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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/00 A61K 31/48 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Uso de antagonistas opiáceos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del alcoholismo. kprioridad: US k Titular/es: Alko Limited Salmisaarenranta 9 P.O. Box SF-001 Helsinki, FI k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Sinclair, John David k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION La invención se refiere al uso de antagonistas opiáceos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del alcoholismo por extinción de la respuesta de beber alcohol. Esta composición farmacéutica se administra simultáneamente o de forma separada subsiguientemente a la ingesta oral de alcohol. El alcoholismo es el problema de salud más costoso en muchos países. En los Estados Unidos, por ejemplo, se estima que este coste asciende a aproximadamente $ por año. Los métodos de tratamiento actualmente utilizados no son muy eficaces. La mayor parte de los alcohólicos dejan el tratamiento al cabo de un mes o dos. Pocos son los alcohólicos, independientemente del tipo de tratamiento, que son capaces de evitar recaídas y la vuelta al abuso de alcohol. Nadie nace alcohólico. El hecho de beber alcohol (etanol o alcohol etílico) es una respuesta aprendida, reforzada en gran medida por los efectos gratificantes del alcohol en el sistema nervioso central - la euforia desde dosis bajas, estimulantes, de etanol. Un alcohólico es una persona que, através de una interacción de factores genéticos y medioambientales, ha tenido una respuesta de beber alcohol reforzada con tal frecuencia y eficacia, que se hace demasiado fuerte para el individuo continuar funcionando adecuadamente en sociedad. La fuerte respuesta a la ingesta de alcohol - es decir, el impulso a beber alcohol - domina entonces la conducta y la vida de la persona. Los métodos actuales de tratamiento del alcoholismo no han tenido mucho éxito debido probablemente a que no debilitan eficazmente la respuesta de ingesta de alcohol del alcohólico. Algunos métodos (por ejemplo, asesoramiento, Alcohólicos Anónimos) tienen como objetivo aumentar la capacidad del alcohólico o su fuerza de voluntad para resistir el impulso hacia el alcohol. Este impulso no queda debilitado, sin embargo, y al paciente se le dice que sigue siendo un alcohólico, es decir, una persona con una respuesta imperativa a beber alcohol para el resto de su vida. Estos métodos tienen éxito en algunos alcohólicos, pero en la mayoría llega un momento en el que eventualmente aparece una momentánea reducción de la fuerza de voluntad que da lugar a volver a la bebida y abuso de alcohol. Otros tratamientos suponen el empleo de penalizaciones de varios tipos (por ejemplo, electroshock, reacciones a disulfiram, pérdida del trabajo) para probar a detener la bebida. Este castigo es, sin embargo, un pobre métodoparacambiar la conducta y tiene muchas limitaciones. En particular, es ineficaz cuando se está aún recibiendo un refuerzo positivo para la misma respuesta que se penaliza. Dado que los tratamientos que castigan la ingesta de alcohol no bloquean el refuerzo positivo de la respuesta misma que va del alcohol al cerebro, no puede esperarse que sean muy eficaces. Se ha propuesto un tercer tipo de tratamiento. El alcohol y los opiáceos parecen ser causa de refuerzo positivo en gran parte a través del sistema neuronal mismo del cerebro. Consiguientemente, los opiáceos tales como morfina y metadona pue den satisfacer el impulso hacia el alcohol y evitar así la ingesta del mismo. Esto es lo que ocurre en ratas y otros animales y la evidencia sugiere que losopiáceos puedan tener éxito en conseguir apartar a los alcohólicos de la bebida. El tratamiento, sin embargo, transformaría probablemente los alcohólicos en adictos a opiáceos, lo cual no es una buena solución, naturalmente. En lugar de contrarrestar el impulso hacia el alcohol o satisfacerlo temporalmente, un tratamiento efectivo para alcohólicos sería el que debilitara permanentemente la respuesta a beber alcohol. Afortunadamente, existe un método bien establecido para debilitar una respuesta aprendida: extinción. La extinción consiste en tener la respuesta emitida repetidamente en ausencia