Int. Cl. 6 : A61K 9/107

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 k N. de publicación: ES k Número de solicitud: k Int. Cl. 6 : A61K 9/7 A61K 31/13 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 kfecha de presentación: k Solicitante/s: Laboratorios Cusi, S.A. Ctra. N- II, Km El Masnou, Barcelona, ES k 43 Fecha de publicación de la solicitud: k 72 Inventor/es: Vallet Mas, José Albertoy Coll Colomer, Jordi k 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo k 4 Título: Formulación farmacéutica conteniendo difenhidramina, talco, calamina y extracto de avena, en una base emulsionada, y sus aplicaciones. 7 kresumen: Formulación farmacéutica conteniendo difenhidramina, talco calamina y extracto de avena, en una base emulsionada, y sus aplicaciones. Comprende: 0,2-2,0% de difenhidramina clorhidrato o base, 0,1-,0% de extracto coloidal de avena; 0,0-% de calamina u óxido de cinc; 1- % de talco, 0,1-% de emulgente; y, opcionalmente, uno o mas ingredientes seleccionados entre viscosizantes, reguladores de la consistencia, protectores hidrófugos, conservadores, emolientes, antioxidantes, quelantes, sustancias lipídicas y polímeros biocompatibles. Aplicación en el tratamiento tópico de dermatosis de origen alérgico acompañadas de prurito y/o dolor. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Formulación farmacéutica conteniendo difenhidramina, talco, calamina y extracto de avena, en una base emulsionada y sus aplicaciones Campo de la invencion La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico tópico dermatológico antialérgico, hidrófilo, útil para el tratamiento de dermatitis, exantemas, picaduras de insectos, erupciones, eczemas, urticaria e irritaciones menores de la piel acompañadas de prurito y/o dolor. Concretamente, el preparado contiene difenhidramina clorhidrato en un vehículo emulsionado que incluye extracto de avena, en una base emulsionada, para utilización tópica dermatológica. Estado de la técnica anterior a la invencion Los antihistamínicos tópicos utilizados en el tratamiento de dermatosis de origen alérgico acompañadas de prurito y/o dolor se incorporan solos o asociados a otros componentes activos, generalmente en forma de solución, emulsión fluida o semisólida, gel o en forma de polvo diluido en talco. En el caso de soluciones, emulsiones o geles, los antihistamínicos tópicos no aparecen nunca asociados a la harina de avena (extracto coloidal de avena) ni al silicato de magnesio hidratado (talco), ingredientes que figuran en la presente invención y que contribuyen a paliar el prurito, además de mitigar la inflamación y de facilitar la suave ex tensión del preparado en las zonas dañadas, aspectos muy a tener en cuenta en las afecciones cutáneas que cursan con prurito y/o dolor. Los antihistamínicos diluidos en talco para espolvorear sobre la lesión tampoco aparecen asociados a un derivado de avena. Además, en este tipo de productos existen los riesgos de distribución irregular y de producción de una nube de polvo que puede provocar trastornos respiratorios tras su inhalación. Descripción detallada de la invencion La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico tópico antialérgico-antipruriginoso que contiene un antihistamínico asociado a harina de avena (extracto coloidal de avena) en un vehículo emulsionado que incluye, además, calamina y talco u otros ingredientes secantes, suavizantes, emolientes o protectores. La harina de avena (extracto colcádal de avena) es una sustancia con capacidad de absorción y que aporta emoliencia a la piel. 4 0 La inclusión de calamina en la composición permite comunicar al producto su poder astringente y descongestivo. Para reforzar las propiedades del principio activo es muy útil la adición de suavizantes, protectores, astringentes y descongestivos. Así, es particularmente interesante la adición de talco, un silicato de magnesio hidratado ampliamente conocido y utilizado como suavizante y protector, en diferentes dermatosis, por su adherencia y suavidad al tacto. El talco se utiliza habitualmente en forma de polvo en envases apropiados para espolvorearlo, pero esta forma de aplicación presenta algunos inconvenientes, como por ejemplo su distribución irregular y la formación de una nube de polvo fácilmente inhalable que puede causar problemas en el árbol respiratorio, particularmente en los niños. Incorporado al vehículo emulsionado de la presente invención, el talco es fácil y cómodamente distribuido en la superficie a tratar sin producirse polvo. Con la incorporación de un antihistamínico como la difenhidramina clorhidrato, ampliamente utilizado por sus propiedades antialérgicas y antipruriginosas, a bases activas como las indicadas se refuerza el poder calmante de dicho principio activo por el frescor que comunica el vehículo emulsionado acuoso y por la acción suavizante, emoliente, y astringente de la asociación del resto de los componentes citados. Las composiciones de la presente invención incluyen también otros ingredientes utilizados habitualmente en preparados tópicos dermatológicos, como por ejemplo viscosizantes, emulgentes, reguladores de 2

