11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/485. k 72 Inventor/es: Sinclair, John, D.; k 74 Agente: Ungría López, Javier

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES Int. Cl. 6 : A61K 31/48 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimiento de tratamiento del alcoholismo con la ayuda de nalmefeno. Prioridad: US Titular/es: Alo Group Ltd. Salmisaarenranta Helsini, FI Orion-Yhtymä OY 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Sinclair, John, D.; Scheinin, Harry y Lammintausta, Risto 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION La presente invención se refiere al uso de nalmefeno para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento del abuso de alcohol en el que la respuesta a la ingestión de alcohol se extingue durante un número limitado de sesiones emitiéndose mientras que se bloquea el refuerzo al alcohol con nalmefeno. La Patente U.S. No describe un método para tratar el alcoholismo en el que la respuesta aprendida de ingerir alcohol se extingue siendo emitida mientras que el refuerzo al alcohol en el cerebro se bloquea con un antagonista narcótico. Sin embargo, los antagonistas descritos para uso en el método descrito en la Patente U.S. No tienen varias desventajas. De los antagonistas específicamente descritos, es decir, naloxona, naltrexona, cicloazocina, diprenorfina, etazocina, levalorfano, metazocina, nalorfina y sus sales, sólo la naloxona y la naltrexona están aprobadas para uso general. La naloxona no se puede tomar oralmente. La naltrexona se puede tomar oralmente pero debido a un elevado metabolismo de primer paso, su disponibilidad oral es sólo del %. La variabilidad en el metabolismo de primer paso también hace la dosificación oral con naltrexona menos predecible que la deseada. Ahora también se considera que la naltrexona es una hepatotoxina de primera clase. Puesto que el abuso de alcohol está frecuentemente acompañado por daño del hígado, el uso de naltrexona está contraindicado en pacientes con cirrosis alcohólica del hígado y es cuestionable en otros alcohólicos que todavía no han desarrollado cirrosis. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento del alcoholismo en la que la respuesta aprendida de ingerir alcohol se extingue mientras que se bloquea en el cerebro el refuerzo al alcohol con un antagonista narcótico que evita las desventajas de los antagonistas previamente descritos para tal uso. Este y otros objetos y ventajas de la presente invención se cumplen con el uso del antagonista narcótico nalmefeno como se describe posteriormente. Según la presente invención se proporciona el uso del antagonista narcótico nalmefeno para la preparación de una composición farmacéutica útil para extinguir la repuesta a ingerir alcohol de los alcohólicos. La composición farmacéutica es tal que se puede administrar durante numerosas sesiones en las que el alcohólico bebe alcohol mientras que están presentes suficientes cantidades de nalmefeno para bloquear el refuerzo al alcohol. Breve descripción de la figura La Fig. 1 muestra la extinción aparente de ingerir alcohol en ratas AA provocada por cuatro sesiones diarias de 1 hora de ingesta de alcohol después de la administración de nalmefeno (medio ± error estándar). Los individuos clasificados como alcohólicos o adictos al alcohol se analizan respecto a contraindicaciones tales como el síndrome de Korsaoff. A continuación se administra la compo sición farmacéutica que contiene nalmefeno. Se puede administrar por inyección, administración transdérmica, administración nasal, supositorio, administración sublingual, y semejantes, pero se prefiere la administración oral. Los estudios previos indican que se pueden tomar sin efectos secundarios clínicamente relevantes dosis orales de hasta 0 mg de nalmefeno (Dixon et al., Clin. Pharmacol. 27: , 1987). Sin embargo, Yeomans et al. (Psychopharmacology 0: , 1990) informaron que los sujetos eran capaces de distinguir el nalmefeno del placebo con dosis de mg o más, pero no con 2, mg. Puesto que los factores extraños que distinguen la sesión de extinción de la bebida normal probablemente reducirán la eficacia de la extinción, se prefiere una dosis inicial de aproximadamente 2, mg para pacientes que pesan aproximadamente 70 g. La composición farmacéutica que contiene el nalmefeno se puede tomar en forma de cápsulas, pero el procedimiento usado por Yeomans et al. (1990) de darlo en zumo de pomelo, o alguna otra bebida no alcohólica con una sabor ligeramente amargo, será menos molesto. La composición farmacéutica que contiene el nalmefeno se puede usar tanto en un programa de extinción no selectivo como en uno selectivo de la respuesta a ingerir alcohol. En el programa no selectivo, la composición farmacéutica que contiene nalmefeno se administra dos veces diariamente y a los pacientes se les permite beber normalmente sin supervisión. Debido a que durante el período de tratamiento están continuamente presentes cantidades activas de nalmefeno, toda la toma