RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1/12

2 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Iscover 75 mg comprimidos con cubierta pelicular. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Clopidogrel, hidrogenosulfato 97,875 mg (equivalente a 75 mg de clopidogrel base). Lista de excipientes, ver Apto FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos con cubierta pelicular. Iscover 75 mg comprimidos con cubierta pelicular son de color rosa, redondos, biconvexos, con cubierta pelicular, el número «75» aparece grabado en una de las caras y el número «1171» en la otra cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Clopidogrel está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en: Pacientes que han sufrido infarto de miocardio (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), infarto cerebral (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o arteriopatía periférica establecida. Pacientes que presentan síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-st (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-q), en combinación AAS. Para mayor información por favor ver el Apdo Propiedades farmacodinámicas. 4.2 Posología y forma de administración Adultos y ancianos Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg con o sin alimentos. En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-st (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con 75 a 325 mg de AAS al día). Debido a que dosis superiores de AAS se asociaron a un mayor riesgo de sangrado, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses (ver Apdo Propiedades farmacodinámicas). Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes menores de 18 años. 4.3 Contraindicaciones 2/12

3 Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del producto. Insuficiencia hepática severa. Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Lactancia materna (ver Apdo Embarazo y lactancia). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse la realización del hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver Apdo Reacciones adversas). Al igual que ocurre con otros fármacos antiagregantes, clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía u otras patologías y en pacientes a los que se les administra conjuntamente clopidogrel con AAS, AINEs, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o trombolíticos. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de sangrado, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina debido a que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver Apdo Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (particularmente, gastrointestinales e intraoculares). Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangrados más prolongados cuando están en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier sangrado no habitual (lugar o duración). Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Tras la administración de clopidogrel, muy raramente se han comunicado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), en ocasiones tras un tratamiento corto. Ésta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis. Debido a la falta de datos, en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento- ST, el tratamiento con clopidogrel no debe iniciarse durante los primeros días tras el infarto de miocardio. Debido a la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado en infarto cerebral isquémico agudo (menos de 7 días). La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Warfarina: Ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo. 3/12

4 Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo. Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificala inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante 24 horas no aumentó significativamente el alargamiento del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). Sin embargo, clopidogrel y AAS han sido administrados conjuntamente durante un período de hasta 1 año (ver Apdo Propiedades farmacodinámicas). Heparina: en un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un incremento del riesgo de sangrado. Por tanto, el uso concomitante debe realizarse con precaución (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, rt-pa y heparina se estudió en pacientes que habían sufrido infarto de miocardio recientemente. La incidencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente rt-pa y heparina con AAS. No se ha establecido formalmente la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel y otros agentes trombolíticos y deberá realizarse con precaución (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, no está claro, actualmente, si se produce un incremento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs deberá realizarse con precaución (ver Apdo 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. No se observó modificación de la farmacocinética de digoxina o teofilina por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel. Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el metabolito carboxílico de clopidogrel podía inhibir la actividad del citocromo P 450 2C9. Este hecho podría provocar potencialmente el incremento de los niveles plasmáticos de fármacos, tales como fenitoína y tolbutamida y los AINEs, que son metabolizados por el citocromo P 450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel de forma segura. Aparte de la información descrita anteriormente sobre interacciones farmacológicas específicas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros fármacos administrados comúnmente a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en estudios clínicos con clopidogrel recibieron una variedad de medicación concomitante, incluyendo diuréticos, β-bloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, 4/12

5 antidiabéticos (incluyendos insulina), antiepilépticos, terapia hormonal sustitutiva y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo Se han efectuado estudios de reproducción en ratas y conejos que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debidos a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a la falta de datos no se recomienda la administración de clopidogrel durante el embarazo. Lactancia Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si este fármaco es excretado en leche humana (ver Apdo Contraindicaciones). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Tras la administración de clopidogrel, no se ha observado disminución alguna de la capacidad de conducción o psicométrica. 4.8 Reacciones adversas Experiencia clínica: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de pacientes, incluyendo más de tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente del edad, sexo o raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE y CURE se exponen a continuación: Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3 %. La incidencia de los casos graves fue del 1,4 % para clopidogrel y del 1,6 % para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0 %, y requirió hospitalización en un 0,7 %. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7 % y 1,1 %, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3 % versus 6,5 %). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6 % versus 0,4 %). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4 % en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5 % en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE, la administración de clopidogrel junto con AAS en comparación con placebo + AAS, no se asoció a un incremento del riesgo de muerte o sangrados mortales (porcentaje de eventos 2,2% vs. 1,8% y 0,2% vs. 0,2%, respectivamente), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1,6% clopidogrel + AAS vs. 1,0% placebo + AAS), principalmente gastrointestinales y en los lugares de punción, y sangrados menores (5,1% clopidogrel + AAS vs. 2,4% placebo + AAS). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos. 5/12

