c a c i o Concentración de PTH

Transcripción

1 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

2 CONTROL DE LA SECRECION DE PTH La hipocalcemia estimula la secreción PTH a través de señales intracelulares desde el receptor sensor de calcio ubicado en la membrana plasmática de la célula paratiroidea Las más pequeñas fluctuaciones en calcio ionizado extracelular pueden generar señales intracelulares via complejo proteina G que inhibe la liberación de PTH cuando el calcio aumenta Thompson MD 2005

3 c a l c i o Concentración de PTH

4 Concentración de PTH c a l c i o Síntesis Secreción 25OHD Degradación intracelular FGF-23 1,25(OH) 1. Replicación del gen 2. Transcripción del gen PRE PRO PTH..PRO PTH Número de células productoras/ diferenciación protooncogenes TGFα/EGFR Interacción CaR inducción VDR

5 Hiperparatiroidismo Primario frecuencia

6 Hiperparatiroidismo Primario Población n=84 Varones=10 Mujeres=74 Relación Relación M:V=7,4:1 Edad (18-82) Asintomaticos Sintomaticos El hiperparatiroidismo primario presenta una incidencia al año de entre uno y tres por cada habitantes

7 Consultas Osteoporosis n: 100 mujeres edad: 55, ,82a Tiempo amenorrea: 6 + 9,34 Premenopausia: 8 Osteoporosis: 56 Hipercalciuria/ Litiasis: 23 Deficiencia Vit D: 9 HPP: 6 Paget:2 ATR: 2 osteoporosis hipercalciuria deficit vit D HPP ATR Paget

8 CONSENSO DE FASEN SOBRE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CUÁNDO DEBE HACERSE LA PESQUISA DE HIPERCALCEMIA? SIEMPRE? EN PACIENTES SELECCIONADOS? EN QUÉ CASOS CONCRETOS? la calcemia debería formar parte del estudio de laboratorio de rutina, por ser un recurso sensible y costo-efectivo los casos asintomáticos representan aproximadamente la mitad del total, lo que coincide con series modernas europeas y norteamericanas La pesquisa debería ser de rigor en aquellas subpoblaciones consideradas de riesgo: Mujeres postmenopáusicas Pacientes con urolitiasis Pacientes con osteopenia/osteoporosis Familiares de pacientes jóvenes con HPP o con endocrinopatías relacionadas (sobre todo síndromes de neoplasia endocrina múltiple).

9 El hiperparatiroidismo primario se caracteriza por una secreción incompletamente regulada y excesiva de PTH. Cuando hiperparatiroidismo primario fue descubierto hace unos 80 años, siempre fue sintomático con cálculos renales, enfermedad ósea y marcada hipercalcemia. Con el advenimiento de la autoanalizador, el fenotipo clínico cambió a un trastorno caracterizado por hipercalcemia leve y la ausencia de otras características clásicas de la enfermedad. Podemos ahora estar entrando en una tercera etapa en la historia de esta enfermedad en la cual los pacientes se están descubriendo con las concentraciones de calcio sérico total y el ionizados normales, pero con niveles de hormona paratiroidea que se elevan constantemente. Bilezikian JP 2010

10 Hiperparatiroidismo Primario síntomas

11 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO SINTOMAS ACCIONES DE PTH SOBRE ORGANOS BLANCO HIPERCALCEMIA PRESENCIA DE ENFERMEDADES ASOCIADAS

12 35% 30% Hiperparatiroidismo Primario Departamento Fosfocálcico SAEM Clínica 31% 27% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 20% Asintomaticos Dolores Oseos Osteoporosis 40% Litiasis Renal 35% 34% Fractura 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 11% 24% 7.50% 6.50% 4.30% 4.30% Hipertensión arterial Ulcera gastro duodenal debilidad muscular alteraciones radiológicas MEN

13 Hiperparatiroidismo Primario Departamento Fosfocálcico SAEM 35% 30% 25% 20% 15% 10% Clínica 5% 0% 20% 31% 27% Asintomaticos Dolores Oseos Osteoporosis 40% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 34% 11% 24% 7.50% 6.50% 4.30% 4.30% Litiasis Renal 35% Fractura Hipertensión arterial Ulcera gastro duodenal debilidad muscular alteraciones radiológicas MEN

14 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ALTERACIONES OSTEOARTICULARES OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS REABSORCION SUBPERIOSTICA QUISTES OSEOS - TUMORES PARDOS CONDROCALCINOSIS

