Prevalencia poblacional y distribución por edad del Virus Papiloma Humano entre mujeres en Santiago, Chile

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1 Prevalencia poblacional y distribución por edad del Virus Papiloma Humano entre mujeres en Santiago, Chile Catterina Ferreccio R.(*), Rodrigo Prado B.(**), Amaranta Luzoro V.(***), Sandra Ampuera Ll.(**) Peter J.F. Snijders (****), Chris J.L.M. Meijers (****), Salvatore V. Vaccarella (*****), Alejandro A. Jara (*), Klaus Puschel I.(*), Sylvia C. Robles (******), Rolando Herreros (*****), Silvia F. Franceschi (*****), José M. Ojeda (**). (*) Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. (**) Centro de Oncología Preventiva, Universidad de Chile, Santiago, Chile. (***) Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile, Santiago, Chile. (****) Departamento de Patología, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Países Bajos (Holanda). (*****) International Agency for Research on Cancer, Lyon, Francia. (******) Organización Panamericana de la Salud, Programa de Enfermedades No Transmisibles, Washington DC, EEUU. (*******) Proyecto Epidemiológico Guanacaste, Costa Rica. Introducción La prevalencia de Virus Papilloma Humano (VPH) y sus tipos virales varían ampliamente en el mundo (). Este artículo comunica la prevalencia de infección por VPH, los tipos virales y los factores de riesgo asociados en mujeres de la población general chilena. El estudio forma parte de un estudio multicéntrico, coordinado por IARC, con detección centralizada de ADN de VPH. Material y método Población en estudio y reclutamiento: Se utilizó un muestreo aleatorio tri-etápico para obtener una muestra de.00 mujeres estratificada por edad - 00 mujeres en cada uno de grupos de edad- que viven en el territorio asignado al Centro de Salud Familiar El Roble, con una población de habitantes, en Santiago, Chile. Se enumeró las 430 manzanas del área, y en cada manzana se numeraron todas las viviendas para seleccionar una de cada tres. En cada hogar seleccionado el encuestador clasificó por edad a todas las mujeres que vivían en él y seleccionó a una de ellas mediante una tabla que indicaba cuál de los once grupos quinquenales de edad (entre 5-9 años y 65 y más) debería obtenerse de ese hogar. Si había más de una mujer del grupo de edad de interés, se seleccionó a aquella con la edad más cercana al promedio del grupo. Si no había una mujer elegible en la categoría de edad deseada, el encuestador visitó la siguiente vivienda a la derecha. Si las mujeres elegibles estaban ausentes en el momento de la visita del encuestador, éste debía regresar a ese domicilio hasta cinco veces, a diferentes horas y días de la semana, antes de eliminar a la candidata. Las candidatas eliminadas no fueron reemplazadas. Para ser elegibles, las mujeres debían ser mayores de quince años y pertenecer al Fondo Nacional de Salud (FONASA). FONASA cubre a la mayor parte de la población chilena (70%). El resto, con niveles de ingresos más altos, pertenece a un sistema de aseguradoras privadas de salud (ISAPRE). Las mujeres histerectomizadas, embarazadas o que tuvieran discapacidad mental no eran elegibles. Las mujeres sin historia de actividad sexual fueron entrevistadas, pero no se les realizó el examen ginecológico. Las mujeres elegibles que aceptaron participar firmaron un consentimiento informado. Los comités de ética del Servicio de Salud Metropolitano Sur Oriente y de IARC aprobaron el protocolo de investigación. El objetivo era estudiar.00 mujeres, pero se buscó a un número mayor para compensar a las mujeres no elegibles o que rechazaran participar. En total, se contactaron.567 mujeres de las cuales.393 resultaron elegibles (las no elegibles fueron: 37 que no pertenecían a FONASA, 34 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