de refuerzo positivo. Es relativamente sencillo eliminar las fuentes externas del refuerzo positivo, tal como el alimento que alcanza una rata por presión de una manivela o incluso el refuerzo social que a veces una persona tiene por beber alcohol. Pero mucho del refuerzo positivo por beber alcohol es interno, proviene de los efectos gratificantes del alcohol en el cerebro. Los resultados que muestran que el alcohol y los opiáceos comparten un mecanismo común de refuerzo indican la manera de bloquear el refuerzo positivo interno del alcohol. Existen diversas sustancias, llamadas antagonistas de opiáceos, capaces de bloquear los receptores para opiáceos evitando así los efectos de, por ejemplo, morfina. Además, existe ya la evidencia de que los dos antagonistas de opiáceos utilizados más comúnmente, naloxona y naltrexona, bloquean el refuerzo positivo que proviene del alcohol. En primer lugar, el bloqueo del efecto estimulante de alcohol que se considera en general relacionado con la euforia y refuerzo positivo. En segundo lugar, se ha demostrado que mientras permanecen en el organismo reducen la ingesta voluntaria de alcohol y la auto-administración intragástrica de alcohol por animales. La naloxona y naltrexona se destinaron originalmente al tratamiento de sobredosis de opiáceos. Se ha sugerido ya su uso frente a una amplia variedad de problemas entre los que se incluyen fallo respiratorio, anorexia nerviosa, bulimia, obesidad, emesis y náuseas, shock, sarna, estreñimiento, crecimiento de neoplasmas, impotencia sexual y frigidez. Existen muchos estudios sobre el uso de naloxona para revertir la intoxicación por alcohol y especialmente el coma producido por cantidades muy grandes de alcohol; aunque los resultados aún no están claros y hay polémica sobre si la naloxona puede antagonizar una intoxicación de alcohol grave, ninguno de estos estudios señala efectos secundarios claros de la administración de naloxona en unión de alcohol. Las dosis de naloxona han variado entre aproximadamente 0,2 y mg diarios, y de naltrexona de aproximadamente a 0 mg diarios. Otros usos sugeridos son los de antagonistas de opiáceos en unión de otras drogas, en particular, agonistas de opiáceos. Por ejemplo, la Patente estadounidense No se refiere a un compuesto que contiene narcóticos o analgésicos más naloxona para su administración especialmente a

3 3 ES T3 4 adictos a narcóticos. En estos casos, se ha visto que el opiáceo u otra droga es el agente farmacológicamente activo y el antagonista de opiáceo se incluye para contrarrestar algunos de sus efectos. El tratamiento continuo con antagonistas de opiáceos reducirían la ingesta de alcohol por alcohólicos: en tanto el antagonista está en el organismo, el alcohólico tendría pocos incentivos para beber porque el alcohol no le resulta gratificante. Este tratamiento de mantenimiento, sin embargo, presenta el mismo problema encontrado en otros tratamientos disuasivos a largo plazo, tales como el disulfiram: cómo mantener al alcohólico con la medicación. Mientras exista aún un impulso fuerte hacia el alcohol, el alcohólico probablemente dejará el tratamiento y dejará de tomar el antagonista para poder satisfacer, él o ella, el impulso de beber otra vez. Según esto, el problema técnico que enfrenta la presente invención es el de proporcionar compuestos para la terapia del alcoholismo. La solución del anterior problema técnico se basa en el hallazgo de que pueden utilizarse antagonistas de opiáceos para la preparación de composiciones farmacéuticas que se administran simultánea o separadamente de forma sucesiva a la ingesta de alcohol en el tratamiento del alcoholismo por extinción de la respuesta a beber alcohol. Además, el mencionado problema técnico se resuelve por los modos de realización caracterizados en el juego de reivindicaciones adjuntas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que contienen antagonistas de opiáceos y que se administran simultáneaosucesivamente con la ingesta de alcohol en el tratamiento del alcoholismo por extinción de la respuesta de beber alcohol proporcionan por primera vez una verdadera cura del alcoholismo. Después de un período de tiempo de tratamiento relativamente corto durante el cual se administra la citada composición farmacéutica junto con la ingesta de