversos (p.ej., aumento de la morbimortalidad, mayor riesgo de infarto, reestenosis y arritmias) y la eficacia como una mejora significativa en la función cardíaca, los resultados clínicos y la calidad de vida. Objetivos La evaluación crítica de las pruebas clínicas sobre la seguridad y la eficacia de las células madre derivadas de la médula ósea (CMMO) adultas y autólogas como un tratamiento para la cardiopatía isquémica (CI) crónica y la insuficiencia cardíaca. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Ensayos controlados con asignación aleatoria (ECA). Tipos de participantes Pacientes con un diagnóstico clínico de CI o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), con la exclusión de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Tipos de intervenciones Estudios que incluyeran la administración de células madre adultas autólogas de forma aislada o en combinación con cointervenciones, como la cirugía cardíaca, como tratamiento para la CI o la ICC. Los participantes del brazo de tratamiento comparador del ensayo no recibieron ninguna intervención o recibieron un placebo (p.ej. el medio en el que las células madre estaban suspendidas o plasma). Los ensayos en los que se administraron cointervenciones (p.ej. injerto de derivación de las arterias coronarias [IDAC], intervención coronaria percutánea [ICP], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], tratamiento por ondas de choque extracorpóreas) de forma adicional reunieron los requisitos cuando las cointervenciones eran iguales en ambos brazos y eran administradas a una proporción equivalente de participantes. En resumen: Cualquier tipo de células madres adultas, humanas, autólogas Cualquier dosis única Cualquier método de aislamiento de las células madre Cualquier vía de administración Cualquier cointervención Repetición de la intervención o múltiples dosis. Tipos de medida de resultado Los resultados beneficiosos se dividieron en variables de evaluación alternativas y basadas en datos clínicos. En el estadio del protocolo de esta revisión, se intentó considerar las variables de evaluación clínicas y alternativas 30 días, seis meses y 12 meses después del inicio; sin embargo, lo anterior no fue posible debido a la variación en los períodos de seguimiento informados en los estudios individuales. Por lo tanto, se estratificaron los datos de resultado en seguimiento a corto plazo (hasta 12 meses) y a largo plazo (12 meses o más). Medidas de resultado principales Clínicas Mortalidad. Variables de evaluación alternativas Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Eventos adversos Medidas de resultado secundarias Clínicas Morbilidad (infarto, insuficiencia cardíaca, arritmias); Resultado compuesto de morbilidad e infarto; Calidad de vida relacionada con la salud; Estado funcional; 4

5 Variables de evaluación alternativas Implante y supervivencia de las células madre infundidas; Volumen de final de sístole; Volumen de final de diástole; Puntuación del movimiento de la pared; Índice de volumen sistólico. Resultados y Discusión La incidencia de insuficiencia cardíaca secundaria a la cardiopatía isquémica (CI) está aumentando de forma exponencial en todo el mundo como consecuencia de la mejora en la atención clínica estándar y la mejora en la supervivencia a largo plazo después del infarto de miocardio (IM). Durante los últimos 12 años, los tratamientos con células madre han surgido como un nuevo tratamiento para la CI y se han desarrollado numerosos ensayos controlados aleatorios (ECA) para tratar a los pacientes con disfunción ventricular izquierda tras el infarto de miocardio y a los pacientes con isquemia crónica (Clifford 2012a; Clifford 2012b; Fisher 2013; Jeevanantham 2012). En términos generales, se ha observado que el tratamiento es seguro y no presenta efectos adversos. Sin embargo, la eficacia clínica de este nuevo tratamiento todavía se debate (Clifford 2012a; Jeevanantham 2012) debido a que la reducción de la mortalidad se ha informado sólo en un pequeño grupo de ensayos (Grajek 2010; Schächinger 2006; Pokushalov 2010). Anteriormente se ha evaluado el efecto de las células madre como tratamiento para el infarto agudo de miocardio (IAM) (Clifford 2012a; Clifford 2012b; Martin-Rendon 2008b; Martin-Rendon 2008c). Aquí se presentan datos sobre la seguridad y la eficacia de las células madre derivadas de la médula ósea (CMMO) autólogas administradas a los pacientes con CI crónica e insuficiencia cardíaca. En esta revisión hubo 23 ECA elegibles para la inclusión. Todos los ensayos compararon el efecto del tratamiento con CMMO con ningún tratamiento o con el control. En general, la intervención primaria estándar incluyó sólo tratamiento médico, o tratamiento médico y