2 PREVALENCIA POBLACIONAL Y DISTRIBUCIÓN POR EDAD DEL VIRUS PAPILOMA HUMANO ENTRE MUJERES EN SANTIAGO, CHILE 3 embarazadas, 6 con discapacidad mental). En total,.22 mujeres (87,6% de las candidatas elegibles, de edad entre 5 y 86 años) aceptaron participar y fueron entrevistadas en sus hogares, usando un cuestionario estructurado que exploraba en detalle su historia sexual y reproductiva y consumo de tabaco. Se coordinó una segunda entrevista, en el Centro de Salud Familiar El Roble, para el examen ginecológico. La supervisión del trabajo en terreno incluyó la verificación de los procedimientos de selección y la repetición del 5% de los cuestionarios. Toma de muestras: Una matrona les realizó un examen ginecológico a las.038 mujeres (74,5% de las candidatas elegibles) que acudieron al centro de salud. Para preparar el frotis de Papanicolaou obtuvo una muestra de células exfoliadas usando una espátula de Ayre para el ectocérvix y un cepillo citológico para el endocérvix (Pap). Tomó otra muestra cervical con una segunda espátula de Ayre que colocó en tubos con solución salina de buffer en base a fosfato (PBS); la espátula y cepillo usados para el Papanicolau también se lavaron en la solución salina PBS del tubo. Se tomaron muestras de 0 ml de sangre para estudios serológicos, las que se conservaron a 4ºC hasta su procesamiento en el laboratorio central, a donde llegaron dentro de 24 horas de su recolección. Las muestras de células cervicales exfoliadas se centrifugaron a 3000 g, el pellet resultante se diluyó en solución salina y guardó en tubos identificados. Los tubos se almacenaron a -30ºC hasta ser enviados a Amsterdam para la realización de los estudios para VPH. Los frotis de Pap fueron teñidos y analizados por citopatólogos experimentados en Chile, supervisados por un patólogo senior (RP), y clasificados según el Sistema de Bethesda. Todos los frotis anormales y una muestra aleatoria de un 0% de los frotis normales fueron reexaminados. Las mujeres que tuvieron un examen citológico inadecuado fueron excluidas del análisis. A las mujeres con citología alterada se les realizó seguimiento de acuerdo a las guías clínicas del Programa Nacional del Cáncer. Los resultados de VPH no se consideraron para el manejo clínico de las mujeres. Técnicas de detección del ADN del VPH: La búsqueda del ADN de VPH se realizó en las muestras de células exfoliadas en el laboratorio de patología de la Universidad Vrije de Amsterdam. Para verificar su calidad, todas las muestras fueron previamente analizadas mediante reacción de polimerasa en cadena (PCR) con primers para el gen ß-globina y sólo las muestras positivas para este gen fueron incluidas. Cincuenta (4,8%) de las.038 muestras resultaron negativas a la ß-globina, 8 mujeres no tenían examen para VPH, 3 mujeres no tenían frotis para Pap y en 22 el frotis resultó inadecuado. En suma, hubo ADN adecuado para la búsqueda de VPH y frotis adecuado para Pap en 955 mujeres, las que son los sujetos de este informe. Se utilizó la PCR GP5+/6+ general (inespecífica) con primers para buscar el ADN de VPH. La positividad de la PCR se analizó mediante hibridación de los productos de la PCR en un inmuno-ensayo enzimático (EIE), usando dos cocteles de sondas específicas para VPH que detectan los siguientes 44 tipos de VPH: 6,, 6, 8, 26, 30 al 35, 39, 40, 42 al 45, 5 al 59, 6, 64, 66 al 69, 70, 7 (equivalente a CP806); 72, 73, 8 (equivalente a CP8304); 82 (subtipos IS39 y MM4 ); 83 (equivalente a MM7); 84 (equivalente a MM8); cond85, 86, JC970 y CP608 (2). La sensibilidad y especificidad del inmunoensayo enzimático se determinaron usando líneas diluidas de VPH clonados o frotis cervicales en los cuales estos tipos hubieran sido previamente identificados (3). Adicionalmente, la positividad para VPH se verificó mediante el análisis de los productos de la PCR con un cóctel conocido de fragmentos específicos de VPH mediante Southern blot de baja astringencia (4). Luego, en las muestras positivas se repitió la PCR GP5+/6+ en triplicado para generar suficientes productos para tipificaciones adicionales. Después de agrupar estos productos de la PCR, se tipificaron utilizando inmuno-ensayo enzimático y oligopruebas específicas para los tipos de VPH enumerados arriba (5). Las muestras que resultaron positivas