Hipercalcemia. Resumen. Abstract ACTUALIZACIÓN. Palabras Clave: Keywords: Hypercalcemia. G. Martínez Díaz-Guerra, M. Partida y F.

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1 ACTUALIZACIÓN Hipercalcemia G. Martínez Díaz-Guerra, M. Partida y F. Hawkins Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España. Palabras Clave: - Hipercalcemia - Hiperparatiroidismo - PTH - PTHrp - TGF-β - RANK-L Resumen La causa más frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio es el hiperparatiroidismo primario, generalmente producido por un adenoma paratiroideo productor de PTH. La hipercalcemia tumoral maligna se da en el 10-20% de los pacientes con cáncer, y es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes hospitalizados. Numerosos factores de crecimiento y citocinas intervienen en la hipercalcemia tumoral maligna, siendo los más importantes el péptido relacionado con la PTH (PTHrp), el ligando del receptor-activador del factor nuclear kappa B (RANK-L) y el transforming growth factor-β (TGF-β). La determinación de niveles séricos de PTH intacta (PTHi) permite diferenciar de forma fiable la hipercalcemia maligna del hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar es un trastorno raro, con el que se debe plantear el diagnóstico diferencial en casos de hipercalcemia leve, asintomática, que presentan hipocalciuria (CCCr < 0,02) y PTH normal o aumentada. El tratamiento de la hipercalcemia severa, generalmente maligna, debe instaurarse de forma urgente, y requiere la administración de aminobifosfonatos (zoledronato) por vía intravenosa. El tratamiento de elección en el hiperparatiroidismo primario es quirúrgico (paratiroidectomía). En casos seleccionados, puede recurrirse al tratamiento con moduladores alostéricos que aumentan la sensibilidad del receptor-sensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular (cinacalcet). Keywords: - Hypercalcemia - Hyperparathyroidism - PTH - PTHrp - TGF-β - RANK-L Abstract Hypercalcemia The most common cause of hypercalcemia in the outpatient is primary hyperparathyroidism and it is usually caused by a parathyroid adenoma producing PTH. The malignant tumor hypercalcemia occurs in 10-20% of patients with cancer, and is the most common cause of hypercalcemia in hospitalized patients. Numerous growth factors and cytokines are involved in malignant hypercalcemia of malignancy, the most important being the PTH-related peptide (PTHrP), the ligand-receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK-L), and transforming growth factor-β (TGF-β). The determination of serum intact PTH (ipth) reliably differentiates malignant hypercalcemia of primary hyperparathyroidism. Familial hypocalciuric hypercalcemia is a rare disorder, with which should be considered in the differential diagnosis of mild, asymptomatic hypercalcemia cases, who have hypocalciuria (CCCR < 0.02), and normal or increased PTH. Treatment of severe hypercalcemia, usually malignant, must be initiated on an urgent basis, and requires the administration of aminobisphosphonates (zoledronate) intravenously. The treatment of choice in primary hyperparathyroidism is surgical (parathyroidectomy). In selected cases, treatment may include allosteric modulators that increase the sensitivity of the calcium-sensing receptor (CaSR) to extracellular calcium (cinacalcet). 934 Medicine. 2012;11(16):934-43

2 HIPERCALCEMIA Definición La hipercalcemia se define como una concentración de calcio sérico total, ajustado por proteínas, superior a 10,2 mg/dl (o 2,55 mmol/l) en adultos. El calcio iónico refleja con más precisión la concentración de calcio, siendo los niveles normales en plasma entre 1,12-1,23 mmol/l. Las causas más frecuentes de hipercalcemia (más del 90%) son el hiperparatiroidismo primario (HPP) y las neoplasias malignas. Etiopatogenia La hipercalcemia se produce cuando la entrada de calcio en la circulación general excede a su excreción en orina y su depósito en la matriz ósea. Esta situación puede darse a través de tres mecanismos: 1. Absorción aumentada de calcio en el intestino. 2. Aumento en la resorción (destrucción ósea), lo que moviliza calcio a la circulación general. 3. Aumento en la reabsorción tubular renal de calcio, lo que puede reflejarse en una disminución en su eliminación renal. En algunas causas de hipercalcemia, se produce más de un mecanismo de los señalados, e incluso los tres (por ejemplo, en el HPP). Las causas de hipercalcemia pueden ser muy variadas. Desde un punto de vista práctico, conviene recordar que más del 90% de los casos de hipercalcemia se deben a dos problemas: hipercalcemia maligna e HPP. Dado que la segunda está mediada por un aumento en la hormona paratiroidea (PTH), mientras que la primera es independiente de la PTH, resulta útil clasificar las causas de hipercalcemia en PTH-dependientes y PTH-independientes (tabla 1). TABLA 1 Causas de hipercalcemia Hiperparatiroidismo primario Esporádico Asociado a neoplasia endocrina múltiple (MEN 1, MEN 2A) Familiar Asociado al trasplante renal Hipercalcemia maligna Hipercalcemia humoral maligna Tumores sólidos con osteolisis local (mama, pulmón, riñón) Neoplasias hematológicas (mieloma múltiple, linfoma, leucemia) Sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas Endocrinopatías Tirotoxicosis Insuficiencia suprarrenal Feocromocitoma Acromegalia VIPoma Fármacos Exceso de vitamina D Exceso de vitamina A Diuréticos tiacídicos Litio Síndrome leche-alcalinos Estrógenos, andrógenos, tamoxifeno (en cáncer de mama) Miscelánea Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) Deshidratación Inmovilización (niños en crecimiento o adultos con aumento del recambio óseo, por ejemplo, enfermedad de Páget ósea) Fracaso renal agudo Hipercalcemia idiopática de la infancia Hipercalcemia de