revascularización con angioplastia primaria (p.ej. intervención coronaria percutánea [ICP]) o cirugía (p.ej. injerto de derivación de las arterias coronarias [IDAC]). Los participantes presentaban un diagnóstico de CI crónica, y en general incluían síntomas crónicos de isquemia prolongada durante al menos 30 días desde el último IM, insuficiencia cardíaca secundaria a la CI o angina poco receptiva. El tipo de células, la vía de administración y la dosis se detallan en la Tabla 2. Todos los ensayos informaron los datos del seguimiento a corto plazo a los 12 meses, y siete estudios tuvieron seguimientos a largo plazo durante 12 meses y un periodo mayor. En esta revisión, la mortalidad y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se definen como resultados primarios para la comparación con metanálisis anteriores y debido a que son los resultados primarios más frecuentes definidos por la mayoría de los estudios incluidos. También se incluyeron los eventos adversos como un resultado primario para esta revisión sistemática. Los principales hallazgos de la revisión son: el tratamiento con CMMO redujo significativamente tanto la mortalidad (CR 0,28; IC del 95%: 0,14 a 0,53; p = 0,02; ocho estudios, 494 participantes, pruebas de baja calidad) como la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca (CR 0,26; IC del 95%: 0,07 a 0,94; p = 0,04; dos estudios, 198 participantes, pruebas de baja calidad) al momento del seguimiento a largo plazo. El tratamiento también se asoció con una reducción significativa de los síntomas de insuficiencia cardíaca (medidos por la clase funcional de la New York Heart Association [NYHA]) a favor del tratamiento con CMMO al momento del seguimiento a corto plazo (DM -0,63; IC del 95%: -1,08 a -0,19; p = 0,005; 11 estudios, 486 participantes, pruebas de calidad moderada) y a largo plazo (DM -0,91; IC del 95%: -1,38 a -0,44; p = 0,0002; cuatro estudios, 196 participantes, pruebas de calidad moderada), así como con una reducción de los síntomas de angina (medidos con la puntuación de la Canadian Cardiovascular Society [CCS]) a favor de las CMMO (DM -0,81; IC del 95%: -1,55 a -0,07; p = 0,03; ocho estudios, 379 participantes, pruebas de calidad moderada) al momento del seguimiento a corto plazo. Hubo una reducción significativa del volumen de final de sístole del ventrículo izquierdo (VFSVI) al momento del seguimiento a corto plazo (DM -5,47 ml, IC del 95%: -8,81 ml a -2,14 ml, p = 0,001; 13 estudios, 470 participantes, pruebas de calidad moderada) y a largo plazo (DM -14,64 ml, IC del 95%: -20,88 ml a -8,39 ml, p < 0,00001; tres estudios, 153 participantes, pruebas de calidad moderada), pero no del volumen de final de diástole del ventrículo izquierdo (VFDVI), a favor del tratamiento con CMMO. El índice de volumen sistólico mejoró significativamente con el tratamiento con CMMO al momento del seguimiento a corto plazo (DM 3,84; IC del 95%: 0,95 a 6,73; p = 0,009; cuatro estudios, 148 participantes, pruebas de calidad moderada) y a largo plazo (DM 6,52; IC del 95%: 1,51 a 11,54; p = 0,01; dos estudios, 62 participantes, pruebas de calidad moderada). El tratamiento con CMMO mejoró significativamente la FEVI al momento del seguimiento corto plazo (DM 4,22%, IC del 95%: 3,47% a 4,97%, p < 0,00001; 18 estudios, 746 participantes, pruebas de calidad moderada) y a largo plazo (DM 2,62%, IC del 95%: 0,50% a 4,73%, p = 0,02; seis estudios, 254 participantes, pruebas de calidad moderada). A diferencia de las revisiones y metanálisis anteriores, la heterogeneidad estadística fue generalmente baja o insignificante para todos los resultados, con la excepción de la clase de la NYHA (I² = 97%), la clase de la CCS (I² = 94%) y la capacidad de ejercicio (I² = 76%), para las cuales los resultados siguieron siendo significativos con un modelo de efectos aleatorios. Los resultados fueron consistentes a todos los análisis de sensibilidad. Hay varias limitaciones importantes a la solidez de las conclusiones derivadas de esta revisión y metanálisis. En primer lugar, los estudios incluidos son muy pequeños. Sólo cuatro estudios incluidos asignaron al azar a más de 50 participantes al tratamiento en cada brazo del ensayo y la mayoría de los estudios incluyeron números de participantes significativamente menores; por lo tanto, existe un riesgo de sesgo pequeño en los estudios, lo cual da lugar a aumentos erróneos en el tamaño del efecto. En segundo lugar, aunque el número de ensayos aleatorios en curso en esta área es alentador, varios de los mismos parecen haber sido completados antes de la fecha de la búsqueda, aunque no se han podido identificar publicaciones asociadas con los mismos. Por lo tanto, no es posible descartar la posibilidad de sesgo de publicación. En tercer lugar, el número de resultados evaluados en esta revisión sistemática da lugar a la posibilidad de pruebas múltiples y en consecuencia de resultados positivos falsos. Estos resultados deberían por tanto interpretarse con cierta precaución. Hay una necesidad clara de estudios a gran escala, con el poder estadístico suficiente, con cohortes de participantes bien definidas y seguimientos a largo plazo para confirmar los 5