alcohol, el paciente deja de ser alcohólico, debido a que se extingue la respuesta imperativa de beber alcohol que hace adicto al paciente. En un modo de realización preferido de la presente invención, el antagonista de opiáceos que se utiliza en la preparación de la citada composición farmacéutica es naloxona. En un modo de realización particularmente preferido de la presente invención la citada composición farmacéutica contiene 0,2 a mg de naloxona. En otro modo de realización preferido de la presente invención el antagonista de opiáceos es naltrexona. En un modo particularmente preferido la citada composición farmacéutica contiene de a 0 mg de naltrexona. La idea de utilizar la terapia de extinción con un antagonista de opiáceos para alcohólicos no ha sido sugerida anteriormente. Una idea similar ha sido sugerida, sin embargo, con la naltrexona para adictos a opiáceos (véase P. F. Renault, NIDA Research Monograph No. 28, páginas 11-22, 1981), pero no se incluía la extinción en el diseño de los ensayos clínicos. Los pacientes simplemente se desintoxicaban por administración de naltrexona o placebo y se les dejaba. No había un programa de estímulo para tomar opiáceosmientrasesta ban bajo la influencia de la naltrexona, como se requiere para la extinción. Como consecuencia de ello, el resultado general era lo que sucedería probablemente también con este tipo de programa mantenido con naltrexona para alcohólicos: la recaída de un alto porcentaje de adictos, el dejar de tomar la naltrexona y la vuelta de nuevo a los opiáceos. De un total de 0 sujetos, sin embargo, en 17 de los sometidos a naltrexona y 18 de los de placebo se ensayó realmente el bloqueo utilizando un agonista de opiáceos cuando la naltrexona habría estado activa, y en esta sub-muestra, los pacientes de naltrexona fueron subsiguientemente menos positivos en metadona o morfina en orina... El esquema en el grupo de naltrexona fue probar una o dos veces con heroína o metadona y después parar. El uso de estas drogas en el grupo placebo fue esporádico durante todo el curso del tratamiento... [Además, a una escala análoga de ansia] se registró en los pacientes de naltrexona significativamente menos ansia hacia el final de la evaluación que en el caso de los pacientes tratados con placebo. Estos resultados sugieren que la naltrexona sería mucho más útil frente a la adicción a opiáceos si los adictos recibieran sesiones de extinción en las que se les estimulara al uso de narcóticos mientras se bloqueaba el refuerzo positivo. Además, en relación con la presente invención, al mostrar que la terapia de extinción con naltrexona es operativa con seres humanos, se apoyalahipótesis de que podía reducirse el abuso de alcohol y el ansia de alcohol en los alcohólicos. El ejemplo aquí incluido muestra que el procedimiento de extinción decrece progresivamente y eventualmente casi desaparece el hecho de beber alcohol en las ratas y que la ingesta de alcohol permanece reducida mucho tiempo después dequehasidoeliminadatodalanaloxonadel organismo. El alto valor predictivo de este modelo animal para indicación de tratamientos que afectan al consumo de alcohol en seres humanos está discutido en D. Sinclair, British Journal of Addiction 82, (1987). Resumiendo, la presente invención se refiere al uso de antagonistas de opiáceosparalapreparación de composiciones farmacéuticas que se administran simultánea o separadamente en forma sucesiva con ingesta de alcohol en el tratamiento de alcoholismo por extinción de la respuesta de beber alcohol. Los antagonistas de opiáceos contenidos en dichas composiciones farmacéuticas bloquean el refuerzo positivo del alcohol y extinguen la respuesta de beber alcohol de los alcohólicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran en numerosas sesiones junto con ingesta de alcohol. El procedimiento de extinción suprime la respuesta de beber alcohol imperativamente. De forma óptima, el impulso hacia el alcohol del paciente se hace retornar al nivel presente antes de que él o ella hubieran probado alcohol. Así, por definición, el paciente ya no es un alcohólico. Se admite que el paciente pueda volver a aprender la respuesta de beber alcohol y volver de nuevo a ser alcohólico, y que volver a aprender una respuesta que ha sido extinguida tiene lugar más rápidamente que la adquisición inicial. Pero 3