la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) Trastornos de las proteínas séricas Condrodisplasia metafisaria de Jansen Resorción ósea aumentada Hiperparatiroidismo primario La mayoría de los casos (80%) se deben a un adenoma paratiroideo que produce un exceso de PTH. El aumento sostenido de los niveles de PTH produce una activación de los osteoclastos y, por tanto, de la resorción ósea, lo que determina la hipercalcemia, junto con un aumento de la absorción intestinal de calcio, debido al aumento en los niveles de calcitriol (1,25 [OH]2 vitamina D3), cuya síntesis es estimulada por la PTH. La hipercalcemia resultante es, en la mayoría de los casos, leve (entre el límite superior de la normalidad y 11 mg/dl). Hipercalcemia maligna Se da en un 10-20% de los pacientes con cáncer, por lo que es un problema clínico frecuente, especialmente en pacientes hospitalizados donde es la causa más frecuente de hipercalcemia. Puede ocurrir en gran variedad de tumores sólidos, metastáticos o no, así como en neoplasias hematológicas, pero los más frecuentemente asociados con hipercalcemia son el cáncer de pulmón, el de mama y el mieloma múltiple. Cuando aparece la hipercalcemia, el cáncer está ya en una fase avanzada y suele ser evidente clínicamente. Por lo tanto su aparición es siempre un dato de mal pronóstico. El mecanismo más frecuente de hipercalcemia en las neoplasias malignas sólidas no metastásicas es la secreción de la PTHrp (PTH-related protein), cuyos efectos sobre la resorción ósea y a nivel renal son similares a los de la PTH, ya que comparten el mismo receptor (PTH-1R). En estos casos se habla de hipercalcemia humoral maligna (HHM) y representa hasta el 80% de todos los casos de hipercalcemia maligna. Se asocia especialmente a carcinomas epidermoides (pulmón, cabeza y cuello), cáncer de mama, hipernefroma, carcinoma de vejiga o carcinoma ovárico. La expresión de PTHrp está ampliamente distribuida en distintos tejidos, por lo que la producción tumoral de PTHrp representa más bien una sobreproducción eutópica más que una secreción ectópica. Esta sobreproducción de PTHrp está probablemente estimulada por factores de crecimiento tumoral y oncogenes. Los niveles aumentados de PTHrp producen hipercalcemia a través de un aumento en la resorción ósea, y en la reabsorción tubular de calcio. En el cáncer de mama, recientemente se ha comprobado que los tumores que expresan PTHrp se asocian con mejor Medicine. 2012;11(16):

3 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS PTHrP PTHrP + ve PTHrP ve Factores de crecimiento Neoplasma de origen Cáncer de mama Las metástasis óseas Fig. 1. Los tumores PTHrp(-) pueden transformarse en PTHrp (+) en el hueso. Las células de cáncer de mama pueden ser PTHrp positivas (verde) o negativas (rojo), las PTHrp(-) se asocian con una mayor frecuencia de metástasis. Una vez que las células PTHrp (-) alcanzan el hueso, se liberan factores del microambiente óseo (TGF-beta) que estimulan a las células tumorales a expresar PTHrp. (tomado de Sterling et al. Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behaviour. Bone 48 (2011) supervivencia y desarrollan metástasis óseas con menor frecuencia que los tumores PTHrp-negativos (PTHrp-). Las células tumorales PTHrp(-), cuando alcanzan el tejido óseo y exhiben sus propiedades localmente invasoras, liberan factores de crecimiento como el transforming growth factor-β (TGFβ) que estimulan a las células tumorales a producir PTHrp, lo que aumenta la actividad osteoclástica y la destrucción ósea todavía más, estableciéndose un círculo vicioso 1 (fig. 1). En un 20% de los casos, la hipercalcemia se debe a la presencia de metástasis osteolíticas. El cáncer de mama, junto con el de próstata, tiroides y riñón tienen especial predilección por las metástasis en el hueso. Entre el 80-85% de los cánceres de mama metastásicos presentan metástasis óseas. Esta apetencia del cáncer de mama por el hueso ya fue señalada por Stephen Paget en 1889, en el que señalaba que tan importante era el cáncer original como el tejido que albergaba el proceso metastásico (hipótesis seed and soil), y que todavía hoy explica una parte importante de los mecanismos de la formación de la metástasis en el hueso. Una vez que el tumor se establece en el hueso, comienza la producción de factores locales que inician la destrucción ósea mediada por osteoclastos. Durante este proceso se liberan factores de crecimiento desde la matriz ósea que estimulan el crecimiento de las células tumorales, y la expresión de más factores osteolíticos. Este mecanismo de autoperpetuación de las células tumorales en el hueso se ha denominado el círculo vicioso de la metástasis ósea (fig. 1). El factor de crecimiento mejor estudiado es el TGF-β liberado de la matriz ósea durante la resorción, que favorece todavía más la invasión tumoral del hueso, estimulando la expresión de PTHrp por las células tumorales. En este caso, también existe un aumento de la resorción ósea debido a la secreción por las células tumorales de numerosos factores y citocinas que estimulan la diferenciación y activación de osteoclastos. Entre ellos, los más importantes son el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1 (IL-1) y la 6 (IL-6), linfotoxina, hepatocyte growth factor y especialmente el ligando de RANK (RANK-L). RANK-L se une al receptor-activador del factor nuclear kappa B (FNKB) presente en la superficie de los precursores osteoclásticos, lo que determina la diferenciación y activación de los osteoclastos responsables de la resorción ósea. En el caso del mieloma múltiple, el desarrollo de las típicas lesiones líticas esqueléticas se produce por un aumento de la resorción ósea osteoclástica y simultáneamente por una supresión de la formación ósea debida a una diferenciación defectuosa de los osteoblastos a partir