6 efectos beneficiosos de las CMMO en cuanto a la reducción de la mortalidad y la nueva hospitalización y la mejoría de la función cardíaca. Las limitaciones adicionales incluyen el número reducido de estudios con seguimiento a largo plazo, y una falta de estandarización de los métodos de evaluación de resultados. Estas limitaciones no difieren de las encontradas en la revisión sistemática anterior del tratamiento con CMMO en los ensayos del IAM (Clifford 2012a; Clifford 2012b). Es sorprendente que lo que difiere de la revisión anterior del tratamiento con CMMO para el IAM es la reducción significativa de la mortalidad al momento del seguimiento a largo plazo observada en esta revisión. Esta reducción de la mortalidad puede deberse a la cohorte de participantes incluidos aquí, diagnosticados en algunos casos con angina poco receptiva (Losordo 2011) o con insuficiencia cardíaca avanzada (Pokushalov 2010). Como tratamiento independiente administrado a los pacientes con CI y ninguna opción de revascularización, el tratamiento con CMMO ha mostrado eficacia y parece reducir la incidencia de mortalidad y mejorar los síntomas de angina así como la clase NYHA (Fisher 2013). Esta reducción de la mortalidad se ha demostrado en escasos ensayos y nunca en un metanálisis de los estudios del IAM (Clifford 2012a; Clifford 2012b; Martin-Rendon 2008b; Martin-Rendon 2008c). Sin embargo, debe señalarse que el estudio Pokushalov 2010 de los pacientes con insuficiencia cardíaca terminal informó un número particularmente alto de muertes. Aunque siguió habiendo un efecto beneficioso estadísticamente significativo de las CMMO sobre la mortalidad en un análisis de sensibilidad después de la exclusión de este estudio, el número de muertes observadas al excluir el estudio Pokushalov 2010 fue muy escaso, lo cual da lugar a que la importancia clínica de este resultado sea poco clara. La revisión Cochrane anterior evaluó el tratamiento con células madre en pacientes que sufrieron de IAM en 33 ensayos y en 1765 participantes (Clifford 2012a; Clifford 2012b). Incluso con el número relativamente amplio de ensayos y participantes incluidos, hubo pruebas insuficientes para establecer la conclusión de que este nuevo tratamiento reduce la incidencia de mortalidad cuando se lo administra luego del IAM. Con este fin, se ha diseñado un ECA multicéntrico europeo de fase III (el ensayo BAMI) para probar la eficacia clínica del tratamiento con CMMO para el IAM. De acuerdo con los estudios anteriores, se observó una mejoría moderada en la FEVI a favor del tratamiento con CM- MO en esta revisión. Sin embargo, la mejoría en la FEVI no define adecuadamente la eficacia clínica del tratamiento con CMMO. Aunque la FEVI global se ha usado como una variable alternativa de referencia para medir la función cardíaca, especialmente en los ensayos amplios sobre cardiología como el ensayo CADILLAC (Stone 2002; Cox 2003), su uso en los ensayos del tratamiento con células es polémico (Traverse 2011). La FEVI es una variable predictiva poderosa de la mortalidad en los pacientes con disfunción del VI (Solomon 2005), la cohorte característica de participantes incluidos en los ensayos de las CMMO después del IAM (Clifford 2012a; Clifford 2012b). Sin embargo, en los ensayos incluidos en esta revisión, en los que muchos de los participantes presentan una FEVI normal al inicio, las variables principales de evaluación definidas en los estudios individuales incluyen la seguridad, la mortalidad, la incidencia de insuficiencia cardíaca, la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca, la clase funcional de la NYHA, los episodios de angina o los síntomas de angina, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida. La reducción del 72% observada en el cociente de riesgos de la mortalidad a largo plazo representa pruebas de sólo un 39% de todos los estudios incluidos. Por el contrario, la mejoría en la FEVI de un 2,62% proviene de una proporción mucho mayor de los ensayos incluidos. Es poco probable que esta mejoría moderada en la FEVI explique la supervivencia diferencial, y en consecuencia, los resultados mencionados más arriba deben interpretarse con cuidado. La incidencia de mortalidad debe ser la variable principal de evaluación de los ensayos clínicos futuros para confirmar la eficacia