6 El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel + AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS (< 100 mg: 2,6%; mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), igual que ocurrió con los eventos de sangrados mayores para placebo + AAS (< 100 mg: 2,0%; mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). El riesgo de sangrados (con riesgo de muerte, mayores, menores, otros) disminuyó durante el curso del estudio (0-1 meses [clopidogrel: 599/6259 (9,6%); placebo: 413/6303 (6,6%)], 1-3 meses [clopidogrel: 276/6123 (4,5%); placebo: 144/6168 (2,3%)], 3-6 meses [clopidogrel: 228 / 6037 (3,8%); placebo: 99/6048 (1,6%], 6-9 meses [clopidogrel: 162/5005 (3,2%); placebo 74/4972 (1,5%)], 9-12 meses [clopidogrel: 73/3841 (1,9%); placebo: 40/3844 (1,0%)]. En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo + AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% para placebo + AAS. Hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia grave (< 0,45 x 10 9 /l) en 4 pacientes (0,04 %) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02 %). Dos de los pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (< 80 x 10 9 /l) fue del 0,2 % para clopidogrel y del 0,1 % para AAS. En el estudio CURE, el número de pacientes con trombocitopenia (19 clopidogrel + AAS vs. 24 placebo + AAS) o neutropenia (3 vs. 3) fue similar en ambos grupos. A continuación se presentan otros efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE y CURE: Clopidogrel (N=9599) CAPRIE AAS (N=9586) Clopidogrel + AAS (N=6259) CURE Placebo + AAS (N=6303) Trastornos del Sistema Nervioso Central y Periférico Cualquier evento (ej.: cefalea, mareos, vértigos, parastesia) 22,3* 23,8 7,8 7,8 Trastornos gastrointestinales (a) Cualquier evento (ej.: dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas) - resultando en la suspensión precoz y permanente - clínicamente graves 27,1* 3,2 3,0 29,8 4,0 3,6 11,7 0,9 0,8 12,5 0,8 0,9 Diarrea - Diarrea grave 4,5* 0,2 3,4 0,1 2,1 0,1 2,2 0,1 Úlceras péptica, gástrica, duodenal 0,7 1,2 0,4 0,3 Trastornos hepáticos y biliares Cualquier evento 3,5 3,4 1,0 0,8 Trastornos de piel y anejos Cualquier evento - Eventos graves 15,8* 0,7 13,1 0,5 4,0 0,3 3,5 0,1 Rash 4,2* 3,5 1,3 1,1 Prurito 3,3* 1,6 0,5 0,5 *: diferencia estadísticamente significativa entre tratamientos (p 0,05) (a) : incluyendo eventos comunicados con menor frecuencia: estreñimiento, trastornos dentales, vómitos, flatulencia y gastritis 6/12

7 Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas espontáneamente, como experiencia postcomercialización en todo el mundo. La experiencia post-comercialización más frecuentemente comunicada es el sangrado. La mayoría de casos fueron comunicados durante el primer mes. Sangrado: Se ha comunicado algún caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); se han comunicado casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado músculo-esquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado oftálmico (conjuntival, ocular, retiniano), epistaxis, sangrado por la vía respiratoria (hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hematológicos: Se han descrito casos muy raros de Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) (1/ pacientes expuestos) (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). Asimismo, se han comunicado casos muy raros de trombocitopenia grave (recuento de plaquetas 30x10 9 /l), agranulocitosis, anemia y anemia aplásica/pancitopenia. Trastornos del sistema urinario: Se han comunicado casos muy raros de trastornos renales y niveles anormales de creatinina. Trastornos hepáticos y biliares: Se han observado casos muy raros de pruebas hepáticas alteradas y de hepatitis. Trastornos alérgicos: Se han descrito reacciones de hipersensibilidad: éstas incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria, erupción ampollosa, eritema multiforme ) y/o prurito. Muy raramente se han comunicado casos de broncospasmo, angioedema, reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia y artritis. Otras: Muy raramente se han observado casos de alteraciones del sentido del gusto (disgeusia), confusión y alucinaciones. 4.9 Sobredosificación Se ha comunicado un solo caso de sobredosis intencionada con clopidogrel. Una mujer de 34 años tomó una dosis única de mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos de 75 mg). No se produjeron efectos indeseables asociados. No se aplicó tratamiento específico y la paciente se recuperó sin secuelas. No se observaron reacciones adversas tras la administración oral única de 600 mg de clopidogrel a individuos sanos (equivalente a 8 comprimidos de 75 mg). El tiempo de sangría aumentó en un factor de 1,7 similar al observado con dosis terapéuticas de 75 mg/día. No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC: B01AC/04. 7/12