3 la consistencia, protectores, conservadores, emolientes, antioxidantes y quelantes. 1 2 Las composiciones de la presente invención pueden incluir sustancias empleadas en la microencapsulación, como por ejemplo polímeros biocompatibles y sustancias lipídicas diversas. La inclusión de algún representante de los grupos de compuestos citados anteriormente depende de las características que se quiera conferir a los preparados finales. La elección de un compuesto u otro depende de las características físicas, físico-químicas y químicas del resto de los componentes de la formulación en orden a obtener un preparado estable, bien tolerado y terapéuticamente eficaz. Como agentes viscosizantes pueden citarse polímeros carboxivinílicos, derivados celulósicos y gomas, entre otros. Habitualmente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un 0,%. Entre las sustancias emulgentes pueden citarse el alcohol ceto-estearílico combinado con emulgentes no iónicos o aniónicos estearato de polietilenglicol, éteres de poliglicoles, y es tearatos, oleatos o lauratos de polioxietilensorbitano, entre otros. Habitualmente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,1 y un %. Como reguladores de la consistencia pueden incluir se alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico y ácido esteárico, entre otros. Los niveles más habituales de estos compuestos oscilan entre un 0,2 y un %. Como ingredientes protectores pueden incluirse dimeticonas y ciclometiconas, entre otros. Habitualmente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,1 y un %. Como conservadores pueden citarse parabenos, soluciones de parabenos en fenoxietanol (Phenonip), solución de cloroisotiazolinona y metilcloroisotiazolinona (Kathon CG), imidazolidinilurea (Germall 11), entre otros. Típicamente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un 0,6% (de Kathon CG como máximo un 0,1%). Como emolientes pueden citarse lanolina y derivados, glicerina y petrolato, entre otros. Típicamente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,0 y un % Como antioxidantes pueden incluirse BHT, BHA, tocoferol o sus ésteres y sulfito sódico, entre otros. Habitualmente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un 2%. Como quelantes podemos citar el ácido cítrico y la sal disódica del ácido etilendiamino tetracético, EDTA. Estos compuestos se incluyen para mejorar la actuación de los agentes conservadores. Típicamente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un 2%. Como polímeros biocompatibles puede incluirse un derivado poliacrílico, poliláctico, poliglicólico, un copolímero de poliláctico-glicólico, un polianhídrido, una polia mida, un poli (alfa-aminoácido), polímeros celulósicos, polímeros naturales, o una mezcla de dos o más de los citados compuestos. Típicamente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un,0%. Como sustancias lipídicas se pueden emplear aceite de coco, glicéridos oleícos etoxilados, éter monoetílico de dietilenglicol, glicéridos etoxilados C 8 -C, fosfolípidos, aceites naturales o derivados del petróleo o una mezcla de varios de ellos. Habitualmente estos compuestos se utilizan en unos niveles comprendidos entre un 0,01 y un %. En concordancia con la presente invención, la formulación resultante incorpora entre un 0,2 y un 2% de difenhidramina clorhidrato y entre un 0,1 y un % de un extracto coloidal de avena en un vehículo emulsionado que incluye, además, entre un 0,0 y un % de calamina u óxido de zinc y entre un 1 y un % de talco u otros ingredientes secantes, suavizantes, emolientes o protectores. La cantidad de preparado que se puede administrar al receptor depende de su edad así comodel estado general de salud y de la severidad y tipo de la enfermedad que padezca. Aunque la pauta de dosificación la ha de establecer el médico, se recomienda que la aplicación de las formulaciones incluidas en la presente invención se realice de 2 a 4 veces al día, extendiendo el preparado en forma de capa fina. Las formulaciones incluidas en la presente invención pueden ser envasadas en los recipientes utilizados 3