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20 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO ALTERACIONES RENALES HIPERCALCIURIA HIPERFOSFATURIA BICARBONATURIA HIPERURICOSURIA LITIASIS RENAL NEFROCALCINOSIS HIPOMAGNESURIA

21 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO HIPERCALCEMIA Ca R TÚBULO RENAL HIPERGASTRINEMIA RENINA ANGIOTENSINA CATECOLAMINAS PRODUCTO CALCIO- FOSFORO POLIURIA POLIDIPSIA SIND. ACIDO SENSITIVO HIPERTENSION ARTERIAL CALCIFICACION TEJIDOS BLANDOS

22 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSTICO BIOQUIMICO

23 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSTICO BIOQUIMICO HIPERCALCEMIA AUMENTO DE PTH

24 CONSENSO DE FASEN SOBRE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Un valor de PTH en la parte media o alta del rango de referencia debe interpretarse, en vista de la hipercalcemia, como una ruptura del equilibrio fisiológico, y es indicativa de hiperfunción paratiroidea La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias con PTH inapropiadamente normal o poco elevada si bien se trata de una entidad rara

25 Gráfico PTH = f(calcio) PTH intacta (pg/ml) Hiperparatiroidismo secundario IRC normal Hiperparatioidismo Primario 10 1 Hipoparatiroidismo post Cx o idiopático Enfermedad Maligna calcemia (mg/dl)

26 Hiperparatiroidismo Primario Conclusiones Incremento de la frecuencia Variedad de formas clínicas PTH intacta normal Hipercalcemia Normocalcemia: HPP normocalcémico Patología asociada Déficit de vitamina D Dosar vitamina D Subdiagnóstico

27 Hiperparatiroidismo Primario n=23 Mujeres 100% ipth normal Edad = (18-82) Men 13% Litiasis 22% 9% Recidivas 56% Asintomáticas

28 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Con PTH normal Con PTH baja Normocalcémico

29 Hiperparatiroidismo normocalcémico vs hipercalcémico Distinguir el paciente con hipercalcemia habitual y normocalcemia circunstancial de la forma clínica en la que el calcio en suero es siempre normal. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario normocalcémico son distintos de hiperparatiroidismo primario que se presenta con hipercalcemia abierta, en la que el nivel de calcio en suero de vez en cuando puede ser normal. Bilezikian JP 2010

30 Hiperparatiroidismo normocalcémico vs hipercalcémico Nefrolitiasis 18,2% en los normocalcémicos vs 18,9% en los hipercalcémicos (P = 0,937). Historia previa de fractura: normocalcémico 15 % vs el 10,8% de hipercalcémicos (P = 0,726). Alta prevalencia de urolitiasis en normocalcémico la hipótesis: Esta entidad no constituye un estado de latencia del HPP sino que requiere tratamiento Amaral LM 2012

31 Hiperparatiroidismo normocalcémico vs hipercalcémico 12% normocalcémico estudiados con Calcio total Los que tenían niveles elevados de ica el 90% tuvieron enfermedad uniglandular (SGD), Los que tenían niveles normales de ica, el 63% tenían enfermedad multiglandular MXN (p =0,07). Imágenes preoperatorias identificó SGD en el 60% de los pacientes con ica normal y en el 66% con niveles de ica elevados Wade TJ 2012

32 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL excluyendo deficiencia de vitamina D Hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia intermitente Hiperparatiroidismo secundario/terciario por hipercalciuria de larga data Hiperparatiroidismo secundario a inadecuada conversión a 1,25(OH)D2 Hiperparatiroidismo secundario a inadecuada absorción de calcio Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

33 El concepto de hiperparatiroidismo primario normocalcémico incluye el concepto de que algunos se convertirán en hipercalcémicos en el tiempo. Con un seguimiento medio de 4 años, el 22% de la cohorte se ha convertido en hipercalcémico. En III Taller Internacional sobre la hiperparatiroidismo primario asintomática se reconoció oficialmente la entidad del hiperparatiroidismo primario normocalcémico. El panel de expertos señaló que como se sabe tan poco acerca de esta forma de la enfermedad, las guias para el control del hiperparatiroidismo primario asintomático clásico podrían no aplicarse con confianza. Los sujetos deben ser controlados regularmente. Bilezikian JP 2010