para GP5+/6+ en el análisis de Southern blot de baja astringencia, pero no pudieron ser identificadas mediante inmunoensayo enzimático, fueron consideradas como tipos no caracterizados de VPH. Se tomaron precauciones especiales para minimizar los resultados falsos positivos de la PCR, como está descrito en detalle en otro artículo (4). Los tipos de VPH considerados de alto riesgo (AR) en este análisis fueron todos aquellos descritos por Muñoz et al (2003): 6, 8, 26, 3, 33, 35, 39, 45, 5, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 (6), pero en el análisis final los tipos de AR 26, 53, y 66 se dejaron fuera. Se consideraron de bajo riesgo (BR) todos los otros tipos estudiados. Cualquier infección por más de un tipo de VPH que incluyera algún tipo AR se consideró de alto riesgo (AR). Método estadístico: Se calculó la prevalencia cruda y ajustada por edad de infección por VPH, usando la población chilena y la población mundial estándar como referencia. Se calcularon los Odds ratios (OR) para la detección BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº - AÑO

3 de ADN de VPH, y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%, mediante modelos de regresión logística no condicional. Se presentan los OR ajustados por edad (en seis grupos de edad: <25, 25-34, 35-44, 45-54, 55-64). Se efectuaron pruebas para la tendencia lineal de los OR, asignando un puntaje (score) creciente para cada nivel de la variable categorizada e introduciéndolos en el modelo como variable continua. Todos los tests estadísticos fueron de dos colas (bilaterales). Cuando se analizaron las infecciones únicas por tipos BR o AR, la referencia fueron las mujeres negativas para VPH. La prevalencia por edad de VPH de AR y BR se analizó con un modelo de regresión logística en que el predictor lineal se explicó mediante el suavizamiento de la covariable edad (7). El término suavizado se representó utilizando una regresión cúbica suavizada ponderada con parámetro de suavizamiento seleccionado mediante el criterio de Validación Cruzada Generalizada (VCG) (8). El puntaje VCG se aproxima a la suma ponderada de los errores de predicción que resultan de dejar fuera una observación a la vez y predecir su valor a partir de las otras n observaciones. La significación estadística del término suavizado se examinó basándose en el cambio de la devianza residual con respecto al modelo nulo y al modelo lineal. Resultados Se encontraron 64 infecciones por VPH (en 22 mujeres infectadas); fueron más frecuentes los tipos AR que los BR (06 versus 58 infecciones). Noventa (54,9%) infecciones involucraron a un solo tipo de VPH. Los tipos AR más comunes, en orden de frecuencia, fueron VPH 6, 56, 3, 58, 59, 8, y 52, que corresponden al 82,8 % (48 de 58) de las infecciones únicas por VPH de AR y al 75,5% (80 de 06) del total de infecciones AR (únicas y múltiples) Tipo de Citología (Pap) Normal Citología (Pap) Alterada Total VPH Única Múltiple Total (%) Única Múltiple Total (%) Única Múltiple Total (%) VPH VPH (,2) 5 4 9(55,9) (2,8) VPH+ AR (7,7) 2 4 6(47,) (9,) VPH+ BR (3,5) 3 0 3(8,8) (3,7) Infecciones de Alto Riesgo (2,2) 5 0 5(4,7) (2,6) (0,4) 0 (2,9) 4 5(0,5) 3 4 5(0,5) 4 0 4(,8) 5 4 9(0,9) 33 0 (0,) 0 (2,9) 2 0 2(0,2) (0,3) (0,3) (0,7) 0 (2,9) 2 5 7(0,7) (0,7) (0,6) 5 5 6(0,7) (0,6) (0,8) 0 (2,9) 4 4 8(0,8) (,3) 0 2 2(5,9) 6 8 4(,5) (,0) 0 (2,9) 5 5 0(,0) (0,9) 0 (2,9) 5 4 9(0,9) (0,2) (0,2) Subtotal Infecciones de Bajo Riesgo (0,2) (0,2) 2 2 4(0,4) (0,4) (2,9) 0 (0,) 32 0 (0,) (0,) 40 2(0,2) (0,2) (0,8) (0,7) (0,3) (0,3) 53 2(0,2) 0 (2,9) 2 3(0,3) 54 0 (0,) (0,) 55 0 (0,) (0,) (0,2) (0,2) (0,4) 0 (2,9) 3 2 5(0,5) (0,5) 0 (2,9) 3 3 6(0,6) (0,5) 2(5,9) 6 7(0,7) 72 0 (0,) (0,) (0,5) (0,5) 83 2(0,2) (0,2) 85 0 (0,) (0,) 86 0 (0,) (0,) CP (0,2) (0,2) JC970 0 (0,) (0,) Subtotal Total Incluye Lesión de alto Grado o peor. Incluye 2 Lesiones de alto Grado o peor. Tabla. Infecciones por Virus Papiloma Humano (VPH) según tipo de VPH, multiplicidad de la infección y hallazgos citológicos entre 955 mujeres. Chile, PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