4 normalmente para este tipo de preparados, atendiendo al tipo de forma farmacéutica resultante. Modos de realización de la invencion Las siguientes formulaciones se muestran como ejemplos representativos de las composiciones incluidas en la presente invención y no deben considerarse como limitaciones del ámbito de la misma. Ejemplo n 1. Emulsión fluida. Sustancia Cantidades para 0 g 1 2 Carbomer 9 Phenonip Extracto coloidal de avena Talco Alcohol ceto-estearílico Ciclometicona Dimeticona Emulgente cetílico polioxietílenado Trietanolamina Lanolina etoxilada Kathon CG Calamina Difenhidramina clorhidrato Agua purificada c.s.p. 0,17 g 0, g,00 g,00 g 0, g 0,0 g 0,0 g 2,0 g 0, g 6 0, g 0, g 2,00 g 0,00 g Método de preparación Fase acuosa Colocar en un recipiente adecuado el agua purificada, excepto la cantidad necesaria para disolver la di fenhidramina clorhidrato, añadir carbomer 9 y Phenonip (un 0% de la cantidad total) y agitar hasta hinchamiento del carbomer 9. A continuación añadir, con agitación, el extracto coloidal de avena y el talco y calentar a 70 C. Fase grasa En recipiente aparte, fundir y agitar hasta homogeneidad alcohol ceto-estearílico, ciclometicona, dimeticona, emulgente y el resto de Phenonip. Calentar a 70 C. Preparación de la emulsión Estando las dos fases a 70 C, incorporar la fase grasa sobre la acuosa bajo agitación y, una vez la mezcla sea homogénea, añadir la trietanolamina y la lanolina etoxilada, manteniendo la agitación. Refrigerar e incorporar, a C, el Kathon CG y posteriormente la calamina. Finalmente, una vez la suspensión sea homogénea y la temperatura sea de unos C incorporar la solución de la difenhidramina clorhidrato en dos veces su peso de agua. 4

5 Ejemplo n 2, Emulsión fluida Sustancia Cantidades para 0 g 1 2 Palmito-estearato de poliglicoles Acido esteárico Mono, di palmito-estearato de glicerilo Miristato de 2-octil dodecilo Aceite de borraja Aceite de aguacate Alfa-bisabolol Tocoferol acetato Pantenol Carbomer 941 Trietanolamina Kathon CG Antioxidante Extracto coloidal de avena Talco Calamina Difenhidramina clorhidrato Perfume Agua purificada c.s.p. 7,00 g,00 g 0,0 g 3,00 g 0, g 0, g 0, g 0, g 0, g,00 g,00 g 2,00 g 0, g 0,00 g Método de preparación Fase acuosa 3 En un recipiente adecuado, hinchar en el agua purificada, excepto la cantidad necesaria para disolver la di fenhidramina clorhidrato, el carbomer 941, añadir el pantenol y homogeneizar. Incorporar el extracto coloidal de avena y el talco. Calentar a 70 C. Fase grasa 4 0 En recipiente aparte, fundir y homogeneizar palmito-estearato de poliglicoles, ácido esteárico, mono, di palmito-estearato de glicerilo, miristato de 2-octil dodecilo, aceite de borraja, aceite de aguacate, alfabisabolol, tocoferol acetato y antioxidante. Calentar a 70 C. Preparación de la emulsión Estando las dos fases a 70 C, incorporar la fase grasa sobre la acuosa bajo agitación y, una vez la mezcla sea homogénea, añadir la trietanolamina. Mantener la agitación. Refrigerar e incorporar, a C, el Kathon CG y posteriormente la calamina. Finalmente, una vez la suspensión sea homogénea y la temperatura sea de unos C, incorporar la solución de la difenhidramina clorhidrato en dos veces su peso de agua y el perfume.