34 PRUEBA CALCITRIOL Conclusiones El hiperparatiroidismo secundario a hipercalciuria suele comportarse disminuyendo PTH a valores normales con un delta superior al 30% (44±17) manteniendo calcemias normales El hiperparatiroidismo primario incrementa en forma similar el calcio total e iónico con reducciones de PTH inferiores al 30% (15±27) < p < manteniendo la misma en valores cercanos al límite superior o por encima del rango normal Htal Durand Cicemo 2014

35 PRUEBA CALCITRIOL Conclusiones Los alcances de la prueba son limitados ya que un porcentaje de pacientes no muestra resultados claramente definidos Puede resultar muy útil cuando es positiva para acortar los tiempos de diagnóstico Htal Durand Cicemo 2008

36 Ausencia de índices predictivos de evolución.

37 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO FAMILIAR HPTP <5% de los casos, hiperparatiroidismo familiar es un grupo heterogéneo clínica y genética mente neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1, tipo MEN 2A, MEN 4 hipercalcemia familiar benigna hipocalciúrica, FHH hipercalcemia neonatal severa NSHPT, síndrome de tumor mandibular hiperparatiroidismo familiar aislado. Pepe J 2011

38 Hiperparatiroidismo Primario Trastornos Genéticos RET protooncogen (MEN 2A) MENINA tumor supresor gen (MEN 1) GEN DEL INHIBIDOR DE QUINASA dependiente de ciclina p27 (CDKI). PRAD 1 (ciclina D) gen (Adenomas) Pérdidas Alélicas p53 1p 9p 6q 15q 11q 11q13 13q Pérdida Alélica gen CaR Variaciones en la expresión gen CaR Polimorfismos del gen del receptor de vitamina D (VRD)

39 Hiperparatiroidismo Primario Trastornos Genéticos RET protooncogen (MEN 2A) MENINA tumor supresor gen (MEN 1) GEN DEL INHIBIDOR DE QUINASA dependiente de ciclina p27 (CDKI). PRAD 1 (ciclina D) gen (Adenomas) Pérdidas Alélicas p53 1p 9p 6q 15q 11q 11q13 13q Pérdida Alélica gen CaR Variaciones en la expresión gen CaR Polimorfismos del gen del receptor de vitamina D (VRD)

40 Hiperparatiroidismo Primario Trastornos Genéticos El gen del MEN1 y del CDKN1B tienen un papel en la patogénesis de adenomas paratiroideos esporádicos. Las mutaciones de HRPT2/CDC73 son responsables de HPT-JT y del carcinoma de paratiroides esporádico Las mutaciones MEN1 y HRPT2/CDC73 también se han encontrado en un subconjunto de las familias FIHP. La FHH y NSHPT representan las variantes de HPTP, causada por mutaciones del gen de CaSR Cetani F 2011

41 Trastornos del HRPT2/CDC73 El espectro de trastornos relacionados con CDC73 incluye los siguientes fenotipos: Hiperparatiroidismo con tumor de mandíbula síndrome (HPT-JT) Carcinoma de paratiroides Hiperparatiroidismo familiar aislado (FIHP) De todas las familias reportadas con mutación germinal CDC73, el 55% tiene HPT-JT, 21% tienen FIHP, 22% adenoma o carcinoma de paratiroides o fibroma osificante de la mandíbula esporádicos Rich TA 2012

42 HPT-JT SÍNDROME Fibromas osificantes de la mandíbula o el maxilar, conocidos como fibromas cementificante y fibromas cemento-osificante. Son benignos pero agresivos y continúan creciendo El hiperparatiroidismo primario, ocurre en más del 70% de los HPT-JT síndrome, En la adolescencia tardía o adultez temprana. Rich TA 2012

43 HPT-JT SÍNDROME El HPP es causado generalmente por un adenoma paratiroideo. En el 10% -15% por un carcinoma de paratiroides. El 20% de los individuos con síndrome HPT-JT tiene lesiones renales: quistes renales, hamartomas y (más raramente) tumor de Wilms. Los tumores uterinos benignos y malignos parecen ser comunes en las mujeres con síndrome HPT-JT. Rich TA 2012

44 HPT-JT SÍNDROME El diagnóstico se basa la clínica, bioquímica de hiperparatiroidismo primario,fibroma osificante (s) del maxilar y / o mandíbula, la historia familiar y las pruebas de genética molecular. CDC73 (anteriormente conocido como HRPT2), es un gen que codifica la proteína parafibromin, supresor tumoral Rich TA 2012