de sus progenitores, siendo este responsable de la osteopenia difusa característica del mieloma. Las células mielomatosas (MM) producen C-C quimiocinas, como macrophage inflammatory protein (MIP)-1α y β que estimulan la diferenciación y activación de los osteoclastos, a través de la expresión de RANK- L en las células estromales. Las propias células MM pueden expresar también RANK-L. Los osteoclastos a su vez son capaces de estimular el crecimiento y supervivencia de las células MM, gracias a la producción de citocinas como IL-6, BAFF (B-cell activating factor), y APRIL (proliferation-inducing ligand). Estos se unen a su receptor TACI expresado por las células MM, estimulando su crecimiento. Además, los osteoclastos secretan osteopontina que, junto con el VEGF (vascular endotelial cell growth factor), estimula la angiogénesis. Por otro lado, la supresión de la formación ósea se produce mediante la secreción por las células MM de inhibidores de la vía de señalización canónica Wingless-type (Wnt), que desempeña un papel muy importante en la diferenciación de osteoblastos y, por tanto, implicada en la formación ósea. Algunos de estos mediadores identificados en las células del mieloma son dickkopf-1 (DKK-1) y s-frp (secreted frizzled-related protein)-2 y -3. Por último, la elevada resorción ósea que se produce en las lesiones óseas del mieloma libera y activa TGF-β. El TGF-β es un potente inhibidor de las fases más tardías de diferenciación y activación de los osteoblastos (fig. 2). Se está investigando la inhibición de la señalización mediada por TGF-β mediante inhibidores de la 936 Medicine. 2012;11(16):934-43

4 HIPERCALCEMIA Wnt Célula del mieloma DKK1 sfrp-2, 3 Crecimiento Diferenciación Osteoblasto TGF- β activo TGF- β latente MMPs H + Osteoclasto Resorción ósea Fig. 2. Papel del TGF-β liberado de la matriz ósea durante la resorción ósea inducida por las células del mieloma múltiple. Efecto estimulador sobre el crecimiento del mieloma, y efecto inhibidor sobre la diferenciación de osteoblastos. Hiperparatiroidismo secundario y terciario En la insuficiencia renal crónica severa existe un hiperparatiroidismo secundario, con niveles normales o bajos de calcio sérico. Sin embargo, a largo plazo estos pacientes también pueden desarrollar hipercalcemia. En algunos casos, esto es debido a una enfermedad ósea adinámica con muy bajo remodelado óseo, lo que puede producir hipercalcemia por muy baja captación ósea de calcio tras una sobrecarga oral. En otros casos, la hiperplasia paratiroidea del hiperparatiroidismo secundario termina produciendo una secreción autónoma de PTH (hiperparatiroidismo terciario). Por último, en pacientes que son sometidos a un trasplante renal, puede aparecer hipercalcemia después del trasplante si la hiperplasia paratiroidea tarda en resolverse, al tiempo que se normaliza el balance de fosfato y se incrementa la producción de calcitriol. Otras En la tirotoxicosis puede existir una leve hipercalcemia hasta en el 20% de los pacientes, debido a un aumento de la resorción ósea mediada por las hormonas tiroideas, que se normaliza tras la corrección del hipertiroidismo. Puede existir también hipercalcemia leve en la inmovilización, la enfermedad de Paget, la hipervitaminosis A o la administración de ácido retinoico que induce aumentos en los niveles de IL-6, que aumenta la resorción ósea y provoca la hipercalcemia. Aumento en la absorción intestinal de calcio TGF-β receptor cinasa tipo 1, como tratamiento en el mieloma múltiple 2. En contraste, la hipercalcemia asociada a la mayoría de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no Hodgkin no se debe a un aumento de la resorción ósea, sino a un aumento en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por parte de las células mononucleares malignas (linfocitos y/o macrófagos) a partir del 25(OH) vitamina D (calcidiol). En condiciones normales, la hipercalcemia suprime la producción de calcitriol a nivel renal, a través de la inhibición de la PTH. Sin embargo, en este caso la producción de calcitriol no está regulada por la PTH, y por lo tanto los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D permanecen elevados a pesar de la hipercalcemia. La hipercalcemia se desarrolla fundamentalmente debido a un aumento en la absorción intestinal de calcio mediada por el aumento de calcitriol, aunque cierto aumento de la resorción ósea puede contribuir. Excepcionalmente, se ha descrito la producción ectópica de PTH en algunos casos de carcinoma ovárico, carcinoma de pulmón y carcinoma papilar tiroideo. El calcio se absorbe, mayoritariamente en el intestino delgado proximal, por un mecanismo de transporte activo a través del enterocito estimulado sobre todo por el calcitriol, aunque también influyen los niveles de 25(OH) vitamina D (calcidiol). Un aumento de los niveles séricos de 25(OH) vitamina D de 20 a 32 ng/ml determina un aumento de la absorción intestinal de calcio de 45-65%. Con ingestas mayores de calcio oral, toma más importancia la absorción pasiva por vía paracelular. Hipervitaminosis D Caracterizada por niveles plasmáticos aumentados de calcidiol o calcitriol puede producir hipercalcemia por aumento en la absorción intestinal de calcio. En la intoxicación por vitamina D, esto se produce por una ingesta excesiva de vitamina D, calcidiol o calcitriol. Esta situación se da en ocasiones en pacientes en tratamiento con calcitriol por hipocalcemia (por ejemplo, en el hipoparatiroidismo crónico) o en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal. Recientemente se han introducido fármacos activadores selectivos del receptor de vitamina D (paricalcitol) para la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal crónica, en los que el riesgo de hipercalcemia es menor que con el calcitriol. En raras ocasiones, se produce un aumento en la producción endógena de 1,25(OH 2 ) vitamina D independiente de la PTH, como ocurre en algunos linfomas (ver más arriba) y enfermedades granulomatosas crónicas como la sarcoidosis o, más raramente, la granulomatosis de Wegener. Ingesta aumentada de calcio Es una causa poco frecuente de hipercalcemia, debido a que la elevación inicial del calcio sérico inhibe la liberación de PTH y la síntesis de calcitriol. Sin embargo, sí puede producirse Medicine. 2012;11(16):