4 ES T3 6 con los conocimientos de primera mano que ya se tienen de las consecuencias de la primera adquisición de alcoholismo, e incluso con un nivel moderado de fuerza de voluntad y soporte externo, la mayor parte de los alcohólicos evitarán caer dos veces en el mismo error. Este procedimiento de extinción es un método que se une a varios otros para tratamiento de alcohólicos, incluyendo el de castigo por beber alcohol, procedimientos para mejorar la fuerza de voluntad y rehabilitación social, y procedimientos de mantenimiento para evitar la nueva vuelta a la bebida de alcohol. Estos otros métodos han estado antes muy limitados debido a que continúa una ansia alta hacia el alcohol, pero serán mucho más eficaces una vez que la respuesta de beber alcohol haya sido extinguida. Las Figuras muestran: LaFigura1representalaextinción aparente del impulso de beber alcohol en ratas Long Evans y ratas AA causada por 4 sesiones diarias de ingesta de alcohol tras la administración del antagonista de opiáceos naloxona (media ± error típico). La Figura 2 muestra la extinción aparente del impulso de beber alcohol en ratas Wistar causada por 4 sesiones diarias, cuando se administró naloxona minutos antes del momento de ingesta de alcohol (grupo de naloxona emparejada ) y la falta de efecto de naloxona inyectada diariamente 3 horas después de beber alcohol (grupo de naloxona desparejada ). La Figura 3 muestra la reducción continua en el impulso por beber alcohol en las ratas Long Evans que habían sido sometidas previamente a extinción (véase Figura 1) en relación a sus controles. No se les administró naloxona durante este tiempo, pero las ratas tratadas antes con naloxona bebieron significativamente menos que los controles cada uno de los primeros 7 días. Volvieron eventualmente al nivel del control, debido al parecer a que no habían tenido una abstención completa, bebieron algo de alcohol y volvieron así a aprender la respuesta de beber alcohol. El procedimiento de extinción utilizando un antagonista de opiáceos según la presente invención se puede aplicar a todos los individuos que, por diversos medios, se clasifican como alcohólicos o bebedores abusivos de alcohol, excepto a aquellos a los que la administración de un antagonista de opiáceo está contraindicada y los que padecen el síndromedekorsakov. (Elprocedimiento de extinción probablemente funcionaría mal en pacientes con síndromedekorsakov). Se hará una entrevista a los pacientes para determinar las bebidas alcohólicas que beben habitualmente y las situaciones de beber en las que normalmente se exceden. Se les informarádeque, a diferencia de otros tratamientos, este no supone que se vuelvan inmediatamente abstemios; en lugar de ello, irá disminuyendo lentamente la ingesta de alcohol a lo largo de muchos días y sólo después habrán de abstenerse. Este procedimiento ayudará a reducir la gravedad de los síntomas de abstinencia que frecuentemente se producen por una terminación abrupta de la ingesta de alcohol. Al paciente se le puede administrar entonces una composición que comprende un antago nista de opiáceos inmediatamente antes de que comience a beber una bebida alcohólica. Entre los ejemplos de antagonistas de opiáceos están naloxona, naltrexona, ciclazocina, diprenorfina, etazocina, levalorfan, metazocina, nalorfina, y sus sales. Los antagonistas de opiáceos preferidos son naloxona y naltrexona, ambos aprobados para uso en seres humanos y que han demostrado estar libres de efectos secundarios graves. Ninguno de estos antagonistas crea adición o hábito. El intervalo de dosis preferido para naloxona es de 0,2 amgdiarios,enparticular0,4amgdiarios si se administra por inyección; la dosis será mucho mayor si se administra por vía oral. El intervalo de dosis preferido para naltrexona es de a 0 mg diarios, en particular 0 a 0 mg diarios. La dosis administrada en un caso específico dependerá de la edad y peso del paciente, la frecuencia de administracióny la vía de administración, pero deberá ser suficiente para asegurar que el antagonista esté presente en cantidades suficientes en el organismo a lo largo de toda la noche de ingesta de alcohol. Se deberá administrar el antagonista de manera tal que esté presente continuamente en el organismo