de alcohol se produce en la ausencia de refuerzo. La abstinencia del alcohol se trata de la manera normal. En contraste con el tratamiento de extinción no selectivo que mantiene al paciente continuamente con la composición farmacéutica que comprende nalmefeno, el tratamiento de extinción selectivo se la proporciona al paciente sólo periódicamente en los momentos en los que beber alcohol es probable. Típicamente, en un programa de extinción selectivo de la respuesta a ingerir alcohol, la composición farmacéutica que contiene nalmefeno se da aproximadamente una hora antes del comienzo de una sesión de extinción de tarde. Durante la sesión, el paciente bebe luego alcohol bajo supervisión de una manera similar a sus prácticas de beber normales como se determinó mediante una entrevista previa dada al paciente y/o asociados. Después de la sesión de 4-6 horas, se fuerza estrictamente la abstinencia hasta la siguiente administración la siguiente tarde, por ejemplo, manteniendo al paciente en el centro de tratamiento en todo momento excepto durante las sesiones de extinción. Ocasionalmente las sesiones de extinción se podrían celebrar durante las horas del día, especialmente para pacientes que previamente habían usado alcohol frecuentemente durante el día o, al comienzo del tratamiento, para pacientes que dicen que están experimentando graves síntomas de ansiedad o de abstinencia al comienzo. La extinción no selectiva tiene la ventaja de ser más fácil de administrar y quizás también de tener la toma de alcohol produciéndose bajo cir-

3 3 ES T3 4 cunstancias más naturales. Por otra parte la extinción selectiva tiene la ventaja de que sólo la respuesta a ingerir alcohol muestra un debilitamiento neto durante varios días de tratamiento. Otras respuestas, tales como la ingestión de comida altamente apetitosa, que también se refuerzan mediante el sistema narcótico, se podrían debilitar algo durante una sesión de extinción si se producen mientras están presentes altos niveles de nalmefeno. Sin embargo, estas respuestas recobrarán su fortaleza el siguiente día cuando se produzcan en la ausencia de nalmefeno y de este modo se refuerzan otra vez. La respuesta a ingerir alcohol, que sólo se puede hacer mientras está bloqueado el refuerzo, llega a ser progresivamente más débil con cada sesión de extinción. Puesto que la propensión a beber alcohol es una función de la fuerza relativa de beber alcohol en comparación con todas las respuestas competitivas, la extinción selectiva será más efectiva si las respuestas competitivas se refuerzan mediante el sistema narcótico. Además, imposibilitará los efectos secundarios del debilitamiento de otras respuestas. No se debiera esperar que la extinción de la respuesta a ingerir alcohol, tanto selectivamente como no selectivamente, tuviera éxito sólo en el tratamiento del alcoholismo porque el paciente puede reaprender fácilmente la respuesta si se intenta beber después de la terminación de la administración de nalmefeno. Sin embargo, una vez que la extinción se ha completado, la ansiedad acompañante por el alcohol también se debería reducir en gran medida. Consecuentemente, los métodos convencionales para aumentar la motivación y el incentivo para permanecer abstemio deberían ser suficientes para prevenir la recaída. La duración del tratamiento de extinción requerida para cada paciente dependerá delagravedad de su alcoholismo y del número de situaciones para beber específicas en las se tiene que extinguir la respuesta a ingerir alcohol. Por lo tanto, la duración del programa de extinción puede estar comprendida desde aproximadamente 1 a semanas. Una vez que se ha debilitado suficientemente la respuesta a ingerir alcohol, las sesiones finales de extinción se pueden llevar a cabo con un elemento de castigo. Aunque el castigo es ineficaz si todavía se está produciendo un refuerzo positivo por la misma respuesta, el castigo puede ser útil mientras el refuerzo positivo está bloqueado. Ejemplos de castigo incluyen un suave shoc eléctrico cuando se consume alcohol, la producción de aversiones condicionadas del gusto a partir de dosis muy grandes de alcohol con o sin vomitivos, terapia de aversiónconuncompuesto sensibilizante al alcohol tales como el disulfiram olacianamida,ysemejantes. Después de la sesión de extinción final, al paciente se le dice que se abstenga de todo alcohol en el futuro. Para ayudar a asegurar que el paciente se abstenga de hecho de beber alcohol se pueden usar varios procedimientos. Tales procedimientos incluyen consejo, psicoterapia, terapia familiar, terapia de trabajo, unión a Alcohólicos Anónimos, y semejantes. También se deberían hacer esfuerzos para ayudar al paciente a reanudar una vida productiva normal y evitar situacio nesyotrosestímulos previamente asociados con la ingesta de alcohol. El paciente también puede ser informado de que aunque su respuesta a ingerir alcohol se ha extinguido en las situaciones de beber más frecuentemente acostumbradas, es posible que algo se haya