8 Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas. La administración de dosis repetidas de 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio (steady state) entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40 % y 60 %. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento. Se ha evaluado la seguridad y la eficacia de clopidogrel en la prevención de eventos vasculares isquémicos en dos estudios a doble ciego: el estudio CAPRIE, una comparación de clopidogrel frente AAS y el estudio CURE, una comparación de clopidogrel en combinación con AAS frente a placebo en combinación con AAS. El estudio CAPRIE incluyó pacientes con aterotrombosis, manifestada por infarto de miocardio reciente (< 35 días), accidente cerebrovascular isquémico (entre 7 días y 6 meses) o arteriopatía periférica establecida (AP). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y el seguimiento se efectuó durante 1 a 3 años. En el subgrupo con infarto de miocardio, la mayoría de pacientes recibieron AAS durante los primeros días post-infarto agudo de miocardio. Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos (variable principal de valoración combinada de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular) en comparación con AAS. En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7 % [IC 95 %: 0,2 a 16,4 %]; p = 0,045), que corresponde, por cada pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales a los que se les evita que presenten un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como un criterio secundario de la evaluación no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8 %) y AAS (6,0 %). En un análisis de subgrupos por criterios de inclusión (infarto de miocardio, infarto cerebral isquémico y AP) el beneficio se demostró superior (alcanzando significación estadística con p = 0,003) en los pacientes incluidos por arteriopatía periférica (especialmente aquellos que también tenían historia de infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3 %; IC: - 5,7 a 18,7). En los pacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente de AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes 75 años. Dado que el ensayo CAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia de subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en cuanto a reducciones del riesgo relativo entre los diferentes grupos de inclusión son reales, o son resultado del azar. El estudio CURE incluyó pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento- ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda-q), y presentando en las 24 horas siguientes al inicio del episodio más reciente, angina de pecho o síntomas de isquemia. Se pedía que los pacientes tuvieran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardíacos elevados o troponina I ó T hasta al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientes fueron 8/12

9 aleatorizados con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N = 6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS ( mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta un año. En el estudio CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor del GPIIb/IIIa. Se administró heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa de sangrado entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparina. El número de pacientes que experimentó la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) o infarto cerebral] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, reducción del riesgo relativo del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel (reducción del riesgo relativo 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, 29% cuando estos fueron sometidos a ACTP con o sin stent y 10% cuando fueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4% (IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del estudio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, 9-12, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo clopidogrel + AAS no se incrementó mucho más, mientras que persistió el riesgo de hemorragía (ver Apdo Advertencias y precauciones especiales de empleo). La utilización de clopidogrel en el estudio CURE se asoció a una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%; 28,3%). El número de pacientes que experimentó la variable co-principal (muerte CV, IM, infarto cerebral o isquemia refractaria) fue de (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de (18,8%) en el grupo tratado con placebo, una reducción del riesgo relativo del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado con placebo]. No se observó ningún efecto sobre la incidencia de rehospitalizaión por angina inestable. Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto de miocardio sin onda-q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares tanto agudos como a largo plazo (heparina/hbpm, inhibidores GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, β-bloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS utilizada ( mg una vez al día). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos del 50 % en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado carboxílico, que representa alrededor del 85 % del compuesto circulante en plasma. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora después de la administración. Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. El paso oxidativo está regulado primariamente por los isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P 450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma 9/12

10 irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido detectado en plasma. La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg. In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante se unen de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 % respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones. Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14 C en humanos, aproximadamente el 50 % se excreta por orina y aproximadamente el 46 % por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas. Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en otros estudios realizados en voluntarios sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes. Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel fueron estudiadas en ensayos realizados con dosis únicas y múltiples, tanto en voluntarios sanos como en cirróticos (Child-Pugh, clase A ó B). La administración diaria de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días fue segura y bien tolerada. La Cmax de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado de equilibrio en cirróticos, fue muy superior a la observada en sujetos normales. Sin embargo, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Durante los estudios preclínicos realizados en ratas y babuinos, los efectos observados con mayor frecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hechos se produjeron a dosis que representan al menos 25 veces la utilizada en el hombre que es de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobre los enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas. A dosis muy elevadas se observó una baja tolerancia gástrica a clopidogrel en ratas y babuinos (gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos). No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un ratio de exposición como mínimo de 25 veces el humano a la dosis clínica de 75 mg/día). Clopidogrel fue ensayado en diferentes estudios sobre genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostró actividad genotóxica. Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras y que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos específicos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados con la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad). 10/12

11 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Núcleo: Manitol Macrogol Celulosa microcristalina Aceite de ricino hidrogenado Hidroxipropilcelulosa poco sustituida Recubrimiento: Hipromelosa Lactosa Triacetina Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Cera carnauba 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Período de validez 2 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación Ninguna especial. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Estuches de cartón con 28, 50 y 84 comprimidos acondicionados en blisters de PVC/PVDC o blisters de Alu/Alu. Es posible que alguno de los formatos no esté comercializado. 6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación (en su caso) No procede. 7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Staines Road Hounslow TW3 3JA - Reino Unido 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/98/070/001a Estuches de cartón de 28 comprimidos en blisters de PVC/PVDC. EU/1/98/070/001b Estuches de cartón de 28 comprimidos en blisters de Alu/Alu. EU/1/98/070/002a Estuches de cartón de 50 comprimidos en blisters de PVC/PVDC. EU/1/98/070/002b Estuches de cartón de 50 comprimidos en blisters de Alu/Alu. EU/1/98/070/003a Estuches de cartón de 84 comprimidos en blisters de PVC/PVDC. EU/1/98/070/003b Estuches de cartón de 84 comprimidos en blisters de Alu/Alu. 11/12

12 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 15 de julio de FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 12/12