a lo largo de todas las semanas de la terapia de extinción. Puede preferirse la administración por una vía que permite al paciente estar libre de cantidades farmacológicamente activas de antagonista durante el día siguiente, ya que esto permite al alcohólico comer y tomar bebidas no-alcohólicas durante el día sin interferencia del antagonista. En el últimocaso,elpaciente recibirá la orden estricta de limitar toda bebida alcohólica a las horas de la noche después de que se le ha administrado el antagonista. Como ejemplos de vías de administración para el antagonista están la inyección, el consumo oral en cualquier forma, la administración transdérmica, la inyección de liberación lenta, la administración nasal, la administración sublingual, los depósitos de suministro de fármacos implantables, y similares. Será preferida una vía no-obstruyente y sin dolor. La primera sesión de extinción (es decir, la bebida tras administración del antagonista) se puede llevar a cabo bajo supervisión estricta en el centro de tratamiento. Es importante que las posteriores sesiones de extinción se realicen en las mismas situaciones y con el mismo tipo de bebidas alcohólicas que ha empleado el paciente habitualmente en el pasado. Los estímulos de estas bebidas y situaciones específicas ayudan a provocar respuestas de ingesta alcohol algo separadas en el individuo. Por ejemplo, en un alcohólico particular, la respuesta de beber alcohol teniendo cerveza mientras ve un partido en la TV puede ser al menos parcialmente independiente de sus respuestas de beber cócteles en una fiesta o beber whisky en un bar. Deberá ser extinguida cada una de ellas con objeto de asegurar la generalidad del tratamiento. Aunque el alcohólico será estimulado para beber alcohol en las sesiones de extinción, no habría refuerzo social para hacerlo. El número de sesiones de extinción requerido por cada paciente dependerá de la gravedad de su alcoholismo y del número de situaciones de bebida específicas en las que la respuesta de beber alcohol ha de ser extinguida. La duración del 4

5 7 ES T3 8 programa de extinción puede variar, por tanto, de aproximadamente 1 a semanas. Una vez de que la respuesta de beber alcohol se ha debilitado suficientemente, las sesiones de extinción finales se podrán llevar a cabo junto con un elemento de castigo. Entre los ejemplos de elementos de castigo se incluyen un suave electro-shock cuando se consume alcohol, la producción de aversión al sabor condicionada con dosis grandes de alcohol conosineméticos, terapia de aversión con un compuesto de sensibilización al alcohol tal como disulfiram o cianamida, y similares. Después de la sesión de extinción final, se dirá al paciente que se abstenga de alcohol en el futuro. Se pueden utilizar varios procedimientos para ayudar a asegurarse que el paciente se contenga efectivamente de la ingesta de alcohol. Estos procedimientos incluyen el asesoramiento, la psicoterapia, la terapia familiar, la terapia de trabajo, las reuniones con Alcohólicos Anónimos, y similares. Se deberá hacer esfuerzos también para ayudar al paciente a reasumir su vida normal productiva. Habrá deinformarsetambién al paciente que aunque su respuesta a beber alcohol ha sido extinguida en la mayoría de las situaciones que acostumbraba a beber con más frecuencia, es posible que se haya olvidado alguna. Consiguientemente, si el paciente anticipa o está experimentando una situaciónenlaquelarespuestanohasidoextinguida, deberá solicitar sesiones de extinción adicionales que supongan la nueva situación. Alternativamente, el paciente deberá seguirenun programa de mantenimiento con administración continuada del antagonista de opiáceo. La presente invención se ilustra además con el siguiente ejemplo. Ejemplo Extinción del impulso de beber alcohol en 3 estirpes de ratas Métodos Se estudiaron los efectos de beber alcohol tras la inyección de naloxona en ratas macho de la estirpe AA desarrollada para muy altas ingestas de alcohol por cría selectiva, en ratas macho Long Evans y en ratas macho Wistar. En cada caso, los animales tuvieron primero varias semanas de acceso continuo a etanol al % (v/v), además de alimento y agua, tiempo durante el cual su ingesta de alcohol aumentó rápidamente al principio y eventualmente, después de 3 ó 4 semanas, se aproximó