4 PREVALENCIA POBLACIONAL Y DISTRIBUCIÓN POR EDAD DEL VIRUS PAPILOMA HUMANO ENTRE MUJERES EN SANTIAGO, CHILE (Tabla ). En total, 22 mujeres estaban infectadas con VPH (87 con infección de AR y 35 sólo con VPH de BR) dando una prevalencia cruda de 2,8% (IC 95%: 6,9-8,7). La prevalencia de VPH estandarizada para la población mundial fue 4,0% (IC 95%:,5%-6,4%). La prevalencia por edad mostró una curva bimodal, estadísticamente significativa al compararla con efecto nulo o efecto lineal (ie., alta prevalencia en edades jóvenes y mayores, con un nadir en las edades medias), tanto para AR (p = 0,007) como para BR (p = 0,006). Para VPH de AR la rama más grande de la curva U se encontró en las edades más jóvenes, constituyendo una curva J invertida; para el VPH de BR la curva en forma de U tenía una rama levemente más alta en las edades más avanzadas (Fig. a y b). La razón AR/BR alcanzó su máximo a las edades de 5 a 9 (4,3 y de ahí decreció hasta,7 a los años de edad); el BR fue menos frecuente entre las mujeres jóvenes. Setenta y nueve por ciento de las mujeres tenía una Papanicolaou previo; aquellas que nunca antes se habían realizado un Pap tenían un riesgo significativamente más alto de infección por VPH que aquellas que tenían un Pap anterior (OR,6; IC 95%,,02-2,5). El Pap resultó normal en 92 mujeres (96,4%) y en 34 (3,6%) resultó con alteraciones citológicas; el VPH fue aislado en,2% y 55,9% de las mujeres con citología normal y anormal, respectivamente. En el análisis univariado, ajustado por edad, se observó una tendencia a tener mayor prevalencia entre las mujeres menos educadas, pero este riesgo está en el límite de la significación estadística (Tabla 2). Las mujeres que fumaron alguna vez tienen mayor riesgo de infección por VPH, pero este riesgo no cambia con el número de cigarrillos fumados. Mujeres Educación (años escolaridad) Características Seleccionadas VPH VPH % (-) (+) (+) x 2 para tendencias 3,67; p=0,06 Tabaquismo x 2 para tendencias: 7,2; p=0,0 > <3 Nunca Anterior Actual: <5 cig/día >5 cig/día Estado civil Casada Soltera Sep/div/viud Edad del primer contacto sexual > x 2 para tendencias:,78; p=0,8 <7 N parejas sexuales en la vida 2 x 2 para tendencias: 5,55; p<0,00 3 Relaciones sexuales extramaritales del marido No Incierto Si Uso preservativo (condón) Nunca Uso dispositivo intrauterino Nunca Uso de anticonceptivos Nunca ha usado inyectables Uso de anticonceptivos orales Nunca Actual Anterior Duración anticoncepción oral x 2 para tendencias: 0,02; p=0,89 anticonceptivo hormonal < , , , , , , , , , , , , ,5 35 7, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,0 OR* IC 95%,2(0,7-2,0),4(0,8-2,6),6(0,8-3,4),5(0,8-2,6) 2,(,2-3,5) 2,0(,2-3,5),8(,2-2,8),6(0,9-3,0),8(,0-3,3),2(0,6-2,4),3(0,7-2,3),5(0,8-2,7),8(,2-2,8) 2,8(,6-5,0) 0,7(0,3-,6),3(0,9-2,0) 0,8(0,4-,2) 0,8(0,5-,2),8(0,8-4,0),3(0,8-,9),4(0,7-2,6),2(0,8-,9),9(,2-3,0) 0,7(0,4-,3) NOTA: Algunas categorías no suman el total por tener valores faltantes. * Ajustado por edad (P< 0,05, en negrita) Categoría de referencia. Tabla 2. OR e IC 95% para infección por Virus Papiloma Humano (VPH) según características seleccionadas entre 955 mujeres. Chile solteras, viudas o separadas tienen mayor prevalencia de infección por VPH al compararlas con mujeres casadas, pero también esto se encuentra en el límite de la significación estadística (Tabla 2). La paridad y la edad de la menarquia no se asociaron con la infección por VPH (datos no presentados). Se observó una tendencia a tener mayor prevalencia de VPH cuanto menor la edad del primer contacto sexual, pero ésta no alcanzó a ser estadísticamente significativa (Tabla 2). El número de parejas sexuales fue el factor de riesgo más importante para la infección por VPH, con una tendencia lineal estadísticamente significativa. Las mujeres que reportaron relaciones sexuales extramaritales de sus maridos tenían una prevalencia más alta de VPH, pero esto no alcanzó significación estadística (Tabla 2). Se encontró un riesgo levemente mayor de VPH entre las usuarias de anticonceptivos orales (ACO) e inyectables, pero ninguno alcanzó significación estadística. El OR BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº - AÑO