escapado. Consecuentemente, si el paciente anticipa o está experimentando una situación en la que la respuesta todavía no se ha extinguido, él o ella debería solicitar sesiones adicionales de extinción con nalmefeno que impliquen esta nueva situación. Esto se puede combinar con un programa de exposición sugestiva, en el que primero al paciente se le instruye a tomar nalmefeno y a continuación a tomar parte en todas las actividades que normalmente impliquen la ingestión de alcohol pero absteniéndose realmente de beber alcohol. Si el paciente tiene éxito en no beber, la exposición repetida a las sugestiones debería reducir su capacidad para disparar la toma de alcohol, pero si ocasionalmente el paciente fracasa en abstenerse, la bebida en la presencia de nalmefeno constituirá una sesión de extinciónadicional, debilitando adicionalmente la respuesta a tomar alcohol. Alternativamente, se puede mantener al paciente en un programa de mantenimiento con administración continuada de la composición farmacéutica que comprende nalmefeno. La composición farmacéutica que comprende nalmefeno según la presente invención para extinguir la bebida de alcohol evita las desventajas asociadas con el uso de naloxona y naltrexona y proporciona varias ventajas. El nalmefeno se puede tomar oralmente y tiene una disponibilidad oral del -0%. Adicionalmente, el metabolismo de primer paso no varía significativamente con nalmefeno. La administración oral de nalmefeno ofrece las ventajas usuales (por ejemplo, la aceptabilidad del paciente) y también una ventaja importante sobre la inyección específica al procedimiento de extinción. Es decir, la inyección en sí misma puede actuar como un claro estímulo distinguiendo las sesiones de tratamiento de la bebida normal y disminuyendo así la efectividad de la extinción. La investigación extensiva ha indicado que el nalmefeno es seguro para uso humano y actualmente no hay ninguna evidencia de efectos secundarios o reacciones adversas que limitarían su uso con alcohólicos. La vida media de eliminación del nalmefeno, aproximadamente 8 horas en humanos, es adecuada para la extinción selectiva o no selectiva de beber alcohol como se describió anteriormente en este documento. El nalmefeno es mucho más potente que la naloxona - 28 veces más potente en precipitar la retirada de la dependencia de narcóticos en la rata como se midióporunrápido aumento en la temperatura de la piel de la cola (Katovich et al. Substances and Alcohol Actions/Misure : 87-9, 1984) - y también algo más potente que la naltrexona. El nalmefeno es un antagonista de los narcóticos altamente específico sin actividad agonística intrínseca, y por tanto sin ningún abuso potencial de sí mismo. Los efectos subjetivos del antagonista son mínimos: por ejemplo, un reciente estudio de alimentación (Yeomans et al., 3

4 ES T3 6 Psychopharmacology 0: , 1990) informó sólo de un ligero aumento en la presteza autoestimada y disminución tanto en las valoraciones de fatiga como de júbilo. La presente invención se ilustra adicionalmente mediante el siguiente ejemplo que muestra que el nalmefeno es muy eficaz para suprimir la bebida de alcohol en ratas, aparentemente mediante la extinción de su respuesta a ingerir alcohol y que el nalmefeno administrado oralmente también es eficaz. Ejemplo Extinción de la bebida de alcohol con nalmefeno Métodos Se usaron ratas macho de la generación F 6 del linaje AA. El linaje de ratas AA se ha desarrollado en el laboratorio de Alo Ltd., la Finnish State Alcohol Company, por cría selectiva para elevado consumo de alcohol. Se cree que es un modelo animal adecuado para estudiar el efecto de los tratamientos farmacológicos sobre la bebida de alcohol, y especialmente la fuerte bebida de alcohol parcialmente inducida por una predisposición genética. A treinta ratas se les dio a escoger entre una disolución de etanol al % (v/v) y agua en tubos graduados de Richter de 0 ml. El alcohol estuvo continuamente disponible durante los primeros 36 días, pero seguidamente durante sólo 1 hora cada día (de 1: a 16:). Siempre estuvo disponible la alimentación estándar de las ratas; se pesaron diariamente tarros de comida aproximadamente min. antes de que comenzara el acceso de alcohol. El tratamiento con nalmefeno comenzó después de 8 días con alcohol (cuando el peso corporal medio (±SE) fue 399 ± 9g),con el consumo de alcohol (como g. de etanol absoluto por g de peso corporal) durante los últimos 4días formando la línea base para dividir los animales en dos grupos iguales. A un grupo se le inyectó subcutáneamente 0,36 mg/g de nalmefeno (como una disolución de 0,18 mg/ml en disolución salina normal) y al otro grupo un volumen equivalente de disolución salina en cada uno de los siguientes 4 días, min. antes de que se diera acceso al alcohol. Resultados La administración de nalmefeno antes de proporcionar acceso al alcohol disminuyó progresivamente la bebida de alcohol (Fig. 1). La toma de alcohol fue significativamente menor en cada día de tratamiento