5 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS hipercalcemia si existe una disminución en la excreción urinaria de calcio de forma simultánea al aumento de la ingesta. En la insuficiencia renal crónica, puede observarse hipercalcemia durante el tratamiento con carbonato cálcico y calcitriol (u otras formas de análogos de vitamina D como paracalcitol). En el síndrome leche-alcalinos se produce hipercalcemia por alta ingesta de leche o más frecuentemente carbonato cálcico, produciendo hipercalcemia y alcalosis metabólica. Esta última agrava la hipercalcemia, ya que estimula directamente la reabsorción tubular de calcio, disminuyendo su excreción urinaria. La cantidad de calcio diaria necesaria para causar este síndrome es superior a los 3 gramos. Puede producirse insuficiencia renal secundaria a la hipercalcemia y nefrocalcinosis, pudiendo retornar a la normalidad tras suspender el consumo de leche o carbonato cálcico. Otras causas Hipercalcemia hipocalciúrica familiar La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hipercalcemia moderada, generalmente asintomática, junto con relativa hipocalciuria en relación con la hipercalcemia. La base molecular es una mutación inactivadora heterocigota del receptor-sensor de calcio (CaSR). Hasta el momento, se han identificado cerca de 200 mutaciones en el gen CASR (pueden consultarse en CASRdb.mcgill.ca). El hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT) es una forma de hipercalcemia neonatal grave de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones inactivadoras homocigotas del gen CASR. Los heterocigotos para esta mutación presentan una capacidad disminuida del CaSR a nivel de la porción cortical gruesa del asa ascendente de Henle, que les impide detectar adecuadamente las concentraciones de calcio en el fluido extracelular, lo que determina un aumento en la reabsorción tubular de calcio y de magnesio que provoca la hipercalcemia. El mismo defecto del sensor a nivel de las glándulas paratiroides produce un desplazamiento a la derecha de la curva sigmoidea que relaciona la PTH con el calcio iónico, debido a una elevación del set-point (concentración de calcio en la que la secreción de calcio es la mitad de la máxima). Los individuos con HHF tienen mayores concentraciones de PTH para una concentración plasmática de calcio determinada, y son necesarias mayores concentraciones de calcio para suprimir la secreción de PTH. Esto hace que la concentración de PTH sérica sea inapropiadamente normal para el nivel de hipercalcemia 3. La prevalencia de la HHF es desconocida, aunque se estima entre 1: y 1: No obstante, podría ser mayor debido a la existencia de casos índice no detectados y sus familiares. A pesar de su rareza, la importancia de identificar este trastorno radica en que puede confundirse fácilmente su diagnóstico con el HPP pero, a diferencia de este, el tratamiento quirúrgico (paratiroidectomía) no está indicado ni es curativo. Se ha estimado que hasta un 23% de las paratiroidectomías no curativas podrían deberse a HHF 4. Fármacos Las tiacidas disminuyen la excreción urinaria de calcio, aumentando su reabsorción tubular. Aunque, en condiciones normales, esto no suele bastar para producir hipercalcemia, sí puede hacerlo cuando además existe un aumento en la resorción ósea, como ocurre en el HPP. El carbonato de litio, en dosis de mg/día, se ha asociado infrecuentemente con hipercalcemia (5%). El litio puede reducir el aclaramiento de calcio y también alterar el set-point de secreción de PTH, de forma que son necesarios niveles más altos de calcio para suprimir la secreción de PTH. Generalmente se corrige después de suspender el fármaco, aunque como en el caso de las tiacidas, puede desenmascarar un HPP leve, previamente no conocido. La PTH 1-84 o el fragmento PTH 1-34 (teriparatide), utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, pueden asociarse con leve hipercalcemia que desaparece varias horas después de la dosis. Manifestaciones clínicas Los síntomas varían y dependen tanto de la concentración absoluta de calcio como de la velocidad de incremento del calcio sérico. Hipercalcemias leves (menos de 11 mg/dl) o moderadas (11-12 mg/dl) pueden tener pocos síntomas o ser asintomáticas, mientras que las hipercalcemias severas (más de 14 mg/dl), prácticamente siempre son sintomáticas. Los síntomas también pueden reflejar la causa de la hipercalcemia como determinadas condiciones clínicas intercurrentes. En pacientes ancianos o críticamente enfermos, los síntomas pueden ser más prominentes con pequeños incrementos de la calcemia. La hipercalcemia habitualmente produce manifestaciones neuromusculares, gastrointestinales y renales (tabla 2). La hipercalcemia grave suele ser el resultado de un círculo vicioso (fig. 3). La anorexia, náuseas y vómitos y dificultad para concentrar la orina provocan deshidratación y alteración del nivel de conciencia. Esto promueve la inmovilización y, a su vez, empeoramiento de la hipercalcemia. En el caso de la hipercalcemia maligna, los signos y síntomas incluyen los del tumor maligno responsable de la hipercalcemia, que en esta fase suele estar en estadios avanzados. La hipercalcemia aguda sintomática (crisis hipercalcémica), se caracteriza por anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, deshidratación, debilidad y confusión que pueden llegar al estupor o al coma, y es la forma de presentación más habitual de la hipercalcemia maligna. Más raramente, es la forma de presentación de un HPP, por ejemplo, por carcinoma paratiroideo. Se considera una emergencia médica. La hipercalcemia crónica puede manifestarse como estreñimiento crónico, dispepsia, pancreatitis, nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis. En el momento actual, la forma de presentación más frecuente (80%) del HPP es la asintomática, típicamente con hipercalcemia leve-moderada (menos de 12 mg/dl) a veces intermitente. Ocasionalmente, puede encontrarse en los antecedentes un episodio de litiasis renoureteral reciente, o incluso en el pasado. Los adenomas paratiroideos suelen ser pequeños, pero en ocasiones adenomas muy gran- 938 Medicine. 2012;11(16):934-43