45 HPT-JT SÍNDROME El abordaje quirúrgico aún no ha sido establecido porque muchos individuos con síndrome HPT-JT presentan con un tumor paratiroideo benigno único Se ha sugerido un método mínimamente invasivo para extirpar la glándula paratiroides anormal seguido de una estrecha vigilancia para el hiperparatiroidismo primario recurrente Rich TA 2012

46 HPT-JT SÍNDROME Si se se sospecha una neoplasia paratiroidea debe considerarse una resección en bloque. Los tumores de la mandíbula deben ser Los tumores de la mandíbula deben ser tratados quirúrgicamente como se indica por el tamaño, la ubicación, y los síntomas, el tratamiento de elección es la resección completa, que puede no ser posible en todos los casos.

47 HPT-JT SÍNDROME Vigilancia: bioquímica de hiperparatiroidismo cada 12 meses Radiografía panorámica dental por lo menos cada cinco años. Los que se han sometido a una cirugía por un tumor mandibular requieren un seguimiento cercano de recurrencia tumoral posible. Ecografía renal por lo menos cada cinco años comenzando a la edad del diagnóstico Para las mujeres, el examen de ultrasonido pélvico anual y regular de control ginecológico. Rich TA 2012

48 Síndrome de Marx Hipercalcemia hipocalciúrica familiar ó Hipercalcemia benigna familiar Infrecuente (2% de las hipercalcemias) Hipercalcemia moderada con hipocalciuria relativa (calciuria anormalmente baja para el estado hipercalcémico) Herencia autosómica dominante. Existen casos esporádicos. Se detectaron mutaciones en brazo largo de cromosoma 3 y brazo corto del cromosoma 19. Leve incremento en el set point del receptor sensor de calcio y magnesio para la supresión de la secreción de PTH por calcio. (afectación tanto del receptor en paratiroides como en el túbulo renal)

49 Clínica asintomática incidencia incrementada de. pancreatitis, DBT, IAM y condrocalcinosis. Rx y DMO normales, sin incremento del riesgo de fractura. Laboratorio: Marcadores de formación y resorción moderadamente elevados. Calcio total e iónico elevados Magnesemia en el rango normal alto Reabsorción tubular de magnesio aumentada Fósforo moderadamente bajo. Calciuria baja o normal y %RTCa aumentado. ClCa/ClCr < PTH normal (5 al 10 % de los pacientes tienen niveles altos)

50 SÍNDROME DE MARX TRATAMIENTO La importancia de arribar al diagnóstico radica en no realizar paratiroidectomía Sólo indicada en 1) pancreatitis recurrente 2) Hipercalcemia neonatal severa en homocigotas 3) Calcio total > 14 mg/dl.

51 Hiperparatiroidismo Primario Indicación Quirúrgica. DEPENDE DE LA CLINICA DEPENDE DEL LABORATORIO DEPENDE DE LA DENSITOMETRÍA NO DEPENDE DE LA POSITIVIDAD DE LAS IMAGENES

52 Hiperparatiroidismo Primario Indicación Quirúrgica. Nefrolitiasis. Enfermedad Ósea. Sobrevivientes de Hipercalcemia aguda. Calcemia mayor 1mg./dl. del límite superior del método. Hipercalciuria.(400mg/24hs) DMO por debajo de 2.5 DS (T-Score) raquis, cadera o radio distal Pacientes menores de 50 años. Pacientes en quienes la vigilancia médica no es deseable o posible.

53 IMAGENES

54 CONSENSO DE FASEN SOBRE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DECIDIDA LA CIRUGÍA, QUÉ RECAUDOS CONVIENE TOMAR? Elección del tipo de cirugía cuyo objetivo final es la normalización de los niveles de calcio y PTH Cirujano experimentado en la visualización de paratiroides cura el HPP en 90-95% de los casos. No existe consenso sobre la necesidad del uso de alguna de las modalidades de diagnóstico por imágenes para el éxito de la cirugía paratiroidea

55 CONSENSO DE FASEN SOBRE HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO QUÉ METODOS DE LOCALIZACIÓN UTILIZARÍA? La ecografía de cuello con un equipo de alta sensibilidad con un operador entrenado, como la centellografía de paratiroides con sestamibi- tecnecio99m son métodos útiles y con buen perfil costo-beneficio (detectan más del 90% de los adenomas). Si ambos métodos son negativos en pacientes no operados, no hace falta efectuar otros estudios de imágenes más complejos y de mayor costo (TAC, RNM), sino que corresponde enviarlos para exploración a un cirujano experimentado.