5 Figura a. Prevalencia del Virus Papiloma Humano de Alto Riesgo (VPH AR) por grupos de edad entre 955 mujeres. Santiago, Chile, Regresión no paramétrica e IC 95% para usuarias recientes de ACO fue más alto que el de las usuarias de periodos más largos (Tabla 2). Se evaluó el efecto combinado de los factores de riesgo significativos para cualquier infección por VPH en mujeres < 35 y 35 años de edad; y para AR, BR, infección única y múltiple (datos no presentados). Entre las mujeres < 35 años, ser soltera, y haber tenido más de tres parejas sexuales resultaron ser factores de riesgo significativos para cualquier infección por VPH. Entre las mujeres 35 años, el único factor de riesgo significativo fue haber tenido más de tres parejas sexuales. El único factor de riesgo significativo para VPH de BR fue ser soltera. Los factores de riesgo para AR fueron tener < 25 años de edad y el número de parejas sexuales. El número de parejas sexuales en la vida fue el único factor de riesgo significativo para tener un Pap alterado; el OR para >3 versus fue 3,8 (IC 95%,,3-,6). Las anormalidades citológicas mostraron una distribución de edad similar al VPH. Fumar, el estado civil y el uso de ACO no resultaron estar asociados con la presencia de anormalidades citológicas (Pap alterado). Discusión La prevalencia de la infección por VPH en mujeres chilenas (4,0%) es similar a la descrita en otros países de América Latina: México, 4,5%; Costa Rica, 6,0%; y Colombia, 4,8% (9, 0, ), pero más alta que en muchas partes de Europa (2, 2) y Asia (3, 4). Encontramos 5 tipos de VPH de AR, que corresponden a la mayoría de los tipos vinculados al cáncer cervicouterino invasivo en el mundo (6, 5). No encontramos los tipos 26, 68, y 82, ni tipos no clasificados. Estos resultados son comparables con los encontrados en otros países de América Latina. El principal factor de riesgo fue el número de parejas sexuales durante la vida, consistente con la mayoría de los trabajos realizados en diferentes partes del mundo (6-8). Como ha sido descrito por otros autores (9), el número de parejas sexuales fue un factor de riesgo más fuerte para VPH de AR que para VPH de BR. Este es el primer estudio que explora la distribución por edad de la infección por VPH usando modelos no paramétricos. Para VPH de AR, la curva fue una J invertida, indicando que el riesgo es máximo a las edades más jóvenes y luego cae en forma constante hasta aplanarse alrededor de los 40 años. Pasados los 70 años, parece haber un nuevo aumento, pero el intervalo de confianza de este tramo es demasiado ancho (Fig a). Para el VPH de BR la curva de la edad tiene forma de U: un primer alza bajo los 25 años y una segunda alza aun más elevado sobre los 60 años de edad, con su nadir a la edad de 40 años (Fig b). En Holanda se describió una distribución similar de la infección por VPH de BR (2). El aumento del VPH de BR hacia las edades mayores puede ser el resultado de la eliminación selectiva de VPH de AR mediante tratamiento (2), pero esto no explica el aumento absoluto en la prevalencia de VPH de BR que alcanza una segunda alza, aun más alta que en las edades más jóvenes. Similar a nuestros hallazgos en Chile, en Colombia y Costa Rica esta segunda alza se debe principalmente a VPH de BR, mientras que en México el aumento es causado tanto por AR como BR; la persistencia y aumento de VPH de AR en México podría estar reflejando la falta de impacto que históricamente ha tenido su programa de prevención de cáncer. Una curva bimodal de la edad para la infección por VPH también fue sugerida en España (2). En Tailandia se encontró un aumento de VPH de BR con la edad, que alcanzó significación estadística cuando se comparó mujeres sobre 65 años con aquellas de 35 a 44 (4). En Vietnam, en Ho Chi Minh, pero no en Hanoi, se encontró un leve aumento de la 38 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