6 HIPERCALCEMIA TABLA 2 Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia Neurológicas y psiquiátricas Letargia, somnolencia Confusión, desorientación Alteración del sueño, pesadillas Irritabilidad, depresión, psicosis Debilidad muscular, miopatía proximal Hipotonía, reflejos osteotendinosos disminuidos Estupor y coma Gastrointestinales Anorexia, náuseas, vómitos Estreñimiento Úlcera péptica Pancreatitis aguda Cardiovascular Arritmias (bradicardia, asistolia) Acortamiento del intervalo QT Sinergismo con digoxina Hipertensión Renales Poliuria, polidipsia Hipercalciuria Nefrocalcinosis Disminución del filtrado glomerular Acidosis hiperclorémica Otras Queratopatía en banda Calcificación metastásica Anorexia, naúseas, vómitos des o carcinomas paratiroideos pueden manifestarse como una masa cervical. Diagnóstico Evaluación clínica Hipercalcemia Excreción de Ca Contracción del volumen ECF Fig. 3. El círculo vicioso de la hipercalcemia. Pérdida renal de sal y H 2 O La historia familiar, presencia o ausencia de síntomas, la exploración física completa y el interrogatorio acerca de fármacos que pueden elevar la calcemia, así como suplementos de calcio y vitamina D, productos de herbolario, etc. debe formar parte siempre de la evaluación clínica de estos pacientes. Interpretación del calcio sérico Debe descartarse la pseudo hipercalcemia, especialmente en hipercalcemias leves. El 40-45% del calcio va ligado a la albúmina, por lo que en situaciones de hiperalbuminemia (por ejemplo, por deshidratación) o paraproteína que liga el calcio (mieloma múltiple) puede existir un aumento del calcio sérico total, en presencia de calcio ionizado normal. A la inversa, en situaciones de hipoalbuminemia crónica (desnutrición, enfermedades crónicas) el calcio sérico total puede ser normal, siendo el calcio ionizado alto. Debe corregirse siempre el calcio sérico total por los niveles de albúmina. En caso necesario, puede recurrirse a la determinación de calcio iónico. Ante una calcemia elevada, conviene confirmar con una segunda determinación. Si se puede, se debe comparar siempre el nivel de calcio sérico con analíticas anteriores. Una hipercalcemia leve, intermitente, asintomática y de mucho tiempo de evolución (varios años) es muy sugestiva de HPP, aunque también compatible con HHF (mucho menos frecuente que el HPP). Los antecedentes familiares positivos pueden ser indicativos de HPP, neoplasia endocrina múltiple HHF. Siempre que sea posible, se deben suspender las medicaciones que provoquen hipercalcemia. El grado de hipercalcemia es útil aunque no diagnóstico. El HPP asintomático suele presentar calcemias en torno a 11 mg/dl, mientras que calcemias superiores a 13 mg/dl son más frecuentes en la hipercalcemia maligna. Diagnóstico de laboratorio. Diagnóstico diferencial Una vez confirmada la hipercalcemia, la primera prueba a realizar es la determinación de PTH. Si la hipercalcemia es leve o intermitente, es aconsejable obtener al menos dos determinaciones simultáneas de calcio y PTH. Niveles elevados de PTH (más de 65 pg/ml) son indicativos de HPP. Por el contrario, niveles bajos de PTH (menos de 20 pg/ml) son típicos de la hipercalcemia tumoral o la intoxicación por vitamina D. En esta situación, puede ser de utilidad la determinación de PTHrp o metabolitos de la vitamina D. Hasta un 20% de los pacientes con HPP pueden tener niveles de PTH en el rango alto de la normalidad. En esta situación, el diagnóstico más probable sigue siendo la HPP, ya que se consideran niveles de PTH inapropiadamente altos en relación con la hipercalcemia. También debe considerarse el diagnóstico de HHF (tabla 3). El método más utilizado para la determinación de PTH intacta es el IRMA de segunda generación y sus variantes que fue introducido por Nichols en Este método que utiliza un doble anticuerpo dirigido contra la región PTH 1-34 y otro frente a la región PTH tiene el inconveniente de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por Medicine. 2012;11(16):

7 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS TABLA 3 Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia PTH i Calcio sérico Calciuria (mg/24 horas) ejemplo, PTH 7-84, PTH 15-84) y que representa el 20% de la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos y hasta el 50% en pacientes con insuficiencia renal. Una modificación del método anterior de doble anticuerpo que detecta la PTH intacta por inmunoquimioluminiscencia (IMMULITE 2000 Intact PTH) tiene una reacción cruzada del 44,8% con el fragmento PTH 7-84, siendo el rango de referencia de pg/ml. Los métodos más recientes de tercera generación que detectan PTH completa utilizan un anticuerpo dirigido contra el epítopo PTH 1-4 y otro frente al PTH (Whole PTH assay, Scantibodies Laboratory Inc.), por lo que ofrecen valores un 20% inferiores a los de segunda generación en sujetos sanos y un 50% más bajos en pacientes con insuficiencia renal. El rango de referencia es de 