56 IMAGENES ECOGRAFIA CENTELLEOGRAFIA RESONANCIA MAGNETICA

57 IMAGENES PATOLOGIA TAMAÑO TUMORAL LOCALIZACION REINTERVENCION PATOLOGÍA TIROIDEA SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD?

58 HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO FALLO QUIRURGICO ENFERMEDAD MULTIGLANDULAR GLANDULA ECTOPICA ERROR DE CONGELACION DIAGNOSTICO EQUIVOCADO LOCALIZACION PREQUIRURGICA USO DE QPTH INTRAOPERATO RIO

59 Hiperparatiroidismo Primario LOCALIZACION PREQUIRURGICA FALLO QUIRURGICO INICIAL 6% S/L % 1993 C/L REOPERACION 24% S/L 3% 1993 C/L INICIAL REOPER. SIN LOCALIZACION CON LOCALIZACION

60 ECOGRAFÍA PARATIROIDEA

61 CENTELLEOGRAMA SESTA MIBI

62 CENTELLEOGRAMA SESTA MIBI CON SPECT

63 CIRUGÍA PARATIROIDEA La exploración unilateral del cuello y resección de adenoma se llevó a cabo con éxito en todos los casos donde los resultados de la ecografía del cuello y tecnecio-99m sestamibi scan fueron concordantes. Exploración cervical bilateral se realizó en todos los demás casos. La evaluación prequirúrgica es precisa y segura y ofrece curar a todos los pacientes con hiperparatiroidismo primario. Afzal A 2011

64 CIRUGIA PARATIROIDEA MINIMAMENTE INVASIVA La estrategia mínimamente invasiva se realiza a menudo en el medio ambulatorio. El hiperparatiroidismo primario es elegible para la cirugía ambulatoria si las técnicas de imagen han confirmado la localización del adenoma de paratiroides La suplementación ambulatoria de calcio es asequible y seguro, van Ginhoven TM 2012

65 CIRUGIA PARATIROIDEA MINIMAMENTE INVASIVA La cirugía paratiroidea mínimamente invasivo parece ser segura y curativa también en pacientes ancianos con pocos riesgos asociados debido a las imágenes preoperatorias los avances en la técnica quirúrgica, y los avances en el cuidado de la anestesia. Dobrinja C 2012

66 CIRUGÍA MEN 1 La cirugía realizada por un cirujano experimentado endocrino. Abordaje convencional bilateral exploración con paratiroidectomía subtotal (por lo menos 3,5 glándulas) o paratiroidectomía total con autotrasplante puede considerarse. MIP Paratiroidectomía mínimamente invasiva no se recomienda por la afectación múltiple

67 CIRUGÍA PARATIROIDEA MINIMAMENTE INVASIVA? En hiperparatiroidismo familiar a gran mayoría de pacientes fueron curados con cirugía MIP. Las tasas de recurrencia son mayores en el grupo pero esto por sí solo no debe ser una contraindicación. En el hiperparatiroidismo familiar enfermedad crónica en la que la recurrencia es frecuente con una mediana de 39 meses de seguimiento, la tasa de recurrencia (8,8 vs 1,1%, p = 0,002). Prichard RS 2012

68 HIPOCALCEMIA POS CIRUGÍA 87 paratiroidectomías porhpp19 casos hipocalcemia grave postoperatoria en todos, la reducción de la hormona paratiroidea intraoperatoria fue mayor al 85 % después de paratiroidectomía (p = 0,042). Crea N 2012

69 TRATAMIENTO MÉDICO DEL HIPERPARATIROIDIMO PRIMARIO Control parcial de la calcemia. Control parcial de la calciuria. Aumento de la DMO no universal. Persistencia de la enfermedad. Altos costos.

70 CALCIOMIMETICOS vs Cx Calcio normalizó en 70,6% CM vs 100% de los tratados quirúrgicamente (p = 0,026). Normalizaron PTH CM 35% vs 76% en CX (p = 0,036). DMO de fémur mejoró 18,8% CM vs 58,8% Cx (p = 0,032). DMO raquis 70,6% CM vs 82,4% Cx (p = 0,69). La normalización de calcio sin la normalización de la PTH no impactó en la DMO. Keutgen XM 2012

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