6 PREVALENCIA POBLACIONAL Y DISTRIBUCIÓN POR EDAD DEL VIRUS PAPILOMA HUMANO ENTRE MUJERES EN SANTIAGO, CHILE prevalencia de VPH pasados los 54 años de edad (3). Esta curva bimodal no se ha observado en Korea del Sur, donde la prevalencia de VPH decae constantemente en las edades mayores (20). Referencias. IARC. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Human Papillomaviruses. Vol 64. Lyon (France): IARC; Jacobs MV, Walboomers JMM, Sneijders PJF, Voorhorst FJ, Verheuen RHM, Fransen- Daalmeijer N, Meijer CJLM. Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women with cytologically normal cervical smears: the agerelated patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer 2000; 87: Jacobs MV, Snijders PJ, van den Brule AJ, et al. A General primer GP5+GP6 (+) mediated PCR-enzyme immunoassay method for rapid detection of 4 high-risk and 6 low-risk human papillomavirus genotypes in cervical scrapings. J Clin Microbiol 997; 35: Walboomers JWW, Melkert P, van den Brule AJC, et al. The polymerase chain reaction for human papillomavirus screening in diagnostic cytopathology of the cervix: In: Herrington CS, McGee O, eds. Diagnostic molecular pathology: a practical approach. Oxford: Oxford University Press 992; Jacobs MV, de Roda Husman AM, van den Brule AJC, et al. Group-specific differentiation between high- and low-risk human papillomavirus genotypes by general primer-mediated PCR and two cocktails of oligonucleotide probes. J Clin Microbiol 995; 33: Muñoz N, Bosh FX, Sanjosé S, Herrero R, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 58-27, 7. Rossenberg PS, Katki H, Swanson CA, Brown LM, Wacholder S, Hoover RN. Quantifying epidemiologic risk factors using non-parametric regression: model selection remains the greatest challenge. Statist Med 2003; 22: Wood SN. Modeling and smoothing parameter estimation with multiple quadratic penalties. J R Statist Soc B 2000; 62: Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N, et al. Epidemiology of HPV infection among Mexican women with normal cervical cytology. Int J Cancer 200; 9: Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica. J Nat Cancer Int 2000; 92: Figura b. Prevalencia del Virus Papiloma Humano de Bajo Riesgo (VPH BR) por grupos de edad entre 955 mujeres. Santiago, Chile, Regresión no paramétrica e IC 95%. Molano M, Posso H, Weiderpass E, et al. Prevalence and determinants of HPV infection among Colombian women with normal cytology. Br J Cancer 2002; 87: Sanjosé S, Alnirall R, Lloveras B, et al. Cervical human papillomavirus infections in the female population in Barcelona, Spain. Sex Transm Dis 2003; 30: Anh PTH, Hieu NT, Herrero R, et al. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer 2003; 04: Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, et al. Population-based human papillomavirus prevalence in Lampang and Songkla, Thailand. J Infect Dis 2003; 87: Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metaanalysis. Br J Cancer 2003; 88: Bauer HM, Hildesheim A, Schiffman MH, et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in low-risk women in Portland, Oregon. Sex Transm Dis 993; 20: Kjaer SK, van den Brule AJC, Bock JE, et al. Determinants of genital human papillomavirus (HPV) infection in 000 randomly chosen young Danish women with normal PAP smear: are there different risk profiles for oncogenic and non oncogenic HPV Types?. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 997; 6: Burk RD, Kelly P, Feldman J, Bromberg J, Vermund SH, Dehovitz JA, Landesman SH. Declining prevalence of cervicovaginal human papillomavirus infection with age is independent of other risk factors. Sex Transm Dis 996; 23: Franco EL, Villa LL, Ruiz A, Costa MC. Transmission of cervical human Papillomavirus infection by sexual activity: differences between low and high oncogenic risk types. J Infect Dis 995; 72: Shin H-R, Lee D-H, Herrero R, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Busan, South Korea. Int J Cancer 2003; 03: BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº - AÑO