7-36 ng/l. El diagnóstico de hipercalcemia humoral maligna puede confirmarse demostrando niveles séricos elevados de PTHrp. Sin embargo, no suele ser necesario, ya que estos pacientes tienen evidencia clínica de tumor maligno, habitualmente sólido, y la hipercalcemia es de inicio relativamente reciente. Los niveles de PTH y 1,25(OH) vitamina D3 se encuentran suprimidos. Si los niveles de PTH, PTHrp y 1,25(OH) vitamina D3 están bajos, hay que considerar otras causas de hipercalcemia (tabla 1). Otras determinaciones de laboratorio La determinación de los metabolitos de vitamina D debe hacerse siempre que la PTH sea baja, y no exista evidencia clínica de tumor maligno. Una concentración muy elevada de 25(OH) vitamina D (más de 150 ng/ml) puede encontrarse en la intoxicación por vitamina D o calcidiol. Los niveles aumentados de calcitriol (1,25[OH 2 ] vitamina D 3 ) pueden encontrarse en la sobredosificación durante el tratamiento con este fármaco. Si la fuente de calcitriol no está clara, debe investigarse su producción extrarrenal, bien por enfermedad maligna (linfomas) o enfermedad granulomatosa (sarcoidosis), debiéndose completar el estudio con radiografía o tomografía computarizada (TC) torácica. La determinación de fosfato sérico y la excreción urinaria de calcio son de utilidad en algunas situaciones. Fósforo sérico. Un fósforo sérico bajo o normal-bajo puede encontrarse en el HPP y en la hipercalcemia humoral maligna, por el efecto fosfatúrico a nivel renal que comparten la PTH y PTHrp. Por el contrario, el fósforo sérico es normal o alto en la intoxicación por vitamina D, producción extrarrenal de CCCr 25 (OH)D HP primario (HPP) N, 200 0,01-0,05 (> 0,02) N, N Hipercalcemia maligna (< 20 pg/ml), HHF N, (15-20%) (< 100) < 0,01 N HPP + deficiencia vitamina D N, N, (< 200) ( < 20 ng/ ml) HPP normocalcémico N N N HPP: hiperparatiroidismo primario; HHF: hipercalcemia hipocalciúrica familiar; N: normal; 25(OH)D: 25-hidroxivitamina D; CCCr (aclaramiento calcio/aclaramiento creatinina): (calcio urinario 24 horas/calcio sérico total)/(creatinina urinaria 24 horas/creatinina plasmática). calcitriol, metástasis óseas, tirotoxicosis o inmovilización. En la HHF, los niveles de fósforo séricos son variables. Excreción urinaria de calcio. La calciuria suele estar elevada o en rango alto de la normalidad en el HPP y en la hipercalcemia maligna. Sin embargo, la hipercalcemia en presencia de hipocalciuria relativa (< 100 mg/ 24 horas) es típica de tres situaciones: el uso de tiacidas, la HHF y el síndrome lechealcalinos en el que la alcalosis metabólica estimula la reabsorción tubular de calcio. Cloro sérico. La concentración de cloro sérico suele estar aumentada en el HPP y disminuida en el síndrome lechealcalinos junto con alcalosis metabólica. Magnesio sérico. El magnesio sérico puede encontrarse elevado en la HHF o en la hipercalcemia familiar benigna. Por último, cuando todo lo anterior es negativo, pueden ser necesarias otras pruebas para clarificar la causa de la hipercalcemia: inmunoelectroforesis en sangre y orina para detectar mieloma múltiple, TSH y T4 libre para detectar hipertiroidismo/tirotoxicosis y niveles de vitamina A, dependiendo de los hallazgos de la historia clínica y la exploración física. Diagnóstico diferencial entre hipocalcemia hipocalciúrica familiar e hiperparatiroidismo primario Es muy importante identificar a los sujetos con HHF frente a los que tienen HPP. La razón es que mientras la paratiroidectomía es curativa en el segundo caso, no lo es en la HHF. Debe sospecharse HHF siempre que se detecte hipercalcemia asintomática y alguno de los siguientes: 1. PTH normal (en 75% de HHF) o discretamente aumentada (en 25% de HHF). 2. Hipocalciuria relativa: cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina (CCCr) menor de 0,020 (presente en 98% de HHF). Valores inferiores a 0,01 se consideran diagnósticos de HHF, y mayores de 0,02 diagnósticos de HPP. 3. Valores de CCCr entre 0,01 y 0,02 se consideran no diagnósticos, y son necesarios otros estudios (análisis genético). Si se usa el punto de corte 0,0115, la sensibilidad para el diagnóstico correcto de HHF es del 80% y la especificidad de un 88%. Un 20% de HHF y un 12% de HPP se etiquetan erróneamente 5. Deben descartarse previamente otras posibles causas de hipocalciuria (ingesta muy baja de calcio, deficiencia de vitamina D, tiacidas). 4. Familiares con historial de hipercalcemia asintomática, o que han sido sometidos a paratiroidectomía sin resolución de la hipercalcemia. 5. Persistencia de la hipercalcemia tras la paratiroidectomía en un caso índice, en el que la histología es normal o no excluye hiperplasia o enfermedad multiglandular. 940 Medicine. 2012;11(16):934-43

8 HIPERCALCEMIA Hipercalcemia con PTH normal o aumentada Asintomática, oligosintomática CCCr < 0,020 CCCr 0,020 que se sospeche (por ejemplo, TC toraco-abdominal si existe sospecha de linfoma, PET-TAC o gammagrafía ósea en la sospecha de metástasis osteolíticas). Tratamiento de la hipercalcemia Ingesta calcio? Deficiencia Vit D? Mutación CASR? Positiva Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar Negativa Hiperparatiroidismo primario Los pacientes con hipercalcemia asintomática o con síntomas leves, típicamente con calcemias menores de 12 mg/dl, no requieren tratamiento urgente, y la actitud terapéutica va destinada a la corrección de la causa responsable de la hipercalcemia. Deben aconsejarse medidas que eviten el agravamiento de la hipercalcemia, tales como eliminar fármacos como tiacidas o litio, evitar la inmovilización prolongada, la ingesta de calcio superior a mg/d y mantener una adecuada hidratación (mínimo 1,5 a 2 litros de agua diarios). Fig. 4. Diagnóstico diferencial Hiperparatiroidismo primario vs Hipercalcemia hipocalciúrica familiar. El