a un nivel asintótico estable. Se interrumpió entonces su acceso al alcohol de % para tenerlosolo1horaaldía. Una vez estabilizado el consumo de alcohol, se dividieron las ratas de cada estirpe en grupos de parejas para consumo de alcohol durante la última semana de 1 hora diaria de acceso. A un grupo de cada estirpe se inyectaron entonces mg/kg de hidrocloruro de naloxona minutos antes de su hora de acceso al alcohol durante los siguientes 4 días y a un grupo control se inyectó un volumen similar de solución salina. Hubo un tercer grupo ( naloxona desparejada ) de ratas Wistar a las que se inyectaron mg/kg de naloxona 3 horas después del final de su hora de acceso al alcohol. También se registró la ingesta de alcohol durante 1 hora al día tras la última inyección. Se les volvió apermitir entonces a las ratas Long Evans volver al acceso continuo a alcohol y se midió su ingesta durante los siguientes 13 días. Resultados La administración de naloxona antes de proporcionar el acceso a alcohol hacía decrecer progresivamente la ingesta de alcohol en las tres estirpes de ratas (Figuras 1 y 2). Al cuarto día estaba casi suprimida en cada una de las estirpes, y la ingesta de alcohol era significativamente menor (p<0,0) que el nivel previo (durante la semana precedente) y el nivel tras la primera inyección de naloxona. Los controles salinos tendían a aumentar su ingesta de alcohol a través de los días, quizá debido a la tensión producida por la inyección, y bebieron significativamente más alcohol que las ratasalasquesehabía dado naloxona antes de alcohol al menos los tres últimos días de extinción yeldía posterior, 24 horas después de la última inyección. En la Figura 3 se muestra la subsiguiente ingesta de alcohol por ratas Long Evans. Las ratas sometidas a extinción con naloxona continuaron bebiendo significativamente menos alcohol que los correspondientes controles salinos cada día de la primera semana y después volvieron gradualmente al nivel del control. Esto último es probablemente el resultado de un nuevo aprendizaje de la respuesta de beber alcohol. De acuerdo con el hallazgo común de que una respuesta se readquiere tras la extinción más rápidamente que se adquiere inicialmente, se necesitaron menos de 2 semanas para re-adquirir la respuesta, mientras que las crías de ratas Long Evans (es decir ratas que no habían bebido nunca alcohol) necesitaron 3a4semanasparaalcanzaresteniveldeingesta de alcohol. Las ratas Wistar a las que se había dado naloxona 3 horas después de beber alcohol ( naloxona desparejada ) no diferían significativamente de los controles en ningún momento (Figura 2); su ingesta ligeramente más baja puede ser probablemente atribuida al hecho de que, a diferencia de los controles, no habían recibido la tensión de la inyección inmediatamente antes de tener acceso al alcohol. El grupo de naloxona desparejada bebió significativamente más alcohol que el grupo naloxona emparejada cada uno de los 4 días de la extinción. Esto sugiere que la reducción en la ingesta de alcohol estaba causada específicamente por la experiencia adquirida mientras que la naloxona estaba emparejada con la ingesta de alcohol. Estos resultados se corresponden todos con la hipótesis de que el consumo de alcohol mientras la naloxona está presente da lugar a una respuesta de beber alcohol que se extingue. La ingesta de agua y el peso corporal no se redujeron y no hubo ninguna indicación de efectos perjudiciales para la salud de los animales.

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Utilización de un antagonista de opiáceos para la preparación de una composición farmacéutica que se administra simultáneamente o separadamente en forma sucesiva a la ingesta de alcohol en el tratamiento de alcoholismo por extinción de la respuesta de beber alcohol. 2. Utilización según la reivindicación 1 donde el antagonista de opiáceo es naloxona. 3. Utilización según la reivindicación 1 ó2 donde la composición farmacéutica contiene de 0,2 a mg de naloxona. 4. Utilización según la reivindicación 1 donde el antagonista de opiáceo es naltrexona.. Utilización según la reivindicación1o4 donde la composición farmacéutica contiene a 0 mg de naltrexona NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6

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