clínica de este tratamiento. Además, y según el diagnóstico clínico, la incidencia de la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca junto con la clase de la NYHA deben usarse como medidas alternativas de la progresión de la enfermedad en los pacientes con insuficiencia cardíaca, mientras que la frecuencia de los episodios de angina y la clase de angina de la CCS deben medirse para los pacientes con angina poco receptiva. Se realizaron análisis de subgrupos para los resultados de la FEVI y la clase de la NYHA, debido a que la FEVI fue medida por una proporción alta de ensayos, y se observó un grado alto de heterogeneidad estadística para la clase de la NY- HA. Las variables incluyeron la dosificación de las células, la vía de administración de las células, la función cardíaca inicial medida por la FEVI, el diagnóstico clínico del participante, el tipo de células inyectadas y el método de medición de la función cardíaca. En resumen, los resultados de estos análisis de subgrupos indican que la dosis de células no parece tener un efecto considerable sobre la FEVI o la clasificación de la NYHA, mientras que la inyección intramiocárdica de CMMO parece aumentar el efecto del tratamiento para la FEVI y la clase de la NYHA, y los participantes con FEVI baja al inicio (FEVI debajo del 30%) o con diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) parecen beneficiarse más con el tratamiento que los pacientes con una FEVI por encima del 30% o con diagnóstico de CI crónica (y no insuficiencia cardíaca sintomática). La mayoría de los ensayos administró células mononucleares derivadas de la médula ósea; pocos estudios administraron otras poblaciones más enriquecidas de células como células progenitoras mesenquimatosas, células progenitoras hematopoyéticas o células progenitoras circulantes, y en consecuencia sólo fue posible realizar comparaciones limitadas entre los tipos de células. Finalmente, la mejoría significativa en la FEVI en los participantes tratados con CMMO sobre el control parece ser consistente a los diferentes métodos utilizados para medir este resultado (p.ej. resonancia magnética [RM], tomografía computadorizada por emisión de fotón único (TCEFU), angiografía del VI y ecocardiografía). En resumen, los resultados de esta revisión pueden ser clínicamente relevantes, aunque las pruebas sobre la reducción en el número de muertes con el tratamiento con CMMO en relación con los controles son de baja calidad. Aunque el tratamiento con CMMO tiene el potencial de utilizarse en la práctica clínica para los pacientes con insuficiencia cardíaca y para los que no cuentan con otra opción de tratamiento, los resultados de esta revisión justifican la realización de ensayos clínicos más amplios para confirmar los presentes resultados. Con este fin, se han diseñado los primeros ensayos clínicos de fase II/III y de fase III sobre la CI grave (NCT ; NCT ; NCT ), la insuficiencia cardíaca (NCT ) y la angina poco receptiva (NCT ), los cuales están actualmente en curso. La investigación también debe centrarse en un mejor conocimiento de los mejores tipos de células y en por qué algunos pacientes responden al tratamiento mientras que otros no. Conclusiones de los autores 6

7 Implicaciones para la práctica Esta revisión y metanálisis muestran algunas pruebas de una reducción de la mortalidad y la nueva hospitalización debido a la insuficiencia cardíaca al momento del seguimiento a largo plazo (a partir de 12 meses) cuando el tratamiento con CMMO es administrado a los pacientes que sufren de CI crónica e insuficiencia cardíaca congestiva. Estos resultados deben confirmarse en ensayos clínicos más amplios y con el poder estadístico apropiado antes de desarrollar tratamientos con CM- MO para estos pacientes como práctica clínica. Implicaciones para la investigación Los resultados de esta revisión sistemática deben confirmarse en ensayos amplios y con el poder estadístico suficiente que evalúen la relevancia clínica del tratamiento. Debido a que se observó un efecto clínico potencial como una reducción de la mortalidad y la nueva hospitalización a causa de la insuficiencia cardíaca en este grupo de participantes, la investigación futura también debe centrarse en una mejor comprensión de los tratamientos con células utilizados (p.ej. células mononucleares, células circulantes progenitoras, células madre mesenquimatosas o células progenitoras hematopoyéticas) y su mecanismo de acción. Además, los resultados dependientes de los pacientes deben investigarse de forma más exhaustiva, para evaluar y distinguir entre los pacientes que responden y los que no responden y para poder adaptar los tratamientos con células autólogas, alogénicas o modificadas a cada grupo de pacientes. 7