diagnóstico definitivo de HHF puede requerir análisis genético del gen CaSR, y debería realizarse cuando existe una hipercalcemia con hipocalciuria relativa, sin causa clara y sin posibilidad de acceso a familiares de primer grado para su evaluación. Sin embargo, el estudio genético no es fácilmente accesible, y hasta en un tercio de los sujetos con HHF no se identifica ninguna mutación en la región codificante del cromosoma 3. En la figura 4 se indica un posible algoritmo para el diagnóstico diferencial entre HHF e HPP. Pruebas de imagen No deben realizarse hasta no haber orientado la causa de la hipercalcemia. Si se confirma un HPP, puede ser necesario realizar ecografía o TC renal para excluir una nefrolitiasis o nefrocalcinosis en pacientes aparentemente asintomáticos. En el HPP debe realizarse una densitometría ósea (lumbar, femoral y de tercio distal del radio), para evaluar el alcance de la osteopenia u osteoporosis. En un estudio comparativo de la densidad mineral ósea (DMO) en 63 sujetos con HHF y 121 sujetos con HPP, la DMO en el antebrazo expresada como Z-score estaba significativamente disminuida en los pacientes con HPP frente a la HHF 6. La realización rutinaria de series radiológicas óseas no se aconseja en el momento actual, ya que la incidencia de osteítis fibrosa quística sólo se encuentra en un 5% de los HPP. Las técnicas de localización prequirúrgica (ecografía paratiroidea o gammagrafía paratiroidea con MIBI-Tc) son especialmente útiles en caso de necesidad de reintervención, o en caso de cirugía mínimamente invasiva. En la hipercalcemia maligna, el estudio radiológico (TC, resonancia magnética [RM], tomografía por emisión de positrones [PET] TC) será el indicado para el tratamiento del tumor de base. En caso de neoplasia maligna previamente no conocida, el estudio se orientará en función de la malignidad Tratamiento de la hipercalcemia aguda Si el paciente presenta síntomas y signos de hipercalcemia aguda, o siempre que la hipercalcemia sea mayor de 14 mg/dl, el tratamiento debe realizarse de manera urgente. Las medidas terapéuticas incluyen: hidratación intravenosa, inhibición de la resorción ósea, calciuresis, glucocorticoides y diálisis (si existe fracaso renal refractario a otras medidas). Hidratación con suero salino isotónico (0,9%) Se considera la terapia inicial para corregir la depleción de volumen secundaria a la pérdida urinaria de sal inducida por la hipercalcemia, así como por los vómitos. Por sí misma corrige la hipercalcemia sólo en casos leves. La velocidad y el volumen de infusión dependen de varios factores, incluyendo la magnitud de la hipercalcemia, comorbilidad y edad del paciente. En ausencia de edemas, es razonable el inicio de ml/hora, ajustándose para obtener una diuresis de ml/hora. Calcitonina Reduce la concentración de calcio al aumentar su excreción renal y diminuir la resorción ósea por interferencia en la maduración de los osteoclastos. Inicia su acción de forma rápida (4-6 horas) con disminución en los niveles de calcemia de 1-2 mg/dl. Su eficacia se limita a las primeras 48 horas, desarrollando taquifilaxia. Se administran dosis de calcitonina de salmón a 4 UI/kg, administradas por vía intramuscular o subcutánea cada 12 horas, pudiendo llegar a dosis de 6-8 UI/kg. Su administración por vía intranasal no es eficaz en el tratamiento de la hipercalcemia. Es un fármaco en general seguro, aunque puede producir náuseas y reacciones de hipersensibilidad. Bisfosfonatos Son análogos no hidrolizables del pirofosfato inorgánico que se adsorben a la hidroxiapatita del hueso, interfiriendo en la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Se consideran los agentes de elección en el manejo de la hipercalcemia secundaria a la excesiva resorción ósea, incluyendo la de causa maligna. Tienen su máximo efecto 2-4 días después de su Medicine. 2012;11(16):

9 ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS administración, por lo que se suelen administrar de forma conjunta con la hidratación intravenosa y calcitonina, que reducen la calcemia más rápidamente, mientras que los bisfosfonatos tienen un efecto más sostenido. Los agentes de elección en el tratamiento de la hipercalcemia aguda son el zoledronato y pamidronato, siendo más potente el primero, aunque su administración frecuente se relacione con una mayor incidencia de osteonecrosis de mandíbula. Zoledronato. Agente de elección en la hipercalcemia maligna. La administración de 4 mg intravenosos durante al menos 15 minutos normaliza la calcemia hasta en el 88% de los pacientes, con una duración de este efecto hasta de 43 días 7. La eficacia de dosis de 4 u 8 mg es similar, recomendándose la dosis de 4 mg por la menor toxicidad renal que presenta. Pamidronato. Es efectivo en el tratamiento de la hipercalcemia secundaria a malignidad, HPP agudo, inmovilización, intoxicación por vitamina D y sarcoidosis. La máxima respuesta en reducción de calcemia se presenta con la administración de 90 mg en infusión intravenosa de 2 a 4 horas (hasta en el 70% de los pacientes), aunque dosis de 60 mg se prefieren con niveles de calcio inferiores a 13,5 mg/dl. Su administración no debe repetirse en períodos inferiores a 7 días. Ibandronato. Es igual de efectivo que pamidronato en dosis de 2-4 mg intravenosos, aunque con una duración del efecto mayor que pamidronato. Los efectos secundarios de los bisfosfonatos intravenosos incluyen síntomas flu-like (fiebre, artralgias, mialgias, astenia, dolor óseo), inflamación ocular (uveítis), hipocalcemia, hipofosfatemia, deterioro de la función renal, síndrome nefrótico y osteonecrosis mandibular. En caso de insuficiencia renal provocada por la hipercalcemia, deben usarse sólo tras una adecuada hidratación con suero salino, utilizando menor dosis o una tasa de infusión más lenta. Diuréticos