6 Ejemplo n 3. Emulsión semisólida. Sustancia Cantidades para 0 g 1 Palmito-estearato de poligicoles Acido esteárico Mono, di palmito-estearato de glicerilo Miristato de 2-octil dodecilo Aceite de borraja Alfa-bisabolol Tocoferol acetato Pantenol Kathon CG Extracto coloidal de avena Talco Calamina Difenhidramina clorhidrato Perfume Agua purificada c.s.p. 12,00 g 2,00 g,00 g 0,0 g 0, g 3,00 g 0, g,00 g,00 g 2,00 g 0, g 0,00 g 2 Método de preparación Fase acuosa 3 En un recipiente adecuado, colocar el agua purificada, excepto la cantidad necesaria para disolver la difenhidramina clorhidrato, añadir el pantenol y homogeneizar. Incorporar el extracto coloidal de avena y el talco. Calentar a 70 C. Fase grasa En recipiente aparte, fundir y homogeneizar palmito-estearato de poliglicoles, ácido esteárico, mono, di palmito-estearato de glicerilo, miristato de 2 octil dodecilo, aceite de borraja, alfa-bisabolol y tocoferol acetato. Calentar a 70 C. Preparación de la emulsión Estando las dos fases a 70 C, incorporar la fase grasa sobre la acuosa bajo agitación y mantener ésta. 4 Refrigerar e incorporar, a C, el Kathon CG y posteriormente la calamina. Finalmente, una vez la suspensión sea homogénea y la temperatura sea de unos C, incorporar la solución de la difenhidramina clorhidrato en dos veces su peso de agua y el perfume. 0 6

7 Ejemplo n 4. Emulsión fluida. Sustancia Cantidades para 0 g 1 2 Carbomer 9 Phenonip Extracto coloidal de avena Talco Alcohol ceto-estearílico Ciclometicona Dimeticona Emulgente cetílico polioxietilenado Trietanolamina Lanolina etoxilada Kathon CG Calamina Suspensión coloidal al 2% de nanocápsulas o nanoesferas de difenhidramina Agua purificada c.s.p. 0,17 g 0, g,00 g,00 g 0, g 0,0 g 0,0 g 2,0 g 0, g 0, g 0, g 2,00 g 2,00 ml 0,00 g Método de preparación 3 Fase acuosa Colocar en un recipiente adecuado el agua purificada, añadir carbomer 9 y Phenonip (un 0% de la cantidad total) y agitar hasta hinchamiento del carbomer 9. A continuación añadir, con agitación, el extracto coloidal de avena y el talco y calentar a 70 C. Fase grasa En recipiente aparte fundir y agitar hasta homogeneidad alcohol ceto-estearílico, ciclometicona, dimeticona, emulgente y el resto de Phenonip. Calentar a 70 C. Preparación de la emulsión Estando las dos fases a 70 C incorporar la fase grasa sobre la acuosa bajo agitación y, una vez la mezcla sea homogénea, añadir la trietanolamina y la lanolina etoxilada, manteniendo la agitación. 4 Refrigerar e incorporar, a C, el Kathon CG y posteriormente la calamina. Finalmente, una vez la suspensión sea homogénea y la temperatura sea de unos C, incorporar la suspensión coloidal al 2% de nanocápsulas o nanoesferas de difenhidramina. 0 7