que en la propia línea base de los animales ( p < 0,0001, p < 0,00001, p < 0,000001) y también significativamente menor que las tomas de alcohol por los controles inyectados con disoluciónsalinaen los días correspondientes (2 en la Fig. 1). Las tomas de alcohol después de la tercera y cuarta inyecciones de nalmefeno fueron ambas significativamente menores que la de después de la primera inyección, es decir, la del Día 86 ( p=0,022, p=0,002), ilustrando la disminución progresiva. Esto no se puede explicar como un efecto directo del nalmefeno. La vida media del nalmefeno en las ratas es aproximadamente una hora y no hay ninguna acumulación o secuestro en tejidos específicos. Consecuentemente, esencialmente todo el nalmefeno de una inyección se habría eliminado después de 24 ho ras cuando se daba la siguiente inyección, y los niveles sistémicos deberían haber sido los mismos en cada uno de los 4 días de tratamiento. Sin embargo, la disminución progresiva se parece a los resultados en los estudios de extinción, y es lo que se esperaría si la respuesta a ingerir alcohol fuera más débil cada día cuando se emitíaalavezque se bloqueaba el refuerzo. Un día después de la última inyección de nalmefeno, la toma de alcohol fue todavía significativamente menor que la línea base ( p=0,0002) y significativamente menor que la de los controles (p=0,014). Puesto que en este momento no se debería haber quedado en los sistemas de las ratas nada de nalmefeno, la disminución no se puede atribuir a una acción directa del antagonista. Sin embargo, está de acuerdo con la hipótesis de que la respuesta a ingerir alcohol se había extinguido progresivamente en los 4 días de tratamiento precedentes. Estudios previos de condiciones de operación han mostrado que el alcohol es más reforzante para las ratas AA que para las ratas de cepas sin seleccionar, y que las ratas AA aprenden más rápidamente respuestas que refuerzan el alcohol. Consistente con estos hallazgos, los animales AA presentes reaprenden rápidamente la respuesta a ingerir alcohol y su bebida de alcohol no fue significativamente reducida más en el segundo día después de la terminación del tratamiento con nalmefeno. No hubo diferencias significativas en cualquier día entre los grupos con nalmefeno y los grupos control en la toma de agua, toma de comida, o cambios de peso corporal, ni ninguna otra indicación de efectos perjudiciales del nalmefeno. Nalmefeno oral Subsiguientemente, todas las ratas volvieron al acceso continuo al etanol. Después de que sus tomas se hubieron estabilizado, el 11 día con alcohol, se añadió nalmefeno a la comida de las ratas que habían sido los controles inyectados con disolución salina en la primera parte del estudio. La cantidad de nalmefeno se calculó sobre la base de la toma previa de comida para producir una toma diaria de 18 mg/g de peso corporal (es decir, 4 mg/g de comida), una dosis oral aproximadamente equivalente a la dosis de 0,36 mg/g dada por inyección. El nalmefeno oral también redujo la bebida de alcohol. La toma de alcohol por cada una de las 1 ratas con nalmefeno disminuyó, con la media (±SE) variando desde 6,1 ± 0,2 g/g durante la semana precedente a 4,80 ± 0,34 en el primer día con nalmefeno (t=8,86, 14 df, p=0, relativa a su propia línea base; t=6,2, 28 df, p=0, relativa a los 1 animales sin nalmefeno cuya toma de alcohol permaneció relativamente constante: 6,31 ± 0,22 vs. 6,1 ± 0,28 g/g). La toma de alcohol para los 4 días completos cuando el nalmefeno estaba en la comida se redujo significativamente (t=12,81, 14 df, p=0, relativa a la línea base; t=4,79, 28 df, p=0,0000 relativa a los controles). A mediodía del siguiente día, es decir, 6 h después de que la toma de comida durante el período os- 4

5 7 ES T3 8 curo activo debiera haber parado, y 6 h antes de que se esperara que se reanudara, se retornó a la comida normal sin nalmefeno. Durante la siguiente noche, aunque esencialmente no debiera haber habido nada de nalmefeno en sus sistemas, sus bebidas de alcohol permanecieron significativamente suprimidas (4,96 ± 0,33 g/g; t=7,9, 14 df, p=0,000002, relativa a la línea base; t=3,, 28 df, p=0,001, relativa a los controles). Subsiguientemente, la bebida de alcohol retornó a la línea base pre-nalmefeno. Estos resultados indican que el nalmefeno es eficaz para suprimir la bebida de alcohol en ratas, no sólo cuando se inyectó, sino también cuando se administró por la ruta oral preferida

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de nalmefeno para la preparación de una composición farmacéutica útil para tratar el alcoholismo extinguiendo la respuesta a ingerir alcohol. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica se puede administrar incluso después de que se haya extinguido la respuesta a ingerir alcohol. 3. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es tal que la dosis de nalmefeno es de 0,1 a 0 mg diariamente NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6

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