de asa Cuando el factor responsable de la hipercalcemia es un exceso de PTH o PTHrp, la contribución renal a la hipercalcemia es importante, y la inhibición de la resorción ósea puede ser insuficiente para normalizar el calcio sérico. Tras una hidratación con suero salino intravenoso, los diuréticos de asa en dosis bajas (furosemida mg) inhiben la reabsorción tubular renal de calcio y sodio y contribuyen a controlar el exceso de volumen y promover la calciuria. Glucocorticoides Está indicado en pacientes con hipercalcemia secundaria a intoxicación por vitamina D o sobreproducción de calcitriol (enfermedades granulomatosas, linfoma), disminuyendo la producción de calcitriol por células mononucleares y nódulos linfáticos. Se recomiendan dosis de prednisona de mg/día, disminuyendo la calcemia en 3-5 días. Hemodiálisis Está considerado como tratamiento de última elección, principalmente indicado en pacientes con hipercalcemia muy severa, insuficiencia renal y cardíaca, en quienes la hidratación intravenosa no es segura. En pacientes sin fallo renal se requieren soluciones dializantes que prevengan la hipofosfatemia. Otros tratamientos Nitrato de galio. Inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos, en parte por inhibición de una bomba de protones ATPasa dependiente situada en el borde en cepillo del osteoclasto, aunque sin inducir toxicidad celular. Además parece inhibir la secreción de PTH por células paratiroideas in vitro. Es efectivo tanto en hipercalcemia PTHrp mediada como en la no mediada, siendo más potente que el pamidronato y calcitonina. Se administra en dosis de 200 mg/m 2 al día durante 5 días, logrando la normocalcemia en 10 días en el 70% de los casos, con una duración del efecto hasta de 2 semanas. Sus inconvenientes son el riesgo de nefrotoxicidad, y la necesidad de infusión continua durante 5 días. Calcimiméticos. El HPP es la causa más frecuente de hipercalcemia en el paciente ambulatorio. La corrección de la hipercalcemia requiere la paratiroidectomía. En algunos casos en los que la cirugía está contraindicada, el paciente rechaza la intervención o, más raramente, en el tratamiento de hipercalcemia secundaria a carcinoma paratiroideo, puede ser de utilidad el cinacalcet. El cinacalcet es un modulador alostérico que aumenta la sensibilidad del receptorsensor de calcio (CaSR) al calcio extracelular, disminuyendo la secreción de PTH. Dosis de mg al día por vía oral normalizan los niveles de calcio sérico en el 73% de los pacientes con HPP, y en un 80% lo mantienen por debajo de 10,3 mg/dl tras 5 años de tratamiento 8. El 88% de los pacientes con hiperparatiroidismo intratable (calcio mayor de 12,5 mg/dl, HPP no resuelto tras la cirugía o en el que la cirugía estaba contraindicada) redujeron el calcio sérico en al menos un 1 mg/dl, y el 53% normalizaron los niveles de calcio sérico (menos de 10,3 mg/dl). Los efectos secundarios más frecuentes son las náuseas, la cefalea y las parestesias 9. Hipercalcemia por vitamina D La hipercalcemia por sobredosificación de calcitriol en el tratamiento del hipoparatiroidismo dura generalmente 1-2 días, debido a la corta vida media del calcitriol. El tratamiento implica suspender el calcitriol, aumentar la ingesta de agua y, en determinados casos, fluidoterapia intravenosa. La hipercalcemia provocada por vitamina D o calcidiol puede durar más tiempo, siendo necesario tratar con glucocorticoides y pamidronato. La hipercalcemia asociada a linfomas, sarcoidosis y otras granulomatosis se debe a un aumento en la absorción intestinal de calcio por aumento en la producción de calcitriol. El tratamiento incluye restringir el calcio de la dieta, corticosteroides y tratamiento de la enfermedad de base. 942 Medicine. 2012;11(16):934-43

10 HIPERCALCEMIA Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Esta forma de hipercalcemia es leve y no asocia síntomas, por lo que no debe tratarse. La paratiroidectomía está totalmente contraindicada. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Sterling JA, Edwards JR, Martin TJ, Mundy G. Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behaviour. Bone. 2011;48: Matsumoto T, Abe M. TGF-β related mechanisms of bone destruction in multiple myeloma. Bone. 2011;48: Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciuric hypercalcemia: a review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18: Nissen PH, Christensen SE, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L. Molecular genetic analysis of the calcium sensing receptor gene in patients clinically suspected to have familial hypocalciuric hypercalcaemia: phenotypic variation and mutation spectrum in a Danish population. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92: Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Heickendorff L, Brixen K, Mosekilde L. Discriminative power of three indices of renal calcium excretion for the distinction between familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a follow-up study on methods. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69: Isaksen T, Nielsen CS, Christensen SE, Nissen PH, Heickendorf L, Mosekilde L. Forearm bone mineral density in familial hypocalciuric hypercalcaemia and primary hyperparathyroidism: a comparative study. Calcif Tissue Int. 2011;89: Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001;19(2): Peacock M, Bolognese MA, Borofsky M, Scumpia S, Sterling LR, Cheng S, et al. Cinacalcet treatment of primary hyperparathyroidism: biochemical and bone densitometric outcomes in a five-year study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12): Marcocci C, Chanson P, Shoback D, Bilezikian J, Fernández-Cruz L, Orgiazzi J, et al. Cinacalcet reduces serum calcium concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2766. Medicine. 2012;11(16):