8 REIVINDICACIONES Formulaciónfarmacéutica conteniendo difenhidramina, talco, calamina y extracto de avena, en una base emulsionada, caracterizada porque comprende: - 0,2-2,0% de difenhidramina clorhidrato o base, - 0,1-,0% de extracto coloidal de avena, - 0,0-% de calamina u óxido de zinc, - 1-% de talco, - 0,1-% de emulgente, - opcionalmente, 0,01-0,% de un agente viscosizante; - opcionalmente, 0,2-,0% de un agente regulador de la consistencia; - opcionalmente, 0,1-,0% de un agente protector hidrófugo; - opcionalmente, 0,01-0,6% de un agente conservador; - opcionalmente, 0,0-,0% de un agente emoliente; - opcionalmente, 0,01-2,0% de un agente antioxidante; - opcionalmente, 0,01-2,0% de un agente quelante; - opcionalmente, 0,01-% de sustancias lipídicas que intervienen en la microencapsulación de la difenhidramina de la formulación; - opcionalmente, 0,01-,0% de polímeros biocompatibles que intervienen en la microencapsulación de la difenhidramina de la formulación. 2. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente emulgente está seleccionado del grupo formado por el alcohol cetílico polioxietilenado, cetilsulfato sódico, cetil-estearil sulfato sódico, palmito-estearato de glicoles, estearato de polietilenglicol, éteres de poliglicoles y ésteres de sorbitano polioxietilenados. 3. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente viscosizante está seleccionado del grupo formado por un polímero carboxivinílico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y una goma. 4. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente regulador de la consistencia está seleccionado del grupo formado por alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol ceto-estearílico yácido esteárico, así como por alguno de los emulgentes citados en la reivindicación 2.. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente protector está seleccionado del grupo formado por dimeticonas y ciclometiconas. 6. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente conservador está seleccionado del grupo formado por parabenos, soluciones de parabenos en fenoxietanol (Phenonip), solución de cloroisotiazolinona y metilcloroisotiazolinona (Kathon CG) e imidazolidinilurea. 7. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente emoliente está seleccionado entre el grupo formado por lanolina y derivados, glicerina v petrolato. 8. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antioxidante está seleccionado del grupo formado por BHT, BHA, tocoferol (o sus ésteres) y sulfito sódico. 9. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente quelante está seleccionado del grupo formado por el ácido cítrico y la sal disódica del ácido etilendiamino tetracético (EDTA).. Una formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente está seleccionado entre los agentes que permiten microencapsular la difenhidramina de la formulación, como son 8

9 las sustancias lipídicas (aceite de coco, glicéridos oleicos etoxilados, éter monoetílico de dietilenglicol, glicéridos etoxilados C 8 -C,fosfolípidos, aceites naturales o derivados del petróleo o una mezcla de varios de ellos) y polímeros biocompatibles (derivado poliacrílico, poliláctico, poliglicólico, un copolímero de poliláctico-glicólico, un polianhídrido, una poliamida, un poli-alfa-aminoácido, polímeros celulósicos, polímeros naturales, o una mezcla de dos o más de los citados compuestos). 11. Aplicación de las formulaciones de las reivindicaciones 1 a anteriores para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento tópico de dermatosis de origen alérgico acompañadas de prurito y/o dolor

10 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 ES k 21 N. solicitud: k 22 Fecha de presentación de la solicitud: k 32 Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 1 Int. Cl. 6 : A61K 9/7, 31/13 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A US A (THAMES PHARMACAL Co., Inc.) * Todo el documento * A WO-911-A (DERMATOLOGIC RESEARCH CORP.) * Todo el documento * A EP-0166-A (YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL Co. LTD) * Todo el documento * Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n : Fecha de realización del informe Examinador Página E. Albarrán Gómez 1/1